解热镇痛抗炎药.ppt

第十八章解热镇痛抗炎药 antipyretic analgesic andanti inflammatorydrugs主讲 张少卓 第1节概述 第2节水杨酸类 第3节苯胺类 第4节吡唑酮类 第6节抗痛风药 目录 第5节其他抗炎有机酸类 第1节概述 解热镇痛抗炎药 是一类具有解热 镇痛 较强抗炎和抗风湿作用的药物 多为有机酸类化合物 有相似的药理作用 作用机制和不良反应 由于阿司匹林是本类药物的典型代表药 故也称为 阿司匹林类药物 归入非甾体类抗炎药类 non steroidalanti inflammatorydrugs NSAIDs 非甾体类抗炎药 共同药理作用及机制 共同作用1 解热作用2 镇痛作用3 抗炎和抗风湿作用机制抑制中枢及外周环氧酶COX 减少前列腺素 prostaglandins PGs 的合成 前列腺素 prostaglandin PG 前列腺素是一族含有一个五碳环和两条侧连的二十碳不饱和脂肪酸 广泛存在于人和哺乳动物的各种重要组织和体液中 参与多种体内功能的调节 PGE2 PGF2a 前列腺素的代谢 环氧酶的生理学和病理学意义 前列腺素的代谢 环氧酶 COX 类型与作用 COX有COX 1和COX 2两种同工酶 抑制COX 2使PGs生成减少 产生解热镇痛抗炎作用 抑制COX 1导致生理性PGs生成减少而引起胃肠道反应 肾功能异常等毒副作用 PG的功能 1 致热作用PG合成和释放的增多导致体温调定点的提高 体温升高 2 致痛作用PG本身具有一定的致痛作用 同时还具有显著地提高痛觉神经末梢对其它致痛物质的敏感性 3 致炎作用PG参与炎症反应 使血管扩张 通透性增加 引起局部充血 水肿和疼痛 非甾体类抗炎药 共同药理作用及机制 共同作用1 解热作用2 镇痛作用3 抗炎和抗风湿作用机制抑制中枢及外周环氧酶COX 减少前列腺素 prostaglandins PGs 的合成 非甾体类抗炎药 共同药理作用及机制 一 解热作用发热的机制 致热原 内毒素 过敏物 炎症 损伤 刺激粒细胞等产生内热原 丘脑下部体温调节中枢 PGE合成 体温调定点 产热大于散热 发烧 体温调节中枢 前列腺素PG 中性粒细胞或其它细胞 病原体 毒素及其它 内热原 中枢神经系统 发热 产生和释放 进入 可能是白介素1 发热机制 寒战肌紧张肌肉运动内分泌腺活动基础代谢糖类蛋白脂类 不感蒸发出汗皮肤血流体表面积衣着环境条件传导 辐射蒸发 36 37 38 39 35 产热 散热 下丘脑的体温调节中枢使产热 散热平衡 达到体温恒定 调定点学说 非甾体类抗炎药 共同药理作用及机制 一 解热作用发热的机制解热作用的机理抑制中枢环氧酶 减少PG的合成 解热作用的特点 1 对各种原因引起的发热均有效 2 对体温正常者几乎无影响 3 仅是对症治疗 应同时进行病因治疗 非甾体类抗炎药 共同药理作用及机制 二 镇痛作用作用部位 外周神经系统作用机制 抑制炎症局部的PG合成作用特点 1 作用强度比吗啡弱 2 对创伤性剧痛及内脏绞痛无效 直接刺激感觉神经末梢引起 3 对慢性钝痛 为伴有PG增多的炎性疼痛 如牙痛 头痛 神经痛 肌肉痛等 效果好 4 不产生欣快感与成瘾性 非甾体类抗炎药 共同药理作用及机制 三 抗炎和抗风湿作用机制 抑制炎症介质PG的合成 缓解症状 减轻炎症时的红肿热痛 炎症组织中 包括类风湿性关节炎 有大量PG PG与缓激肽等致炎物质有协同作用 本类药物因抑制炎症反应时PG的合成 能减轻红 肿 热 痛等反应 故可明显缓解风湿及类风湿性关节炎的症状 但不能根除病因 也不能阻止病程的发展或并发症的出现 仅有对症治疗的作用 解热镇痛药 协同作用 组织胺 缓激肽 5 HT等释放 PG合成增加 炎症病灶 扩张血管 毛细血管通透性增加致痛 扩张血管 毛细血管通透性增加 增加白细胞趋化 痛觉增敏 炎症 红 肿 热 痛 非甾体类抗炎药 分类 非选择性环氧酶 COX 抑制剂选择性环氧酶 COX 抑制剂 COX 2水杨酸类苯胺类吡唑酮类其他抗炎有机酸类 第2节水杨酸类 salicylates 水杨酸类 阿司匹林 aspirin 乙酰水杨酸水杨酸钠氟苯水杨酸 阿司匹林 体内过程 药理作用及应用 不良反应 阿司匹林 体内过程 1 口服吸收迅速2 因易被胃肠粘膜 肝脏和红细胞中的酯酶水解为乙酸和水杨酸 故血中主要是水杨酸形式 并主要以此形式分布到全身各组织器官 3 水杨酸血浆蛋白结合率约80 90 甲状腺激素 青霉素 苯妥英钠 苯磺唑酮 胆红素 尿酸和其他有机酸类NSAIDs等能竞争性与蛋白结合 阿司匹林 体内过程 4 肝药酶代谢 与甘氨酸结合 主要以代谢产物的形式由肾脏排泄 其排泄速度和量与给药剂量和尿液pH值有关 5 消除 小剂量时 水解生成水杨酸 一级动力学较大剂量时 按零级动力学大剂量长期用药时 代谢产物排出的百分率下降 水杨酸的百分率上升 碱化尿液可以促进水杨酸的排出 阿司匹林 药理作用及应用 解热镇痛常用剂量 0 5g 即有显著解热镇痛作用 增强散热过程 使发热者的体温降低到正常 而对正常体温一般无影响 感冒发热对轻 中度体表疼痛 尤其炎症性疼痛也有明显疗效 慢性钝痛临床常以复方制剂 如复方阿司匹林 亦称APC 用于伤风感冒发热头痛 偏头痛 牙痛 神经痛 关节痛 肌肉痛和女性痛经等 吗啡与阿司匹林镇痛作用机理 特点及临床应用 吗啡作用机理模拟内阿片样肽 激动中枢的阿片受体作用特点镇痛作用强大 对各类疼痛都有效久用易成瘾应用诊断明确的剧烈疼痛 短时镇痛阿司匹林作用机理抑制环氧酶 抑制损伤局部的前列腺素合成作用特点中等程度镇痛作用 较吗啡弱 对剧烈疼痛 内脏绞痛无效不易成瘾应用更多用于减轻慢性疼痛如头痛 牙痛 神经痛等 阿司匹林 药理作用及应用 抗炎抗风湿对Cox1和Cox2无选择性使用最大耐受剂量 每日3 4g 有明显的抗炎 抗风湿作用 使急性风湿热患者用药后24 48小时内临床症状缓解 血沉下降 可作诊断性用药 也能明显减轻风湿性关节炎和类风湿性关节炎的炎症和疼痛 阿司匹林 药理作用及应用 抑制血小板聚集 抗血栓形成小剂量阿司匹林 40 80mg 可最大限度地抑制血小板聚集 用于预防心肌梗死和脑血栓形成 机理 小剂量TXA2 血小板聚集 血小板产生的血栓素A2 TXA2 是强大的血小板释放及聚集的诱导物 阿司匹林可抑制血小板的COX 1 进而抑制TXA2的合成 影响血小板聚集 抑制血栓形成 大剂量300mg day促进血栓形成 机理 大剂量抑制血管内皮环氧酶 COX PGI2 促聚集 前列腺素的代谢 阿司匹林 药理作用及应用 大剂量阿司匹林 0 3g 能抑制血管壁内COX 1 减少前列环素 PGI2 的合成 PGI2是TXA2的生理性对抗物 其合成减少可促进凝血及血栓形成 因此用阿司匹林防治血栓性疾病以小剂量为宜 阿司匹林 不良反应 胃肠道反应最常见 a直接刺激胃粘膜 b影响PG的合成胃肠粘膜存在COX 1 催化PGs形成 后者对胃肠粘膜有保护作用 阿司匹林抑制COX 1 干扰PGs 主要为PGE2 合成 刺激胃粘膜 引起上腹不适 胃灼痛 甚至诱发或加重溃疡和出血 抗风湿剂量阿司匹林可刺激延髓催吐化学感受区兴奋而引起恶心和呕吐 并可损伤胃粘膜 呈无痛性出血 每天失血3 8ml 将本药压碎饭后服用可减轻胃肠道反应 阿司匹林导致胃肠道不良反应 阿司匹林 不良反应 过敏反应主要为荨麻疹和血管神经性水肿等皮肤粘膜过敏反应 罕见 阿司匹林哮喘 据认为此症不是以抗原 抗体反应为基础的过敏反应 而是与本药抑制了COX 而脂氧酶活性相对升高 白三烯合成增加有关 导致支气管强烈痉挛 诱发哮喘 肾上腺素仅部分对抗 阿司匹林 所致的支气管痉挛 哮喘 鼻息肉及慢性荨麻疹患者禁用 前列腺素的代谢 阿司匹林 不良反应 凝血障碍本药一般剂量长期使用因抑制血小板聚集功能 使出血时间延长 大剂量可抑制肝脏合成凝血酶原 故出血倾向多见 严重肝损害 低凝血酶原血症 维生素K缺乏和血友病患者禁用 术前一周的患者亦应停用 以防出血 产妇临产前不宜应用 以免延长产程和增加产后出血 阿司匹林 不良反应 水杨酸反应为本药过量出现的中毒反应 表现为头痛 头晕 恶心 呕吐 耳鸣 以及视力和听力减退等 总称为水杨酸反应 严重者可致过度换气 酸碱平衡障碍 高热 精神错乱 等 甚至出现惊厥和昏迷 应立即停药 静脉滴注碳酸氢钠碱化尿液可加快本药从尿中排出 阿司匹林 不良反应 对肝 肾功能影响本药血药浓度超过150 g ml时可产生剂量依赖性肝脏毒性 主要表现为血转氨酶活性升高 个别病人有肝肿大 厌食 恶心和黄疸 瑞夷综合征 患病毒性感染发热的儿童和青少年服用阿司匹林罕有致瑞夷综合征 Rey ssyndrome 表现为严重肝损害和脑病 与其他NSAIDs相比 本药致肾功能损伤的发生率较低 禁忌症胃溃疡 严重肝损伤 低凝血酶原血症 维生素K缺乏症 血友病 哮喘 鼻息肉 慢性荨麻疹 第3节苯胺类 苯胺衍生物中 以非那西丁 phenacetin 最早使用 但因毒性大 目前除复方制剂还应用外 均为其活性代谢产物对乙酰氨基酚 paracetamol 又名扑热息痛 paracetamol 取代 非那西丁 对乙酰氨基酚 扑热息痛 对乙酰氨基酚 体内过程 药理作用及应用 不良反应 体内过程 口服吸收快而完全 血浆蛋白结合率取决于血药浓度 急性中毒时达20 50 主要经肝脏代谢 可进一步转化为羟基化的毒性代谢产物 形成葡萄糖醛酸或硫酸结合物从尿排出 药理作用及应用 对乙酰氨基酚解热镇痛作用与阿司匹林相当 但抗炎作用极弱 仅在超过镇痛剂量时才有一定抗炎作用 其原因未明 有认为炎症区域高浓度的过氧化物削弱其抑制COX的作用 但近年有报道这可能与对乙酰氨基酚对脑内同工酶COX 3选择性作用相对较高有关 临床用于解热镇痛 如感冒发热 神经痛 肌肉痛等 因无明显胃肠刺激 适合于不宜使用阿司匹林的头痛发热病人 不良反应 本药为非处方药 常用剂量安全可靠 对胃无刺激性 不引起胃出血 偶见皮肤粘膜过敏反应 过量误服 10 15g以上 可致急性中毒性肝坏死 第4节吡唑酮类 包括氨基比林 保泰松 phenylbutazone 及其代谢产物羟基保泰松 oxyphenbutazone 等 氨基比林可引起致命的粒细胞减少和过敏反应 临床已不用 只保留其作为某些复方解热镇痛药的成分之一 保泰松 保泰松和羟基保泰松 体内过程 药理作用及应用 不良反应 吸收快而完全 与血浆蛋白结合率98 停药后三周内 仍可在关节腔中保持较高的浓度 肝脏代谢 抗炎抗风湿作用较强 解热镇痛作用较弱 目前仅次选用于抗炎和抗风湿及急性痛风症 原因不明发热也可试用 不良反应类型多 程度重和发生率高 如胃肠反应 肝肾损害 过敏反应 血细胞减少或再生障碍性贫血 水钠潴留 干扰甲状腺功能等 第5节其它抗炎有机酸类 吲哚衍生物及类似物丙酸类选择性环氧酶 2抑制剂 吲哚衍生物及类似物 吲哚美辛 indometacin 为很强的非选择性COX抑制剂 因此有强大的抗炎 镇痛和解热作用 主要用于抗炎和镇痛 如关节炎 滑液囊炎 键鞘炎 强直性脊椎炎等 对痛经也有很好疗效 对新生儿动脉导管未闭者或早产儿 能促进动脉导管闭合 不良反应发生率高且重 孕妇 从事危险或精细工作人员 精神病 癫痫 活动性胃十二指肠溃疡病人禁用 以眩晕 前额痛 精神障碍等中枢神经系统不良反应发生频率最高 厌食 恶心 腹痛 诱发或加重胃和十二指肠溃疡等胃肠反应次之 也可出现皮肤粘膜过敏反应 哮喘发作 造血系统抑制 中性粒细胞和血小板减少等 但罕有再生障碍性贫血发生 吲哚衍生物及类似物 舒林酸 sulindac 为吲哚类似物 适应证与吲哚美辛相似 因本药在吸收入血前较少被胃肠粘膜转化成活性代谢物 故胃肠反应发生率较低 肾毒性和中枢神经系统不良反应发生率也低于吲哚美辛 丙酸类 丙酸类衍生物包括萘普生 naproxen 布洛芬 ibuprofen 芬布芬 fenbufen 酮洛芬 ketoprofen 费诺洛芬等 为目前临床应用较广的NSAIDs 病人长期使用对本药的耐受性明显优于吲哚美辛和阿司匹林 本类药物之间除效价强度不同外 其他特性难分优劣 药理作用与临床应用 本类药物均属强的非选择性COX抑制剂 抗炎作用突出 其中萘普生效价强度为阿司匹林的20倍 布洛芬为阿司匹林的16 32倍 芬布芬也比阿司匹林强 也能改变血小板功能 延长出血时间 但胃肠反应发生率低于阿司匹林 临床主要用于风湿性关节炎 骨关节炎 强直性关节炎 急性肌腱炎 滑液囊炎等 也可用于女性痛经 不良反应 本类药即使长期使用病人也多能耐受 胃肠反应低于阿司匹林和吲哚美辛 个别病人有皮肤粘膜过敏 血小板减少 头痛 头晕及视力障碍等 选择性环氧酶 2抑制剂 传统的解热镇痛抗炎药为非选择性COX抑制剂 其治疗作用主要与COX 2抑制有关 而COX 1抑制涉及其常见不良反应 如胃肠粘膜损伤 肾功能损害和血凝障碍等 近年合成了选择性COX 2抑制剂 如塞来昔布 celecoxib 尼美舒利 诺芬昔布 rofenxib 和美洛昔康 meloxicam 等 临床用于治疗风湿性关节炎 骨关节炎及其他炎症性疼痛 初步显示疗效确实 不良反应较轻 且发生率较低 远期不良反应有待进一步考证 塞来昔布 celecoxib 口服吸收较好 蛋白结合率高 分布广泛 经肝脏代谢 以与葡萄糖醛酸结合形式主要从肠道中排出 少量从尿中排出 临床主要用于骨关节炎 类风湿性关节炎和牙痛症的治疗 不良反应发生率远低于其他非选择性NSAIDs 其中消化道不良反应比传统NSAIDs低8倍 长期治疗 12 24周 胃 十二指肠溃疡发生率亦比传统NSAIDs低2 5 4倍 尼美舒利 选择性COX 2抑制剂 阻抑引起炎症的前列腺素的合成口服吸收完全 蛋白结合率99 生物利用度高临床主要用于骨关节炎 类风湿性关节炎和牙痛症的治疗 消化道不良反应比传统NSAIDs低 长期治疗 12 24周 胃 十二指肠溃疡发生率亦比传统NSAIDs低2 5 4倍 解热镇痛药复方制剂