医院与药品不良反应监测.doc

医院与药品不良反应报告和监测内江市第二人民医院 林 晖 一、药品不良反应的基本概念1、药品不良反应（adverse drug reacting,ADR）：我国药品不良反应报告和监测管理办法对ADR定义为：合格药品在正常用法用量下出现的与用要目的无关或意外的有害反应。在ADR监测报告工作中，WHO将其定义为：为了预防、诊断、治疗疾病或调节人体生理功能，人在正常用法用量情况下服药物所出现的不期望的有害反应。包括副作用、毒性反应、过敏反应和继发反应，药物的致畸、致癌、致突变、药物依赖性、菌群失调等均属药品不良反应范畴。2、药品不良反应监测：是指对上市药品不良反应的发现、报告、评价和控制。其目的是指导合理用药，减少相同ADR的再次发生。开展ADR监测的意义在于：防止严重药害事件的发生、蔓延和重演；为药上市前审评、上市后再评价服务；促进临床合理用药；为遴选、整顿和淘汰药品提供依据；促进新药的研制开发；促进临床药学和药物流行病学研究。“反应停”事件后，许多国家相继建立了ADR监测报告制度。我国自1984年开始ADR监测报告工作，1998年3月正式加入WHO国际药品监测中心，成为成员国；1999年11月25日国家药品监督局、卫生部联合颁布试行“药品不良反应监测管理办法”，2001年12月1日开始实施新修订的药品管理办法第71条明确指出“国家实行药品不良反应报告制度”；2002年根据新药品管理法对“药品不良反应监测管理办法”进行调整和修订；各省相继建立了ADR监测中心。足见我国政府对ADR监测报告非常重视。二、ADR的相关概念:1、非预期不良反应：指性质和严重程度与文献或上市批文不一致，或者根据药物特性预料不到的不良反应。2、不良事件：是在治疗过程中可能发生的任何意外的有害反应，但不一定与用药有因果关系。3、严重不良反应/事件：指与死亡、需住院诊治、延长住院时间、持久或显著性残疾或失能、威胁生命等相关联的事件。4、副作用：是指药物在治疗剂量下发生的与治疗无关而对机体无明显危害的作用，这种作用根据治疗的需要在一定情况下可以转化为治疗作用。5、毒性反应：是指药物引起机体的生理、生化功能或组织结构发生病理改变。其原因多属用药剂量过大、疗程过长或个体对某药物敏感性过高。根据中毒症状发生的快慢及接触药物的过程分为急性中毒、亚急性中毒和慢性中毒三种。急性中毒指一次或突然使用中毒剂量立即发生危及生命机能的严重反应，如洋地黄过量引起的心跳骤停、循环衰竭、死亡；亚急性毒性是指反复给予非中毒剂量，于数小时或数日累积而产生的毒性反应，如氨基糖苷类抗生素引起的听神经损害；慢性毒性又称长期毒性指长期反复用药或接触药物，长期蓄积后逐渐发生的毒性反应如生产有机磷农药的工人，常伴有胆碱酯酶活性低而引起的胆碱能神经兴奋增高的症状。6、过敏反应：又称变态反应，是指抗原（药物或其他致敏原）与抗体结合形成的一种对机体有损害的免疫反应。其特点是与用药剂量关系不大，而与药物种类及患者体质（过敏体质）有关。还有致癌、致畸、耐受性、成瘾性、反跳现象、特异质反应、后遗反应。三、药品不良反应分类药品不良反应基本可分三大类：1、A型反应：是由药物的药理作用增强所引起，其特点是可预测，与剂量有关，发生率高，但病死率低，时间关系较明确。2、B型反应：是与药物正常药理作用完全无关的异常反应，常为免疫学或遗传学的反应。其特点是难预测，与剂量无关，常规药理毒理学筛查不能发现，发病率低，但病死率高时间关系明确。主要由药物的异常性及病人的异常性所引起。药源性休克等。3、C型反应：病人长期用药后发生的反应，通常没有清晰的时间联系。其特点是背景发生率高，用药史复杂或不全，难以用试验重复，机制不清。但有的学者认为，这简单的分类不能完全体现药物不良反应的全部内容，所以对其更进一步细化，分为(A、B、C、D、E、F、G、H、U)九类。目前我国主要实行的是ABC三类的分类方法，但更为详细的分类方法有被广泛接受的趋势。四、药物不良反应的影响因素1、药物因素、化学成分和化学结构：药物所含的有效成分是药品不良反应基础，有时化学结构上的细微改变可使ADR发生明显的变化，例如酮洛芬和氟比洛芬在化学结构上只相差一个氟离子和酮基，前者的ADR发生率为16.2%,后者可达52.5%。、理化性质：口服药物的脂溶性越强，越容易在消化道吸收，容易出现不良反应，如氯喹对黑色素的亲和力大，容易在黑色素的眼组织里蓄积，引起视网膜变性。、剂量：主要是表现在A型反应，如阿司匹林在少数人中引起耳聋，在剂量为600899mg时，发生率为0.1%，当剂量为9001199mg时，发生率可达4.5%；安体舒通致男性乳房增生，剂量为100mg时发生率为0，而200mg时为17%，300mg时则达27%。、给药途径和方法：氯霉素口服给药时，再生障碍性贫血的发生率高，胃场道以外途径给药时少；抗生素类药注射给药时过敏反应的发生率大于口服给药。、杂质：药物在生产、保管、运输过程中可能混进的杂质和药物本身的氧化、还原、分解、聚合等情况产生的杂质，也能影响ADR的发生。如青霉素生产发酵过程中产生的青霉素唑酸、青霉素烯酸等在人体内可引起过敏反应。2、机体（患者）因素、不同种族、民族的人有不同的遗传特点。慢乙酰化者在日本人、爱斯基摩人中很少，欧美人口约占50%-60%，中国人为26.5%，比嗪酰胺的肝脏损害发生率在非洲为3.6%，在香港为27.3%。、性别：一般情况下女性ADR发生率较男性高，调查1160人其ADR男性发生率占7.3%(50/682)，女性则为14.2%(68/478)。如氯霉素引起的再生障碍性贫血，男女比例为1：3。但也有相反，不能一概而论。、年龄：一般儿童和老年人ADR发生率较高，如青霉素在体内的半衰期，青壮年约0.55小时、老年人可达1小时，代谢转化慢易出现ADR。调查1160人，ADR发生率60岁以下6.3%（42/667），60岁以上15.4%（76/483）。、血型：据报道口服避孕药在少数人可引起静脉血栓，血型为A型的多发于O型。、食物、营养状态：食物中脂肪多，脂溶性药物吸收的多，吸收速度快，容易引起ADR。食物中缺乏维生素B6的患者，服用异烟肼后发生神经系统损伤的多。体内脂肪多的人，脂溶性药物容易在脂肪中储存和再释放，使半衰期延长。、机体的生理病理状态：原有肝功能损伤者，服用要经肝脏代谢转化的药物时出现ADR。原有肾功能损伤者，服用氨基糖苷类抗生素容易出现肾毒性。有心功能障碍者服用左旋多巴容易引起室性心律不齐。、个体差异：同是健康人每天口服同样药物后，血药物浓度也可以有很大差别，药效也不尽相同，例如，多数人服用治疗苯巴比妥以后出现镇静作用，少数人则表现出兴奋作用。3、环境因素：生产生活环境中存在着诸多影响人体生理功能的化学、物理因素。这些因素或直接损害人体，或通过影响药物在体内的吸收、代谢和排泄，或通过影响药物代谢酶系统，或通过与药物发生不良相互作用而损害人体功能。如人体内胆碱酯酶可以被有机磷抑制；苯可抑制骨髓造血功能；铅能引起神经衰弱、溶血性贫血和末稍神经炎；苯巴比妥可引起粒细胞减少症、再生障碍性贫血和白血病；汞也可引起震颤、牙龈炎、牙齿脱落等症状；三硝甲苯可引起肝损害和白内障等。五、重大药害事件的回顾100多年来，国际上重大药害事件有40多起，其中“反应停事件”是最大的药物性灾难，而近年来国内发生的严重药品不良反应事件同样发人深省。1、含汞药物致肢端疼痛症 国外用汞和汞化合物作为药物历史悠久，阿拉伯国家用含汞的软膏治疗慢性皮肤病、麻风病；欧洲用汞剂治疗梅毒；英国婴儿用的牙粉、尿布漂洗粉中含有汞和汞化合物，并曾用氯化亚汞作为幼儿的轻泻药和驱虫药。1890年先后在英国等国家发现儿童发生肢端疼痛症，同时还有口腔炎、牙龈肿胀、流涎、牙齿脱落、脱发等，经长期流行病学调查证明系使用含汞药物所致。2、氨基比林与白细胞减少症 氨基比林系1893年合成的一种解热镇痛药，自1931-1934年仅美国死于氨基比林引起白细胞减少症的就有1981人，欧洲死亡200余人。1938年美国取消氨基比林，1982年我国淘汰氨基比林注射液及片剂。3、孕激素与女婴外生殖器男性化 1939年-1950年美国发现600多例女婴外生殖器男性化，经流行病学调查证明系母亲怀孕期间曾用孕激素保胎所致。4、己烯雌酚与少女阴道癌 己烯雌酚广泛应用于治疗先兆流产，母亲怀孕期间服用己烯雌酚可使所产女婴患阴道癌，这种不良反应往往要在几年、十几年甚至二十年后暴露，而且是在下一代。5、反应停与海豹肢畸形 反应停（沙利度胺）为抗早孕反应药，1957年首先在德国上市，曾在欧洲广泛应用，经流行病学调查证实，母亲怀孕期间服用沙利度胺可致胎儿海豹肢畸形。调查发现，沙利度胺在17个国家共引起海豹肢畸形1万余人。此外，该药还引起多发性神经炎。该药已禁用于抗早孕反应，只用于麻风病。6、非那西丁致严重肾损害 1953年非那西丁上市后，发现该药可致严重肾损害，欧洲报告2000例，美国报告100例，加拿大报告45例，有几百人死于慢性肾功能衰竭，有的病人即使停用非那西丁8年以后还可因肾功能衰竭死亡。有关国家政府采取紧急措施，限制非那西丁的药物出售。7、替马沙星事件 替马沙星1991年上市，系第三代喹诺酮类抗菌药，截止1992年6月FDA收到318例不良反应报告，主要有溶血性贫血、弥散性血管内凝血、急性肾衰、肝损伤、低血糖等。在美国曾发现8例低血糖休克，其中3例死亡。该药1996年6月停止销售。8、拜斯亭事件 拜斯亭1997年上市，系降脂药。2001年8月8日，拜耳公司宣布将该药从全球医药市场撤出（日本除外），原因是该药单用或与吉非罗齐合用可引起肌无力和致死性横纹肌溶解。9、乙双吗林致白血病 1986-1991年乙双吗林治疗银屑病，诱发白血病44例。我国2002年撤出市场。10、酮康唑致肝损害 抗真菌药酮康唑用于治疗甲癣、脚癣，1986-1992年报道引起肝损害22例，死亡3例。11、感冒通致血尿 感冒通治疗感冒导致血尿60余例，大部分病例为儿童。另外，心得宁致眼-皮肤-黏膜综合症、乙亚胺致白血病、四咪唑致迟发性脑病、依达拉奉引起急性肾功能衰竭等也都引起社会的广泛关注。为此，国际上组织大规模、随机、对照的临床研究，对有关药物进行安全性评价，2002年有关药品安全性评价最引人注目的是激素替代疗法（HRT）。HRT曾作为妇女延缓衰老、防治绝经期综合征、减少骨质疏松和预防心血管疾病的有效措施，经近几年的临床研究证实，HRT弊大于利，HRT有增加乳腺癌和心血管病的危险。可见开展ADR监测报告及药物安全性评价非常有必要。六、药物不良反应的发生率及药品排位：1、药物不良反应的发生率：在美国，每年超过200万住院病人发生不良反应，其中10万人死亡。据WHO公布，各国住院病人发生ADR发生率约占住院患者的10%20%，其中5%死于严重ADR。据有关部门报道，我国ADR发生率为10%30%，每年因ADR入院的患者达500万人次，每年约有19万人死于ADR。2、药品排位：湖北省药品不良发应监测中心称，2003年收到药品不良发应报告中，近六成为抗生素引起，排第二位的是生物制品。安徽省药品不良反应监测中心：2005年三季度收到2448份不良反应报告居前三位的分别是：抗微生物类药、生物制品、中药制剂。近年来药物不良反应病例的统计中，以抗菌素类药物发生不良反应最多，其他依次是神经系统用药、心血管系统用药、中成药等。从统计看，中成药的不良反应也呈上升趋势。传统观念是有病治病，无病健身，吃多了没事。去年在收到的中药引起的不良反应1500份，占全国药品不良反应的0.53%，中药引起的不良反应越来越多，中药引起的不良反应造成的死亡率越来越高，据统计占5%，像大黄、双黄连、复方丹参等。七、对ADR认识的几个误区：（1） 经过严格审批的药品在质量检验合格、正常用法用量的情况下，不需要进行ADR检测。（2） ADR就是医疗差错或事故。（3） 发生ADR的药品就是假药、劣药。（4） ADR是个体差异，与医疗行为无关。（5） 中草药是天然药物无不良反应人们普遍认为中草药及其制剂比较安全，无不良反应。但近年来，随着中医药事业的发展，中草药及其制剂的应用更加广泛，有关其不良反应的报道也逐年增多，中草药及其制剂的安全性，特别是中草药针剂的安全性，已引起医药界的关注。国家药品评审中心专家主任药师孙忠实教授把当代药物不良反应（ADR）的特点归纳为五句话，发生率更多，受害人更广，淘汰率更高，机制更复杂，损失更严重。药品如水，能载舟也能覆舟。 八、医疗机构在ADR监测报告工作中起的作用根据药品不良反应监测管理办法(试行)第二条的规定：国家实行药品不良反应报告制度。药品生产经营企业和医疗预防保健机构应按规定报告所发现的药品不良反应。在这些报告单位中以医疗机构最为重要。医疗机构是药品的使用单位，因此它是发现和监测药品不良反应的主要场所，也是ADR报告的最主要来源。医疗机构是否按规定报告ADR是药品不良反应报告制度能否落实的基础和关键，医疗机构要作好ADR监测报告工作，必须有领导的支持，医师、护师和临床药师的积极参与。为此，要全面了解ADR的含义，ADR的危害性和ADR监测的意义，消除对报告ADR的种种疑虑，划清医疗事故和不良反应的界限，区别药品不良反应的个性和共性，以提高我们报告ADR的