7 阿片样镇痛药.doc

18第七章 阿片样镇痛药 *阿片（opium）即鸦片的简介（来源、用途）阿片是罂粟科植物罂粟的未成熟蒴果被划破后流出的白色液汁，干燥后呈棕黑色膏状物。阿片内含多种复杂成分，其中的生物碱具有药理活性。阿片中分离到20多种生物碱，其中的主要成分是吗啡，其它成分尚有可待因（Codeine）、蒂巴因(Thebaine)等。吗啡是用于临床的镇痛药；可待因镇痛作用为Morphine的1/10，主要用作镇咳药；蒂巴因为半合成镇痛药（阿片样激动剂埃托啡（eterphine）、阿片样拮抗剂纳络酮（nalotone）等）的合成原料。吗啡于1806年从阿片中分离提取出来，1923年确定了化学结构，1952年完成了合成工作。*吗啡的药理活性：吗啡除具有强镇痛活性（显著减轻或消除疼痛）、镇静和欣快作用外，还有严重的副作用。例如治疗剂量时呼吸抑制、血压降低、恶心呕吐、大小便困难、嗜睡等，最为严重的不良反应是吗啡反复使用，易产生耐受性、成瘾性，一旦停药即出现戒断症状，危害极大。 寻找成瘾性小、不良反应少的理想镇痛药成为研发新镇痛药的目标。*在研究构效关系、开发新镇痛药方面所做的工作：1、对吗啡进行结构修饰半合成镇痛药。2、简化吗啡结构合成镇痛药和吗啡拮抗剂；具有阿片样激动/拮抗作用成瘾小的镇痛药、高效镇痛药。（近年的发展）*阿片受体的外源性配体、内源性镇痛物质、阿片受体阿片样镇痛药作用机理的研究认为：阿片样镇痛药（Opioid Agents）通过与体内高度特异性受体部位结合后产生药理活性。阿片样镇痛药是阿片受体的外源性配体，与阿片受体相互作用产生减轻剧烈锐痛或钝痛等药理活性。阿片受体的外源性配体及内源性镇痛物质阿片样镇痛药（阿片样激动剂、拮抗剂和激动/拮抗剂）是阿片受体的外源性配体；脑啡肽、内啡肽、强啡肽等是内源性镇痛物质。阿片受体与其内源性配体相互作用，除调节疼痛感觉外，还有重要的生理功能。（继1975年发现内源性具有吗啡样镇痛活性的脑啡肽之后，又发现了内啡肽、强啡肽等内源性镇痛物质。）现代科学技术证实：人类的脑内、脊髓组织中、外周神经系统存在阿片受体。体内阿片受体通常被认为主要分为(mu)、(kappa)、(delta)三种。*阿片样镇痛药的作用：药物通过模拟内源性阿片样肽类与阿片样物质受体(Opioic receptor)（简称阿片受体）相互作用，通过影响局部神经元及体内的疼痛调节回路，导致产生镇痛及其他治疗效用和副作用（导致产生多种药理作用）。*阿片样镇痛药的分类：阿片样镇痛药按其来源可分为四类:阿片生物碱类；半合成镇痛药；合成镇痛药和内源性阿片样肽类。阿片样镇痛药按其作用机理可分为三类：阿片受体激动剂；混合的激动-拮抗剂(阿片受体部分激动剂)和阿片受体拮抗剂。*阿片样镇痛药受国家颁布的麻醉药物管理条例管理。第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂吗啡(Morphine)、哌替啶(Pethidine)为受体激动剂，强啡肽为受体激动剂，脑啡肽为受体激动剂，喷他佐辛(Pentazocine)、丁丙诺啡(Buprenorphine)为混合的激动-拮抗剂(Mixed Agonist-Antagonist)，纳洛酮(Naloxone)为阿片受体拮抗剂。 一、阿片生物碱类 （一）盐酸吗啡（Morphine Hydrochloride）（阿片受体激动剂）1吗啡的化学结构药用吗啡从阿片中提取制备，具有左旋光性，临床用其盐酸盐或硫酸盐。吗啡的镇痛活性与其立体结构严格相关，仅(-)-吗啡有活性。 天然的吗啡具有左旋光性，左旋吗啡（(-)-Morphine）是由5个环稠合而成的刚性结构。A、B和C环构成部分氢化的菲环，C和D环构成部分氢化的异喹啉环，分子中有5个手性中心（5R,6S,9R,13S,14R）,B/C环呈顺式，C/D环呈反式，C/E环呈顺式，环D呈椅式构象，环C呈半船式构象，环A以直立键连接在环D（哌啶环）的4位上。(-)-吗啡的构象呈三维的T形，环A,B和E构成T型的垂直部分，环C,D为其水平部分。 吗啡结构中3位有酚羟基，呈弱酸性； 17位的叔氮原子呈碱性，因此能与酸或强碱生成稳定的盐使水溶性增加。临床上常用其盐酸盐。右旋吗啡无镇痛及其他生理活性，自然界中不存在，只能人工合成。2吗啡的性质： 白色针状结晶或结晶性粉末，无臭味苦，能溶于水，极易溶于沸水，略溶于乙醇，不溶于氯仿、乙醚。具有左旋光性。稳定性（1）3位酚羟基的存在，使吗啡及其盐的水溶液不稳定，放置过程中，受光催化易被空气中的氧气氧化，变色变深。生成毒性大的双吗啡（Dimorphine）或称伪吗啡(Pseudomorphine)，氧化反应机理为自由基反应。产物还有N-氧化吗啡和微量的甲胺。吗啡的稳定性受pH和温度影响，pH4最稳定；中性和碱性条件下，受紫外线照射或重金属离子（如铁离子）的催化可加速其氧化反应。 （2）吗啡与盐酸或磷酸加热反应，经分子重排生成具有邻二酚结构的阿扑吗啡(Apomorphine)，更易被氧化。在碱性（碳酸氢钠）条件下阿扑吗啡(Apomorphine)水溶液被碘试液氧化，生成邻醌化合物。该氧化产物在有水和乙醚存在时，水层呈绿色，醚层呈宝石红色，中国药典用此反应对盐酸吗啡中的杂质阿扑吗啡作限量检查。（3）吗啡在酸性条件下与亚硝酸钠反应，生成2-亚硝基吗啡，加入氨水至碱性时显黄棕色。可待因无此反应，可以以此反应对可待因中的杂质吗啡作限量检查。 3吗啡的体内代谢吗啡口服，因肝脏的首过效应是吗啡的生物利用度仅为25%。主要代谢反应为：吗啡3位葡萄糖醛酸轭合物几乎没有活性吗啡6位葡萄糖醛酸轭合物为活性代谢物次要代谢反应为：吗啡N-脱甲基生成去甲基吗啡。4吗啡的用途吗啡为阿片受体强激动剂，镇痛作用强，具有镇静作用。不良反应包括连续使用成瘾可产生耐受和依赖，呼吸抑制等，滥用危害极大。需按国家颁布的麻醉药品管理条例管理（二）磷酸可待因 (Codeine Phosphate) 1可待因的性质： 磷酸可待因具左旋光性，为白色细微针状结晶或结晶性粉末。可待因在氨试液中有一定的溶解性，磷酸可待因水溶液可溶于氨试液而不会出现沉淀。可待因在阿片中含量较低，主要以吗啡为原料经甲基化反应制备，产品中可能引入吗啡，药典采用吗啡与亚硝酸反应后，在氨碱性下显棕黄色（可待因无此反应），进行限量检查。可待因分子中无游离酚羟基，性质较吗啡稳定，但遇光仍易变质，需避光保存。2可待因的体内代谢代谢反应为：可待因N-脱甲基生成去甲基可待因。3可待因的用途可待因为弱激动剂，镇痛作用为吗啡的1/10，用于中等程度的止痛，主要用作中枢性镇咳药。耐受性、成瘾性和呼吸抑制等副作用均小于吗啡，通常药用其磷酸盐。二、早期对吗啡的结构修饰对吗啡进行结构修饰半合成镇痛药为增强镇痛作用，降低毒副作用，对吗啡结构进行修饰，得到半合成镇痛药即吗啡的衍生物。吗啡衍生物结构特点：保留吗啡的五环基本结构，化学合成困难。吗啡的结构改造：13位酚羟基烷基化（3位酚羟基的氢被烷基取代），镇痛活性降低。酚羟基的氢由甲基取代可待因（甲基吗啡），镇痛为吗啡的1/10。酚羟基的氢由乙基取代狄奥宁（乙基吗啡），镇痛为吗啡的1/10。可待因 (Codeine) 海洛因 23位酚羟基和6位醇羟基的酯化二羟基中的H被乙酰化（吗啡分子中的两个羟基酯化为二乙酸酯）海洛因（双乙酰吗啡）毒品！酯化后亲酯性增强，易透过血脑屏障到达中枢。海洛因代谢物6-乙酰吗啡对受体的激动作用强于吗啡，欣快感更强，成瘾性、耐受性和依赖性高于吗啡，危害极大。3C7-8双键氢化, C6位醇羟基氧化成酮临床用于镇痛的药物：C7-8双键氢化，C6位羟基氧化成酮，生成氢吗啡酮，副作用、成瘾性较小，镇痛效用约为吗啡的810倍。（用于临床）在氢吗啡酮基础上所作的工作:C7-8双键氢化，C6位羟基氧化成酮，C14上引入羟基，生成羟吗啡酮，镇痛效用约为吗啡的10倍，副作用也大。（用于临床，镇痛作用为吗啡的10倍，副作用增大。）C7-8双键氢化，C6位羟基氧化成酮，C14上引入羟基，C3位羟基甲基化，生成羟考酮。（用于临床）C7-8双键氢化，C6位羟基氧化成酮，C3位羟基甲基化，生成氢可酮。（用于临床，镇痛作用低于吗啡。）417位N上甲基的改变（由其它烷基、链烷基、芳烃基取代） （1）由苯乙基替代烃苯乙基吗啡，镇痛作用为吗啡的6倍。 （2）由稀丙基替代稀丙吗啡，（Nalorphine）（纳洛芬），受体拮抗剂，对抗吗啡中枢抑制作用，是吗啡类镇痛药中毒的解毒药。临床常用其氢溴酸盐。苯乙基吗啡 纳洛芬（烯丙吗啡） 小结： C3位游离酚羟基的存在对吗啡的镇痛活性是重要的；C6位醇羟基成酮、C7-8位双键被氢化、N14位引入羟基，一般均使活性增强，毒性也增强；N17-甲基若被稀丙基取代，可得到拮抗剂。（3）C7-8双键移位、C-14氢由羟基取代、N-甲基改变为稀丙基纳洛酮纳洛酮(Naloxone)为阿片受体纯拮抗剂，可有效的拮抗具有激动活性或混合的激动-拮抗活性的阿片样镇痛药的作用，临床用于此类药物过量时引起的呼吸抑制的解救。常药用其盐酸盐氢吗啡酮 纳洛酮（C7-8位单键、C6位酮基，区别于烯丙吗啡的C7-8位双键） 三、其他的受体激动剂（合成镇痛药） 对吗啡的结构进行简化发展了合成镇痛药。合成镇痛药按化学结构类型可分为五类：吗啡喃类，苯吗喃类，哌啶类，苯基丙胺类（氨基酮类），氨基四氢萘类等 。(一) 吗啡喃类 吗啡喃结构N-甲基吗啡喃结构吗啡喃类合成镇痛药也称吗啡烃类，吗啡化学结构中去掉C4，C5位之间的醚键，C3和C17位的取代基为氢，C7、C8位双键氢化。吗啡喃，无镇痛活性。其立体结构与吗啡相同。17-甲基吗啡喃-3-醇酒石酸盐二水合物的左旋体称为酒石酸左啡诺(Levorphanol Tartrate)（酒石酸那洛啡尔、左吗喃）。N-甲基吗啡喃的3位引入-OH后镇痛作用增强，其左旋体为左啡诺， 镇痛时间较长，镇痛作用为Morphine的6倍，是强受体激动剂。17-（环丁烷甲基）-吗啡喃-3，14-二醇酒石酸盐称为酒石酸布托啡诺(Butorphanol Tartrate),为受体拮抗剂、受体激动剂，这种新发展的混合型激动-拮抗剂(Mixied Agonist-Antagonists)用作镇痛药，成瘾性小。（二）苯吗喃类 （苯并吗啡烷类）苯吗喃结构：与吗啡结构相比，去掉E、C两个环，C环开裂后需在原处保留小的烃基作为C环残基，其构象与吗啡相似。此类药中用于临床的喷他佐辛（Pentazocine），又名镇痛新，为阿片样激动-拮抗剂，它是受体激动剂、受体弱拮抗剂，镇痛作用弱于吗啡(约为其1/10),成瘾性小。非那佐辛(Phenazocine)为受体激动剂，镇痛作用为吗啡的10倍。赛克洛斯(Cyclocine)又名氟痛新，镇痛作用较强，还具有安定和肌松作用。 （三）哌啶类 （可看成吗啡的苯环A、哌啶D环的类似物）哌啶类合成镇痛药又可分为4-苯基哌啶类（例如哌替啶）和4-苯胺基哌啶类（例如芬太尼）。1、4-苯基哌啶类哌替啶是4-苯基哌啶类的第一个合成镇痛药，于1938年意外发现于阿托品类似物的研究。哌替啶结构改造：以生物电子等排体-OCO-代替哌替啶结构中的-COO-，再在哌啶环3位引入甲基，将4-甲酸乙酯部分中酯基（-COO-）转变为氧酰基（-OCO-），成为4-哌啶醇丙酸酯后，镇痛活性增强；哌啶环3位引入甲基得到阿法（）罗定（作用相当于吗啡）和倍他（）罗定（作用强于吗啡5倍）。阿法（）罗定因起效快，作用时间短，合成时收率高而用于临床。现有报道两者因都有神经毒性，已停用。哌替啶结构中哌啶环上N-甲基以较大的基团取代时，镇痛活性增强。如匹米诺定、阿尼利定。2、4-苯胺基哌啶类对4-苯胺基哌啶类的结构修饰发现芬太尼，为受体激动剂，镇痛作用为哌替啶的500倍。对芬太尼结构中哌啶环4位导入小的含碳或含氧基团，得到4，4-二取代哌啶衍生物舒芬太尼（治疗指数高、安全性好；作用起效快，持续时间短，通常用于辅助麻醉。）、阿芬太尼（作用起效快，持续时间短，通常用于辅助麻醉。）、瑞芬太尼等。芬太尼结构中哌啶环4位导入小的含碳或含氧基团的药物，亲酯性增强，作用起效快，镇痛作用强，持续时间短，临床用于辅助麻醉。3、哌啶类合成镇痛药 盐酸哌替啶(Pethidine Hydrochloride)化学名：1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐。又名度冷丁(Dolantin)；盐酸唛啶(Meperidine Hydrochloride)。性 状：本品为白色细小的结晶性粉末，无臭；在水、 乙醇中易溶，可溶于氯仿，几乎不溶于醚。味微苦，易吸潮，见光易变质发黄，应密闭、 避光保存。化学结构可看作吗啡A、D环类似物，虽为酯类药物，但由于4-苯基的空间位阻效应，水溶液短时间煮沸不致水解，水溶液在pH=4时最稳定。哌替啶为激动剂，镇痛作用弱于吗啡（1/10），维持时间短。 枸橼酸芬太尼 （Fentanyl Citrate)化学名：N-苯基-N-1-(2-苯乙基)-4-哌啶基丙酰胺枸橼酸盐。为激动剂。镇痛作用强于吗啡75100倍，但持续时间短，临床用于镇痛和辅助麻醉。盐酸阿芬太尼(Alfentanil Hydrochloride), 枸橼酸舒芬太尼（Sufentanil Citrate)芬太尼（Fentanyl）为受体纯激动剂，高亲酯性有利于快速运转，通过血脑屏障到达中枢神经系统，镇痛作用强、作用起效快，持续时间短。通常用于术中、术后镇痛；用于与麻醉药合用的辅助麻醉用药。（四）氨基酮类（二苯基庚酮类）盐酸美沙酮（Methadone Hydrochloride） 化学名：6-二甲氨基-4,4-二苯基-3-庚酮盐酸盐 性状：本品为无色结晶或白色结晶性粉末，无臭，味苦；在水、醇和氯仿中易溶，不溶于乙醚。 美沙酮为激动剂，分子结构中有一手性碳原子，具有旋光性，左旋体有效，右旋体作用极弱（左旋体的镇痛作用比右旋体强20倍。），临床用其外消旋体。稳定性：由于羰基邻位苯基的空间位阻作用，不发生一般的羰基反应。体内代谢（略）美沙酮在肝脏被代谢，其中间代谢物美沙醇、去甲美沙醇和二去甲美沙醇为活性代谢物，半衰期比Methadone长，是美沙酮镇痛作用时间较吗啡长的原因。构效关系研究认为：美沙酮为开链化合物，分子结构中的羰基极化，使羰基碳原子上带有部分正电荷，与氨基氮原子上的孤电子对相互吸引，通过非共价键的相互作用保持哌啶环的相互作用构象，使之与哌替啶构象相似。临床用途：镇痛作用与吗啡相当，可口服。作用时间长，美沙酮耐受性、成瘾性发生较慢，戒断症状略轻，也用作戒毒药。 （五）氨基四氢萘类 地佐辛（Dezocine）属氨基四氢萘类，化学结构为吗啡A、B环类似物，具有激动-拮抗双重作用，滥用潜力小。临床用于中、重度疼痛止痛。 （六）环己烷衍生物盐酸曲马朵（tramadol hydrochloride） 四、高效受体激动剂60年代有一种观点：比吗啡结构更为复杂的化合物可能更符合阿片受体的要求。埃托啡（Etorphine）是以蒂巴因（Thebaine）为原料半合成得到的高效受体激动剂，结构特点为6位和14位之间引入了亚乙烯基链，3位羟基、6位甲氧基、7位镇痛作用较Morphine大大加强，动物实验为吗啡的200010000倍，但因其治疗指数低，其呼吸抑制作用很难被阿片样拮抗剂逆转，不能被用于临床，主要用作研究阿片受体的工具药物。二氢埃托啡(Dihydroetorphine)为Etorphine的氢化物，6位和14位间是亚乙基链，镇痛作用更强，耐受性形成快，成瘾性强，滥用潜力大，属于麻醉药品的管理范围。第二节 阿片样拮抗剂和阿片样激动/拮抗剂一、阿片样拮抗剂（阿片受体拮抗剂 ）阿片样拮抗剂可逆转阿片受体激动剂的药理作用。在具有刚性结构的吗啡（或14-羟基二氢吗啡酮）、吗啡喃类、苯吗喃类等分子中，将氮原子上的甲基以35个碳的取代基（例如：烯丙基(allyl),环丙烷甲基(cyclopropylmethyl,CPM)或环丁烷甲基(cyclobutylmethyl,CBM)等）取代，可得到阿片受体拮抗剂(Opioid antagonists)或混合的激动拮抗剂，而用这些基团取代哌替啶或美沙酮结构中的N-甲基时不能得到拮抗剂。阿片激动剂转变为拮抗剂的原因可能是：（略）盐酸纳洛酮(Naloxone Hydrochloride)是以蒂巴因为原料半合成得到。为阿片受体纯拮抗剂，可有效的拮抗具有激动活性或混合的激动-拮抗活性的阿片样镇痛药的作用，临床用于此类药物过量时引起的呼吸抑制的解救。以环丙烷甲基代替纳洛酮结构中17-烯丙基，得到纳曲酮(Naltrexone)为纯拮抗剂，但作用时间、作用强度较纳洛酮较长、较强。纳洛酮及纳曲酮结构中的14-OH对纯拮抗活性是重要的。双重活性的烯丙吗啡(Nalorphine) 以烯丙基代替吗啡结构中N17-甲基是较早用于临床的吗啡中毒解救药，具有激动-拮抗双重活性，成瘾性很小，但有严重的焦虑、致幻等精神症状。在镇痛药发展史上的重要作用是在它的启发下发展了具有激动-拮抗双重作用的、成瘾性小的阿片样激动/拮抗剂。 二、阿片样激动/拮抗剂结构特点：分子结构中氮原子上有35个碳原子的取代基，如烯丙基、环丙烷甲基(cyclopropylmethyl,CPM)或环丁烷甲基(cyclobutylmethyl,CBM)等取代，呼吸抑制和成瘾性较小。苯吗喃类：环左辛（Cyclazocine）、喷他佐辛（Pentazocine） （苯吗喃类，即吗啡基本骨架去掉C环和E环后的残余结构）环左辛（Cyclazocine）作用相似于纳络芬（Nalorphine、稀丙吗啡），有强镇痛作用、相对较强的拮抗活性。喷他佐辛（Pentazocine） 又名镇痛新 为一三环化合物，N原子上的取代基为3-甲基-2丁烯基，结构中有3个手性碳，具有旋光性。左旋体镇痛活性强于右旋体20倍。该药为混合型的阿片样激动-拮抗剂（是受体激动剂、受体弱拮抗剂）。镇痛作用弱于吗啡(1/6),成瘾性很小。 较新的阿片样激动-拮抗剂：吗啡喃类的布托啡诺(Butorphanol)；吗啡类的纳布啡（Nalbuphine）、丁丙诺啡（Buprenorphine）；氨基四氢萘类的地佐辛（Dezocine）。布托啡诺(Butorphanol)、纳布啡（Nalbuphine）为竞争性受体拮抗剂，受体激动剂，通过激动受体而产生镇痛作用。丁丙诺啡（Buprenorphine）受体部分激动剂。地佐辛（Dezocine）可能是对受体作用微弱的受体部分激动剂。酒石酸布托啡诺(Butorphanol Tartrate)属于吗啡喃类属于苯吗喃类，即吗啡基本骨架去掉C环和E环后的残余结构。环丁烷甲基取代N17-甲基，C14上又一醇羟基。本品是受体强激动剂、受体拮抗剂，阿片样激动-拮抗剂。作用为纳络酮的1/6。临床用于中度和重度疼痛止痛或辅助麻醉，长期应用可产生依赖性。副作用可是肺动脉压增加，因而充血性心力衰竭或急性心肌梗塞忌用。盐酸丁丙诺啡(Buprenorphine hydrochloride)为受体强部分激动剂、 k受体部分激动剂和受体拮抗剂，属混合的激动-拮抗剂，、。以蒂巴因为原料半合成，结构中17位氮原子上有环丙烷甲基取代，6位和14位间有亚乙基桥链，镇痛作用强于吗啡，呼吸抑制作用轻，未见耐受性和成瘾性。 临床用于中、重度疼痛止痛。地佐辛（Dezocine）第三节 内源性阿片样肽类 1973年以实验证实了鼠脑中存在阿片受体，提示体内存在内源性配体。之后从哺乳动物脑中分离出两个具有吗啡样镇痛活性的多肽，称为脑啡肽(Enkephlin)，即亮氨酸脑啡肽(Leu-enkephalin Try-Gly-Gly-phe-Leu)和甲硫氨酸脑啡肽(Met-enkephalin Try-Gly-Gly-Phe-Met),二者仅碳端残基不同。它们在体内易被肽酶水解失去活性，不能用于临床。其后一些其它内源性阿片样多肽被发现，例如内啡肽(-endorphin)为31肽，以及-内啡肽的多种生物活性片断，内啡肽（1-16片段）、-内啡肽（1-17片段）、 -内啡肽（1-27片段）。强啡肽(Dynorphine)为17肽，这