心血管系统药理学09级本科.ppt

第四篇心血管系统药理学Cardiovascularpharmacology 药学院药理学教研室刘巨源Tel 3029101Email liujuyuan 心血管系统药物的作用靶点 受体 Ang AT1 等离子通道 钙 钠 钾 氯等酶 PDE ACE HMG CoA还原酶 血栓素合成酶及凝血酶等 第二十一章离子通道概论及钙通道阻滞药 教学基本要求 掌握 1 掌握离子通道特性 分类及生理功能 2 钙通道阻滞药概念 分类 药理作用及临床应用 熟悉 钙通道阻滞药的作用机制 了解 离子通道的分子结构及门控机制 作用于离子通道的药物 离子通道 ionchannels 是细胞膜中的跨膜蛋白质分子 对某些离子能选择通透 其功能是细胞生物电活动的基础 离子通道的分类离子通道按激活方式分为两类 1 电压门控离子通道 膜电压变化激活的离子通道 通道开 关与膜电位和电位变化的时间有关 按通过离子命名 如Na Ca2 K Cl 通道 2 配体门控离子通道 由递质与通道蛋白上的结合位点相结合而开启 按递质或受体命名 离子通道分类 钠通道电压门控钠通道钾通道电压依赖性钾通道 Ikr Iks Ito If等 钙依赖性钾通道 BKCa IKCa SKCa等 内向整流钾通道 KATP KAch IK1等 钙通道电压门控钙通道 L N T P Q R型 配体门控钙通道 IP3Rs RyRs ryanodine 氯通道 氨基丁酸受体 GABA R 快速激活延迟整流钾电流 缓慢激活延迟整流钾电流 瞬时外向钾电流 起搏电流 大电导钙激活钾电流 中电导钙激活钾电流 小电导钙激活钾电流 ATP敏感钾通道 Ach敏感钾通道 内向整流钾通道 激活门 激活门 激活门 失活门 失活门 失活门 Na Ca2 K 静息态 失活态 激活态 复活 离子通道的门控特征 除极化 复极化 钠通道 是选择性允许Na 跨膜通过的离子通道 特点 1 钠通道均为电压门控离子通道 电压依赖性 它在去极化达到一定水平开始被激活 通道开放产生快速Na 内流 当达到最大效应后 逐渐失活直到通道完全失活 闸门关闭 2 主要功能是维持细胞膜的兴奋性和传导 3 存在于神经细胞 骨骼肌 心肌细胞 第一节钠通道及其作用药物 4 心肌类钠通道又分为 1 快钠通道 激活所需电压高 失活速度快 快速Na 内流 形成心肌动作电位的0相 2 慢钠通道 激活所需电压低 失活速度慢 参与维持心肌动作电位的2相平台期 5 激活和失活速度快 快钠1ms 慢钠10ms内完成 6 药物 阻Na 内流 代表药 抗心律失常药等 促Na 内流 代表药 藜芦碱 乌头碱 Na K K Na K Ca2 0 1 2 3 4 快Na 慢Na 电压依赖性钠通道 钙通道结构 out in I II III IV N C Na orCa2 channel Na Ca2 A B N C 钠通道功能 电压依赖性钠电流 Na Na Na 神经细胞 局部麻醉药和抗癫痫药 心肌细胞 抗心律失常药 钠通道阻滞药 离子通道分类 钠通道电压门控钠通道钾通道电压依赖性钾通道 Ikr Iks Ito If等 钙依赖性钾通道 BKCa IKCa SKCa等 内向整流钾通道 KATP KAch IK1等 钙通道电压门控钙通道 L N T P Q R型 配体门控钙通道 IP3Rs RyRs氯通道 氨基丁酸受体 GABA R 钾通道电压依赖性钾通道 延迟整流钾电流 Ik Iks Ikr Ikur 瞬时外向钾电流 Ito 起搏电流 If 内向整流钾通道 内向整流钾电流 KATP KAch Ik1 钙依赖性钾通道 钙激活钾电流 ICa BKCa IKCa SKCa 第二节钾通道及其作用药物 Na K Na K Ito Ca2 0 1 2 3 4 K IksIkr K Ik1 电压依赖性钾通道 N C out in K A B N N N N C C C C K K K 钾通道功能 电压依赖性钾电流 Ikr K K K 抗心律失常药 钾通道阻滞药 延长动作电位时程药物 主要抑制Ikr钾电流 延长心肌细胞动作电位时程 降低自律性 延长有效不应期 钾通道功能 起搏电流 If If受细胞内cAMP调节 cAMP增高 则If电流增大 如Ach Iso 钾通道功能 ATP敏感钾通道 Glucose Glucose G 6 P Metabolism Signals ATP ADP KATPChannel K Ca2 Ca2 Secretorygranules 磺酰脲类口服降糖药 抑制ATP敏感钾通道 促进胰岛素分泌 ATP敏感钾通道开放剂 促进K 外流 细胞膜超极化 降压 平滑肌舒张 GLUT 2 钾通道功能 Ach敏感钾通道 M R Ach K Ach敏感钾通道 Ach与M受体结合 激活Ach敏感钾通道 K 外流 动作电位复极加快 细胞膜超极化 自律性下降 腺苷 作用于腺苷受体 激活Ach敏感钾通道 离子通道分类 钠通道电压门控钠通道钾通道电压依赖性钾通道 Ikr Iks Ito If等 钙依赖性钾通道 BKCa IKCa SKCa等 内向整流钾通道 KATP KAch IK1等 钙通道电压门控钙通道 L N T P Q R型 配体门控钙通道 IP3Rs RyRs氯通道 氨基丁酸受体 GABA R 一 钙通道电压门控钙通道 L N T P Q R型 L 型 long lastingcalciumchannel 是细胞兴奋时Ca2 内流的最主要途径 分布于各种兴奋细胞 T 型 transientcalciumchannel 多见于心脏传导组织 对调节心脏的自律性有作用 配体门控钙通道 IP3Rs RyRs是由于Ca2 等激活细胞器上 如肌质网和内质网膜上的受体而引起通道开放 故称为受体门控离子通道 第三节L 型钙通道及钙通道阻滞药 电压门控钙通道特点 1 电压依赖性 2 激活速度缓慢 为20 30ms 失活速度慢于激活为100 300ms 快Na 1ms 慢Na 10ms 故在心肌细胞 当Ca2 通道尚未激活时 Na 通道已经失活 因而心肌动作电位的上升相取决于Na 通道 而其后的平台期取决于Ca2 通道 3 对离子的选择性低 正常状态下 Ca2 通过 低Ca2 时 也允许Na 通过 电压依赖性钠通道 钙通道结构 out in I II III IV N C Na orCa2 channel Na Ca2 A B N C 钙通道功能 电压依赖性L 钙电流 Ca2 Ca2 Ca2 心脏慢反应细胞除极 窦房结 房室结 心肌细胞收缩性 心肌细胞动作电位平台期钙内流 平滑肌细胞紧张性 钙通道阻滞药 二 钙通道阻滞药的分类 是指选择性作用于L 型钙通道 抑制Ca2 进入细胞内的药物WHO分类 1987 一 选择性钙通道阻滞药1 苯烷胺类 如维拉帕米等 2 二氢吡啶类 如硝苯地平 地平等 3 苯噻氮卓类 如地尔硫卓 二 非选择性钙通道阻滞药1 二苯哌嗪类 如氟桂利嗪 桂利嗪等 2 普尼拉明类 如普尼拉明 3 其它 如哌克昔林 类别 组织选择性 第一代 第二代 第三代 二氢吡啶类 动脉 心脏 硝苯地平 硝苯地平a 伊拉地平 氨氯地平 长效 尼卡地平 非洛地平b 尼伐地平 拉西地平 长效 苯噻氮卓类 动脉 心脏 地尔硫卓 地尔硫卓a 苯烷胺类 动脉 心脏 维拉帕米 维拉帕米a 戈洛帕米 钙通道阻滞药分类 注 a持续释放制剂 b延时释放制剂 Regulationof Ca2 iinCardiacCells 胞浆游离Ca2 升高途径1 胞外Ca2 内流 Na Ca2 交换 Ca2 泵 Ca2 通道 2 胞内Ca2 释放 Ca2 引起的Ca2 释放 IP3 ryanodine 雷诺停 触发的Ca2 释放 影响收缩性的主要因素是2相Ca2 内流 Ca2 内流 平台期延长 收缩性 Ca2 内流 平台期缩短 收缩性 钙通道阻滞药的作用方式 药物与离子通道的相互作用及亲和性 与通道所处的状态和药物的理化性质有密切关系 1 亲水性分子 作用于细胞内 如 苯烷胺类 维拉帕米 1 维拉帕米与激活态的通道相结合 由L 型钙通道进入细胞 于膜内侧结合 从而阻滞Ca2 通道作用 2 心率越快 L 型钙通道开放次数越多 则维拉帕米进入细胞内越多 对Ca2 通道的阻滞作用越强 3 维拉帕米是治疗快速型 室上速 减慢房室传导常用药物 4 作用于开放状态的通道 有频率依赖性和使用依赖性 2 疏水性分子 作用于细胞外 如 二氢吡啶类 硝苯地平 1 则与失活态的通道相结合 与钙通道细胞膜外侧处相结合 从细胞膜外侧阻滞Ca2 通道 抑制失活状态的通道 延长失活后恢复所需要的时间 减慢心率 2 无频率依赖性和使用依赖性 可长期使用 3 离子通道具有电压 膜电位 依赖性 有血管的选择性 特别是对病变血管 例 治疗量的硝苯地平对正常血压的影响较小 对高血压病人则血压明显下降 4 动脉 心脏 降压作用强 舒张血管作用远大于心脏作用 三 钙通道阻滞药的药理学特征 一 药理作用1 对心脏的作用 1 负性肌力作用 2 负性频率和负性传导作用 3 对缺血心肌的保护作用 2 对平滑肌的作用 1 对血管平滑肌的作用 松弛 特点 扩张小动脉 扩张静脉 对痉挛性收缩的血管作用强 硝苯地平 扩冠 对不同部位的血管具有选择性 例 氟桂嗪 尼莫地平 扩脑 尼群地平 扩肾 抑制血管重构 2 对平滑肌的作用 1 对血管平滑肌的作用 松弛 2 对其他平滑肌的作用 舒张 3 其他作用 1 改善组织血流 血小板 红细胞 血液粘滞度 2 抗动脉粥样硬化 延缓粥样斑块形成 3 抑制内分泌腺 较大剂量 抑制多种激素分泌 二 药物代谢动力学1 口服吸收率均超过90 但生物利用度低 硝苯地平60 70 维拉帕米10 20 地尔硫卓20 2 血浆蛋白结合率高 均在90 以上 3 药物在体内分布广泛 4 肝脏代谢 肾脏排泄 大多数普通型药物血浆半衰期较短 硝苯地平5h维拉帕米8h地尔硫卓5h 二 药物代谢动力学研究方向 1 剂型的改革 缓释剂型 体内按一级速率释放药物控释剂型 体内按零级速率释放药物2 药物结构基团的改造 氨氯地平t1 2 35 50h 5mgq d拉西地平t1 2 6 8h 2 4mgq d 三 临床应用1 心绞痛扩张冠脉减慢心率血压 心肌耗氧量 降低收缩性对以冠脉痉挛为主的变异型心绞痛效果好 扩冠 三 临床应用1 心绞痛2 高血压常用二氢吡啶类 可治疗轻 中 重度高血压 硝苯地平降压作用最强 血压水平越高 降压作用越显著 1 高血压合并冠心 硝苯地平 扩冠 2 合并脑血管病变 尼莫地平 扩脑 3 合并肾功不良 尼群地平 扩肾 4 合并心律失常 维拉帕米 抗心律失常 三 临床应用1 心绞痛2 高血压3 心律失常维拉帕米 阵发性室上性心动过速 首选 强心苷所致心律失常 消除迟后除极 三 临床应用1 心绞痛2 高血压3 心律失常4 肥厚性心肌病 抑制心肌细胞钙超载5 脑动脉痉挛和脑卒中 尼莫地平脂溶性高 易通过血脑屏障 扩张脑血管6 外周血管痉挛性疾病 雷诺氏综合征等 四 不良反应1 扩张血管过度 颜面潮红 头痛 恶心 眩晕等体位性低血压 硝苯地平 扩血管 反射性心率 诱发心绞痛2 心脏抑制 维拉帕米 房室传导阻滞 心动过缓负性肌力 加重心衰 1 心律失常的发生机制 2 抗心律失常药的作用机制 3 抗心律失常药分类及各类代表药物 4 常用抗心律失常药的药理作用 作用机制 临床应用 主要不良反应 第22章抗心律失常药掌握要点 第22章抗心律失常药Anti ArrhythmicDrugs 课程内容 心脏的电生理学基础心律失常的发生机制抗心律失常药的作用机制和分类常用抗心律失常药 药理作用 临床应用及主要不良反应 固有心肌细胞特殊传导系统 窦房结房室结房室束 希氏束 左 右束支普肯耶细胞 心律失常 指心动频率和节律的异常 1 缓慢型 60次 分 房室传导阻滞 窦性心动过缓等2 快速型 100次 分 早搏 期前收缩 心动过速 扑动 颤动等 心律失常的分类 阿托品 异丙肾上腺素 Anti ArrhythmicDrugs 心肌动作电位与心电图 心室扑动 心室颤动 心肌细胞膜电位快 慢反应细胞 电活动 自律性膜反应性与传导性动作电位时程 APD 和有效不应期 ERP 第一节心脏的电生理学基础 1 静息电位 restingpotential RP 内负外正的极化状态 90mv2 动作电位 actionpotential AP 心肌细胞兴奋引起膜去极和复极过程 0相 快速除极 Na 内流1相 快速复极初期 K 短暂外流2相 平台期 Ca2 和Na 内流 少量 K 外流3相 快速复极末期 K 外流4相 非自律细胞 静息电位 自律细胞 自动除极 心肌细胞膜电位 90mv 60mv 0 1 2 3 4 Na Ca2 K K ERP ARD 正常心肌电生理 20mv0mv 70mv 90mv 0相Na 内流 1相K 外流 2相K 外流 Ca2 和Na 内流 3相K 外流 心室肌细胞的动作电位 窦房结细胞动作电位时程中的参与电流 CurrentsunderlyingdepolarizationinSAnodalcells 阈电位 快 慢反应细胞 根据0相除极速度 幅度和传导速度 分为 1 快反应细胞 Na 电流 INa 心脏工作肌及传导系统细胞快反应电活动 除极快 传导快 振幅大2 慢反应细胞 Ca2 电流 ICa 窦房结 房室结细胞慢反应电活动 除极慢 传导慢 振幅小 自律性 自律细胞 窦房结 房室结 希 普细胞电生理机制 4相自动除极 Ik逐渐减小 INa ICa L 逐渐增强 阈电位 自律性 影响自律性的因素 1 最大舒张电位水平2 4期自动除极速率3 阈电位水平4 APD 90mv 60mv 4 80mv 膜电位 阈电位 阈电位 4相除极 正常 膜反应性与传导性 膜反应性 指膜电位水平与0相除极速度和幅度的关系 反映传导速度 膜电位与传导速度的关系膜电位0相上升速度动作电位振幅传导速度大快大快小慢小慢药物降低膜反应性 减慢传导速度 动作电位时程 APD 和有效不应期 ERP APD 指0相 3相末的时间 为膜电位恢复所需的时间 其长短与膜对K 的通透性有关 ERP 从0相除极开始到复极至 60mv这一段时间内 任何刺激都不能使心肌再产生新的可扩布的动作电位 这段时间称ERP 有效不应期 ERP 0相 60mv绝对不应期 ARP 0相 55mv APD和ERP的关系 1 ERP绝对延长ERP在APD内 若APD延长 ERP延长 2 ERP相对延长APD ERP ERP APD 利多卡因 第二节心律失常发生机制 1 折返激动2 自律性增高3 后除极 折返 reentry 激动 指一次冲动下传后 沿着环形通路回到起始部位反复兴奋心肌的现象 它是引发快速型心律失常的重要机制之一 单次折返激动 期前收缩 早搏 连续折返激动 心动过速 扑动或颤动 1 折返 reentry 激动 形成折返激动的条件 解剖或生理上的环形通路单向传导阻滞 折回的冲动落在原已兴奋心肌的有效不应期之外相邻心肌细胞的ERP长短不均一 折返激动的发生机制 单向传导阻滞 2 自律性增高 影响自律性的因素 最大舒张电位水平4期自动除极速率阈电位水平APD 2 自律性增高 最大舒张电位 上移 4期自动除极速率 阈电位 下移 APD 缩短 促进K 外流 阻止Na Ca2 内流可降低自律性 阻止K 外流 促进Na Ca2 内流可提高自律性 3 后除极和触发活动 后除极 动作电位中继0相除极后发生的除极 特点 频率快 振幅较小 膜电位不稳定 呈振荡性波动 早后除极 EAD 发生在2相或3相中 主要由Ca2 内流增多所引起 APD过度延长时容易发生 迟后除极 DAD 发生在4相中 主要是细胞内Ca2 超载而诱发短暂Na 内流所致 当细胞内Ca2 升高时 泵出1个Ca2 泵入3个Na 表现为内向电流 引起膜除极 当达到Na 通道激活电位时 引起动作电位 3 后除极和触发活动 A早后除极的膜电位变化 B早后除极引起的触发活动 A迟后除极的膜电位变化 A B B迟后除极引起的触发活动 一 抗心律失常药的基本作用机制 第三节抗心律失常药的基本作用机制和分类 降低自律性减少后除极和触发活动消除折返激动 1 增加最大舒张电位 下移 2 减慢4相自动除极速率3 上移阈电位4 延长APD 1 减少早后除极 抑制Ca2 内流 缩短APD 加速复极 2 减少迟后除极 抑制Ca2 Na 内流 如何消除折返激动 根据折返激动形成的条件 消除的方法 改变传导性 膜反应性 延长有效不应期邻近细胞ERP趋向均一 变单向为双向传导阻滞 消除单向传导阻滞 消除折返激动 改变传导性 利多卡因苯妥英钠 奎尼丁 如何消除折返激动 根据折返激动形成的条件 消除的方法 改变传导性 膜反应性 加快传导 消除单阻 终止折返激动 减慢传导 变单阻为双阻 终止折返激动 延长有效不应期延长APD 绝对延长ERP缩短APD ERP 相对延长ERP邻近细胞ERP趋向均一 药物抗心律失常四种机制 1 自律性2 减少后除极和触发活动3 或 传导4 延长ERP或使相邻细胞ERP均一 心律失常类型 Atrialflutter 心房扑动 Atrialfibrillation 心房纤颤 Ventricularprematurebeat 室性早搏 Ventricularfibrillation 心室纤颤 二 抗心律失常药的分类 Willianms分类 类 钠通道阻滞药Ia类 recovery1 10s 奎尼丁 普鲁卡因胺 Ib类 recovery 1s 利多卡因 苯妥英 Ic类 recovery 10s 氟卡尼 普罗帕酮 类 肾上腺素受体阻断药 普萘洛尔 类 延长动作电位时程药 胺碘酮 类 钙通道阻滞药 维拉帕米 第四节常用抗心律失常药 类钠通道阻滞药 a类 基本作用 阻Na 内流 阻K 外流 复极延长型 作用部位 心房肌 心室肌 普肯耶细胞代表药 奎尼丁 Quinidine 普鲁卡因胺 Procainamide 奎尼丁 药理作用 阻滞INa 降低自律性 对普肯耶细胞作用最强 减慢传导 使单阻 双阻 取消折返阻滞IKK 外流 延长ERP 取消折返阻滞ICa 高浓度 Ca2 内流 负性肌力作用阻断M受体和 受体抗胆碱作用和血压下降 单向传导阻滞 奎尼丁 变单向为双向传导阻滞 奎尼丁 奎尼丁 药理作用 阻滞INa 降低自律性 对普肯耶细胞作用最强 减慢传导 使单阻 双阻 取消折返阻滞IKK 外流 延长ERP 取消折返阻滞ICa 高浓度 Ca2 内流 负性肌力作用阻断M受体和 受体抗胆碱作用和血压下降 为正常情况 给奎尼丁后情况ERP 奎尼丁对心室肌动作电位 心电图及ERP APD影响的模式图 奎尼丁 药理作用 阻滞INa 降低自律性 对普肯耶细胞作用最强 减慢传导 使单阻 双阻 取消折返阻滞IKK 外流 延长ERP 取消折返阻滞ICa 高浓度 Ca2 内流 负性肌力作用阻断M受体和 受体抗胆碱作用和血压下降 奎尼丁 临床应用和不良反应 临床应用 广谱治疗各种快速型心律失常 房颤 房扑 室上速 室速等 不良反应1 胃肠道反应 初期常见2 金鸡纳反应 久用3 心脏毒性 较为严重 心律失常 奎尼丁晕厥4 低血压安全范围小 不良反应多 临床已少用 头痛 头晕恶心 腹泻耳鸣 视力模糊 意识丧失四肢抽搐呼吸抑制室颤 普鲁卡因胺 Procainamide 药理作用 与奎尼丁相似主要作用部位 心室普肯耶细胞无抗胆碱作用及对 受体的阻断作用 临床应用 广谱 室性心动过速静注给药适用抢救危急病人 不良反应 较奎尼丁少且轻 红斑狼疮样综合征 长期 类钠通道阻滞药 b类 基本作用 轻度阻Na 内流 主要促K 外流作用部位 心室肌和普肯耶细胞代表药 利多卡因 lidocaine 苯妥英钠 phenytoinsodium 美西律 mexiletine 脉律定 利多卡因 药理作用 1 降低自律性 促K 外流 最大舒张电位 自律性 阻Na 内流 4相自动除极速率 自律性 2 相对延长ERP 促K 外流 复极加快 APD 轻度阻滞钠通道 ERP ERP APD比值 消除折返 为正常情况 给利多卡因后情况ERP 利多卡因对心室肌动作电位 心电图及ERP APD影响的模式图 利多卡因 药理作用 1 降低自律性2 相对延长ERP3 影响传导 治疗量 对正常心肌传导性无影响心肌缺血或强心苷中毒时 减慢传导低血钾 加快传导大剂量 减慢传导 变单向为双向传导阻滞心肌缺血 减慢传导 消除单向传导阻滞低血钾 加快传导 利多卡因 体内过程 首关消除明显 作用迅速 维持时间短 常静脉给药临床应用室性心律失常 首选药 特别是急性心肌梗死和强心苷中毒所致室速 室颤 不良反应 CNS症状 眩晕 头痛 嗜睡 运动失调 感觉异常等 大剂量可致心率减慢 房室传导阻滞 低血压 过量可致呼吸抑制 度房室传导阻滞者禁用 利多卡因 苯妥英phenytoin 药理作用与作用部位 与利多卡因相似能与强心苷竞争Na K ATPase 抑制强心苷中毒所致的迟后除极 临床应用主要用于室性心律失常 特别是强心苷中毒所致室性心律失常 首选 类钠通道阻滞药 c类 c类明显阻滞钠通道普罗帕酮 心律平 氟卡尼作用部位 心房 心室 普肯耶细胞特点 对钠通道阻滞作用强 对心脏的自律性及传导性均有较强的抑制作用 明显延长ERP 但临床研究表明 本类药物致心律失常作用明显 可明显增加病人死亡率 故普罗帕酮在我国仍可用于严重的室性及室上性心律失常外 其它药少用 类 肾上腺素受体阻断药 普萘洛尔 心得安 基本作用 阻断心脏 受体 膜稳定作用降低自律性 减慢传导 延长房室结ERP作用部位 窦房结 心房 房室结 普肯耶细胞临床应用 1 主要用于室上性心律失常 特别是交感神经兴奋或儿茶酚胺过多所致的窦性心动过速 首选 2 室性心律失常 情绪激动或运动诱发者效果较好 类 肾上腺素受体阻断药 普萘洛尔 心得安 不良反应 窦性心动过缓房室传导阻滞诱发心力衰竭诱发支气管哮喘影响脂质和糖代谢反跳现象 类延长动作电位时程药 基本作用 阻滞K 通道 阻滞Na 通道 阻滞Ca2 通道 阻断 受体作用部位 广泛 窦房结 心房 普肯耶细胞 代表药 胺碘酮 amiodarone 索他洛尔 sotalol 胺碘酮 amiodarone 药理作用 1 明显延长APD和ERP 阻滞K 通道 Q T间期延长2 降低自律性 阻滞Na Ca2 通道3 减慢传导 阻滞Na 通道4 松弛血管平滑肌 降低心肌耗氧量 临床应用 广谱对室上性和室性心律失常均有效 80 以上 胺碘酮 amiodarone 不良反应1 心脏反应 窦性心动过缓 房室传导阻滞 Q T间期延长 尖端扭转型室速 2 角膜褐色微粒沉着 长期应用 停药消退 3 甲状腺功能紊乱 监测血清T3 T4 4 肺纤维化 定期测肺功能 胸透 定期复查ECGQ T间期 0 44秒停药 类 钙通道阻滞药 维拉帕米 verapamil 异搏定 基本作用 阻滞Ca2 通道 阻滞K 通道作用部位 窦房结 房室结及其他慢反应细胞1 降低自律性2 减慢传导 消除折返3 延长ERP 消除折返 类 钙通道阻滞药 维拉帕米 verapamil 应用 室上性心律失常阵发性室上性心动过速 首选 1 避免与 受体阻断药合用 2 II III度房室传导阻滞 心衰 心源性休克者禁用 以免加重心脏抑制 受体阻断药 抑制心肌收缩系统如 心缩力 心输出量 心率 维拉帕米 异搏定 抑制心肌起搏 传导系统 二者合用 全面抑制心脏 Thankyou 第二十七章利尿药和脱水药 药学院药理教研室刘巨源0373 3029101Email liujuyuan 1 掌握利尿药的分类及代表药 各类利尿药在肾脏的作用部位及作用机制 2 熟悉各类利尿药的药理作用 临床应用和不良反应 常用脱水药的作用及应用 3 了解脱水药的特点 第二十七章利尿药和脱水药学习要点 第一节利尿药 diuretics 利尿药是作用于肾脏 增加电解质和水的排出 使尿量增多的药物 临床主要用于治疗各种原因引起的水肿 也可用于某些非水肿性疾病 如高血压 肾结石 高血钙症等的治疗 肝性水肿 肾性水肿 利尿药的分类一 按利尿作用部位分类 1 碳酸酐酶抑制药 近曲小管 2 袢利尿药 髓袢升支粗段 3 噻嗪类利尿药 远曲小管近端 4 保钾利尿药 远曲小管远端和集合管 利尿药的分类二 按利尿药的效能分类 1 高效利尿药 袢利尿药 肾小球滤过率正常时 最大排钠量为肾小球滤过钠量的15 以上 呋塞米 依他尼酸 布美他尼2 中效利尿药 噻嗪类利尿药 最大排钠量为肾小球滤过钠量的5 10 噻嗪类3 低效利尿药 碳酸酐酶抑制药和保钾利尿药 最大排钠量为肾小球滤过钠量的5 以下 螺内酯 氨苯蝶啶 乙酰唑胺 利尿药的分类三 按利尿药对电解质 钾 的影响 1 排钾利尿药 高效能和中效能利尿药 作用于髓袢升支粗段利尿药和远曲小管近端的制剂 主要药物有 呋塞米 噻嗪类等 2 保钾利尿药 低效能利尿药 作用于远曲小管远端和集合管的制剂 主要药物有 螺内酯 氨苯蝶啶等 一 肾小球滤过正常成人每日经肾小球滤过原尿约180L 而肾小管的再吸收率为99 以上 排出终尿1 2L 作用于肾小球的利尿作用小 影响终尿量的主要因素为肾小管的再吸收 一 利尿药作用的生理学和药理学基础 近曲小管 降支 髓袢 升支粗段 远曲小管 集合管 髄质高渗 等渗 低渗 H2O H2O H H 二 肾小管的重吸收 1 近曲小管 1 原尿中85 NaHCO3 40 NaCI 葡萄糖 氨基酸 60 的H2O在近曲小管被重吸收 2 NaHCO3的重吸收由Na H 交换子触发 3 作用近曲小管的利尿药碳酸酐酶抑制药 乙酰唑胺 低效利尿药 一 利尿药作用的生理学和药理学基础 脱水 近曲小管细胞 Lumenurine Interstitiumblood ATP Na Na HCO3 H Na Cl K H HCO3 H2CO3 HCO3 H2CO3 H2O CO2 CO2 H2O CA CA CA 碳酸酐酶 水化 2 髓袢降支细段 只吸收H2O 3 髓袢升支粗段 髓质和皮质部 1 重吸收滤过钠量的30 35 2 对水不通透 重吸收依赖于管腔膜上的Na K 2Cl 共转运子 稀释功能 3 逆流倍增机制 形成髓质高渗区 在集合管ADH调节下 大量的水被再吸收 浓缩功能 4 呋塞米等高效利尿药抑制Na K 2Cl 共转运子 发挥强大的利尿作用 又称为袢利尿药 小管腔 升支粗段 血液 正电位 尿液生成过程示意图 2 髓袢降支细段 只吸收H2O 3 髓袢升支粗段 髓质和皮质部 1 重吸收滤过钠量的30 35 2 对水不通透 重吸收依赖于管腔膜上的Na K 2Cl 共转运子 稀释功能 3 逆流倍增机制 形成髓质高渗区 在集合管ADH调节下 大量的水被再吸收 浓缩功能 4 呋塞米等高效利尿药抑制Na K 2Cl 共转运子 发挥强大的利尿作用 又称为袢利尿药 尿液生成过程示意图 4 远曲小管 1 重吸收滤过钠量的5 10 2 通过Na Cl 共同转运子 对NaCI重吸收 3 噻嗪类中效利尿药通过阻断Na Cl 共同转运子而产生利尿作用 4 Ca2 可通过Na Ca2 交换子而被重吸收 PTH 甲状旁腺激素 升血钙 降血磷 可促进对钙的重吸收 尿钙 血钙 Distalconvolutedtubule Lumenurine Interstitiumblood ATP Na PTH Cl Cl Na K Ca2 Na Ca2 R Na Cl 共转运子 4 远曲小管 1 重吸收滤过钠量的5 10 2 通过Na Cl 共同转运子 对NaCI重吸收 3 噻嗪类中效利尿药通过阻断Na Cl 共同转运子而产生利尿作用 4 Ca2 可通过Na Ca2 交换子而被重吸收 PTH 甲状旁腺激素 升血钙 降血磷 可促进对钙的重吸收 尿钙 血钙 5 集合管 1 重吸收滤过钠量的2 5 2 作用方式 Na H 交换Na K 受aldosterone调节 促进Na 重吸收 K 排泄 潴Na 排K 3 作用于此部位药物 螺内酯 氨苯蝶啶 低效保钾利尿药 螺内酯为醛固酮拮抗药 排Na 留K 氨苯蝶啶抑制Na H 交换 Na K 交换 4 ADH通过AQP2水通道的 穿梭机制 促进水吸收 尿液生成过程示意图 二 常用利尿药 一 袢利尿药 作用于髓袢升支粗段 肾小球滤过率正常时 最大排钠量为肾小球滤过钠量的15 以上 又称高效利尿药 呋塞米 furosemide 呋喃苯胺酸 速尿 依他尼酸 etacrynicacid 利尿酸 布美他尼 bumetanide 尿液生成过程示意图 体内过程 口服吸收迅速 显效快 呋噻米口服30min 静注5min 作用维持2 3h 生物利用度达60 排泄快 t 1h 肾功不全可延长10h 主要以原形从肾脏排泄 近曲小管主动分泌 易与其他酸性药竞争通道 药理作用 1 利尿作用 强 快 短 Na 重吸收降低约20 左右 大剂量可使成人24h排尿50 60L 作用部位 髓袢升支粗段 皮质部和髓质部 分子机制 抑制Na K 2Cl 共转运子 降低肾脏稀释与浓缩功能 K 的重吸收 管腔膜电位 Mg2 Ca2 重吸收 输送到远曲小管和集合管的Na 又促进K Na 交换 K 排出 排出大量近于等渗尿 尿中Na K Cl Mg2 Ca2 排出增加 小管腔 升支粗段 血液 正电位 Mg2 Ca2 Na K 2Cl 共转运子 药理作用 2 扩血管作用 降低肾血管阻力 增加肾血流量 机制 1 促进肾脏前列腺素合成 非甾体类抗炎药干扰利尿作用 2 直接扩张血管 影响血流动力学 对心衰患者能迅速增加静脉血容量 降低左室充盈压 减轻肺淤血 临床应用 1 急性肺水肿和脑水肿 急性肺水肿 舒张容量血管 回心血量 急性脑水肿 血容量 血浆渗透压 促进水肿液进入血循环 2 其他严重水肿 心 肝 肾性 其他药无效 3 急 慢性肾竭 明显增加尿量 使肾小管充盈可防止肾小管萎缩坏死 4 高钙血症 抑制Ca2 重吸收 血钙 可迅速控制高钙血症 5 加速某些毒物排泄 配合输液 不良反应 1 水与电解质紊乱 低血容量 低血钾 低血钠 低钾性碱中血症 低血镁 增强强心苷心脏毒性 补钾 补镁 低钾 低镁同时存在 不纠正低镁 单独补钾无效 因为K Na ATP酶需Mg2 激活 2 耳毒性 依他尼酸 呋塞米 布美他尼 耳鸣 听力 耳聋 剂量依赖性 禁与氨基糖苷类合用 3 高尿酸血症 诱发痛风 血容量 促进尿酸重吸收 药物与尿酸竞争排泄 尿酸排出 4 其他 胃肠道反应 高血糖 高血脂 过敏反应 最大排钠量为肾小球滤过钠量的5 10 属中效噻嗪类 氯噻嗪 chlorothiazide 氢氯噻嗪 hydrochlorothiazide 环戊噻嗪 cyclopenthiazide 中效利尿药作用温和 持久 其他中效 氯噻酮 chlortalidone 吲哒帕胺 indapamide 美托拉宗 metolazone 二 常用利尿药 二 噻嗪类 1 利尿作用 温和 持久作用部位 主要在远曲小管近端 作用机制 抑制Na Cl 共转运子 抑制CL Na 的再吸收 降低肾脏稀释功能 对浓缩功能弱 促进K Na 交换 排K 增多 轻度抑制碳酸酐酶 HCO3 排出略 促进由PTH调节的钙重吸收过程 促进基质膜Na Ca2 交换 Ca2 重吸收 血钙 尿钙 可减少Ca2 在肾管腔中的沉积 减少肾结石的发生率 总之 Cl Na K Mg2 排出增加 Ca2 排出减少 药理作用 Distalconvolutedtubule Lumenurine Interstitiumblood ATP Na PTH Cl Cl Na K Ca2 Na Ca2 R Na Cl 共转运子 2 抗利尿作用 抗尿崩症作用 1 因排Na 使血浆晶体渗透压降低 口渴减轻 2 抑制磷酸二酯酶 PDE 减少cAMP的分解 使远曲小管和集合管cAMP增加 提高远曲小管 集合管对H2O的通透性 增加对的H2O再吸收 尿量减少 3 降压作用 轻度高血压患者有效 药理作用 降压机制 1 早期 由于Na 的重吸收减少 排出增加 尿量增多 血容量下降 血压下降 2 长期 由于排Na 利尿 平滑肌细胞内Na 浓度降低 通过Na Ca2 交换 使细胞内Ca2 减少 对缩血管物质反应性降低 血压下降 1 水肿治疗各种原因 心性 肝性 肾性 所致的水肿 为轻 中度心脏性水肿首选的利尿药 2 高血压防治高血压 作为基础降压药与其它药物合用 减少不良反应 提高疗效 3 其他肾性尿崩症和ADH无效的中枢性尿崩症 高血钙伴肾结石者 临床应用 1 电解质紊乱 四低 低血钾 低血钠 低血镁 低氯血症 代谢性碱血症 预防 补钾 合用保钾利尿药 2 高尿酸血症 痛风者慎用 3 代谢变化 高血糖 高血脂 糖尿病 高血脂患者慎用 4 过敏反应 与磺胺有交叉过敏反应 皮疹 皮炎 偶见溶血性贫血 血小板减少 坏死性胰腺炎 不良反应 作用弱 少单用 一般不作首选 最大排钠量为肾小球滤过钠量的5 以下 螺内酯 spironolactone 安体舒通 醛固酮拮抗药 氨苯蝶啶 triamterene K Na 交换抑制药 利