固体制剂车间设备清洁再验证方案.doc

固体制剂车间设备清洁验证方案生效日期：20 年 月 日 文件编码：VR-QJ-1401（00） 第 17 页 共 13页 标 题固体制剂车间设备清洁验证方案编写部门质量部颁发部门质量部起草人： 20 年 月 日审核人： 20 年 月 日审核人： 20 年 月 日批准人： 20 年 月 日分发部门及份数：质量部（2）份，生产部（1）份，工程部（1）份，供应部（1）份，行政部（1）份，销售部（）份。 1.0 目的建立固体制剂车间主要设备的清洁验证内容与方法，有效地保证药品质量。2.0 范围 适用于本公司固体制剂车间主要设备的清洁验证。3.0 概述3.1 根据GMP要求，每次更换品种、规格、批号时或生产工序完成后，要认真按清洁规程，对所有设备、容器、生产场地进行清洁或消毒。生产设备清洁是指从设备表面（尤其是直接接触药品的内表面及部件）除去可见及不可见物质的过程。这些物质包括活性成分及其衍生物、辅料、清洁剂、润滑剂、微生物及环境污染物质、冲洗水残留异物及设备运行过程中释放出的异物。3.2 为正确评价清洁操作规程的效果，需定期对直接接触药品的设备进行清洁验证。验证周期为：正常生产时每年验证一次。4.0 定义 无。5.0 职责验证小组成员职务工作任务组长生产部长负责验证方案的风险评价及验证的组织工作组员车间主任负责参与验证方案的风险评价及验证培训及全过程的具体实施工作工段操作工参与验证方案的风险评价及验证全过程的具体实施工作QA负责验证质量检验项目的取样 QC负责验证质量检验项目的检测并出具检验报告6.0 验证项目和时间安排车间计划在2014年8月车间改造完后对车间的设备清洁进行验证，验证项目主要是设备按清洁规程清洁后,其微生物限度和活性成份残留能够达到规定的标准要求。7.0 验证内容和方法7.1 风险评价过程7.1.1 风险分析工具利用失效模式与影响分析（FMEA）对2014年的主要设备清洁验证方案进行系统的风险分析。具体如下：从严重性、发生概率、可检测性三方面进行风险定性评估分级。风险严重性(S)划分为轻度（1）、中度（2）、严重（3），风险发生概率(O)划分为很少（1）、偶尔（2）、经常（3），可检测性(D)划分为可检测效果明显（1）、通过管理手段可检测（2）、几乎无法检测（3）。风险优先数（RPN）=风险严重性(S)风险发生概率(O)可检测性(D)，一般情况下，RPN4为可接受，4RPN8为合理可行降低，8RPN为不可接受。7.1.2 风险分析与评价通过以上的风险分析手段，对主要设备清洁再验证方案进行风险分析，以确定主要设备清洁再验证方案的再验证项目，具体如下表所示： 控制章： 序号 步骤子步骤潜在失效模式潜在失效后果严重度S失效模式的可能原因发生可能性O现有设计或检测手段可发现性DRPN=SOD风险控制措施或验证项目1人员培训人员培训人员未培训或培训不到位不能正确地实施验证方案3未对相关人员进行培训1查阅培训记录予以确认13人员培训2文件确认文件确认文件不完备对设备清洁的情况无法确认2文件缺失；未制定；未填写；未保存好1查看；定期检查；年度评审12确认与验证管理规程；清洁验证管理规程；粉碎、过筛岗位操作规程；配料岗位操作规程；压片岗位操作规程；胶囊充填岗位操作规程；包衣岗位操作规程；铝塑岗位操作规程；3设备清洁验证结果目检有可见残留物及残留气味药品污染3设备未清洁彻底；清洁方法不正确1认真执行XX车间清洁管理规程；清场检查13目检4液相色谱法检测残留限度过滤液的浓度过高药品污染3设备未清洁彻底；测试不准确1用高效液相色谱法准确检测13液相色谱法检测残留限度5微生物限度检查菌落数过多药品微生物限度不合格3设备未清洁彻底；消毒剂使用不正确1微生物限度检测13微生物限度检查7.1.3 风险控制结果将风险控制结果列入记录R-VR-QJ-1401（00）-04风险控制结果表中。 7.2 人员培训：车间主任负责培训所有参加验证的人员，并将培训结果填入R-VR-QJ-1401（00）-01设备清洁验证评价人员培训签字表中。7.3 文件确认：检查所需的文件(见文件确认记录)是否存在并填入R-VR-QJ-1401（00）-02文件确认记录中。7.4 设备清洁方法7.4.1 同一品种换批生产时：用毛刷除去设备表面的粉尘，然后用纯化水洗干净的半干丝光毛巾擦拭干净。7.4.2 换品种、换规格或同一品种连续生产两周后：首先用毛刷除去设备表面的粉尘，用纯化水洗干净的半干丝光毛巾擦拭干净，然后用75%乙醇洗干净的半干丝光毛巾擦拭一遍进行消毒，最后用纯化水洗干净的半干丝光毛巾再擦拭干净。对于可拆卸的零部件，按上述方法进行清洁。7.4.3 设备清洁后，利用洁净区空调风的循环使设备自然晾干。7.5 溶解度分析：由于在设备清洁中用到了纯化水和乙醇，我们对各产品中的活性成分在水和乙醇中的溶解度进行了分析、比较：序号产品名称在水中的溶解度在乙醇中的溶解度1易溶于水易溶于乙醇 2易溶于水易溶于乙醇4略溶于水易溶于乙醇5易溶于水易溶于乙醇6略溶于水略溶于乙醇7极易溶于水易溶于乙醇8微溶于水极微溶于乙醇9微溶于水略溶于乙醇10几乎不溶在乙醇中溶解11微溶于水在乙醇中溶解12微溶于水溶解从上表可以看出，使用7.4的方法对设备进行清洁，克霉唑是各产品中最难溶解的一种活性成分。7.6 验证标准7.6.1 同一品种换批清洁：目检无可见残留物，微生物限度符合要求。7.6.2 换品种、换规格或同一品种连续生产两周后清洁：7.6.2.1 目检：不得有可见的残留物，不得有残留气味。7.6.2.2 棉签擦拭取样检测：7.6.2.2.1 取样工具及溶剂：无菌药签、镊子、无菌取样瓶；无菌生理盐水、纯化水。7.6.2.2.2 取样及最难清洗部位的确定：按照岗位操作规程中对设备的清洁、消毒要求，对设备进行彻底清洁、消毒后，对接触药粉的不易清洁的部位采用棉签擦拭法取样。事先对镊子、棉签进行消毒灭菌，用镊子取棉签在无菌生理盐水中湿润，擦拭设备边角、缝隙等最不易清洁的部位等作为取样部位，每个棉签取样面积为25cm2 ，共取100cm2。7.6.2.2.3 擦拭取样将药签头按在取样表面上，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢地擦试取样表面。在向前移动的同时，将其从一边移到另一边。擦拭过程应覆盖整个表面。翻转药签，让药签的另一面也进行擦拭，但与前次擦拭移动方向垂直。如下图所示：7.6.2.2.4 检查标准：残留物含量检查：应低于规定的残留物限度标准，即任何产品不能受到前一品种带来的超过其日剂量的污染的千分之一；微生物限度检查：菌落数（个/棉签）50个；7.6.3 残留物限度的确定：车间目前生产7个品种共7个规格的产品，分别为7.6.3.1 复方感冒灵片 每片含原药材6.25g；含对乙酰氨基酚42mg7.6.3.2 治带片 每片芯重0.21g7.6.3.3 阿魏酸哌嗪片 50mg7.6.3.4 羟苯磺酸钙分散片 0.25g7.6.3.5 螺旋藻胶囊 每粒0.35g7.6.3.6 氟康唑胶囊 50mg7.6.3.7 双唑泰阴道泡腾片 每片含甲硝唑200mg，克霉唑160mg，醋酸氯己定8mg。各产品的生物活性不一样，清洁的难易程度也不一样，因此应对各产品允许的残留物限度值进行计算。故综合考虑7.5中最难清洁(即溶解度最小)的产品和残留量对下批产品的质量、疗效和安全性的威胁等因素确定参照产品的残留物限度。7.6.4 最低日治疗剂量的计算：对各产品的一些用法、用量、及批生产情况进行统计，并计算出各产品的最低日治疗剂量：最低日治疗剂量规格（mg）每日最低使用次数（次）每次最少使用制剂数（片/粒） （计算结果见附录1）7.6.5 各产品所使用的设备及设备表面积统计（见附录2）。7.6.6 生产前产品和下一个产品的公用面积计算（见附录3）。7.6.7 各产品单位面积的表面残留物限度计算（计算结果见附录4）：表面残留物限度0.001MTDD（A）最小批产量（B）/（日最多使用制剂数单片重）（B）/总表面积 MTDD（A）生产前产品的最低日治疗剂量，单位 mg；最小批产量（B）下一个品种的最小批产量，单位 kg；日最多使用制剂数下一个品种的每日最多使用制剂数，单位（片或粒）/天；单片重下一个品种的单片（或粒）重量，单位 g；总表面积两个产品接触物料的总公用面积，单位 m2；表面残留物限度单位：g/cm27.6.8 最小单位面积表面残留物限度的确定从附录四可以查出，单位面积表面残留物限度最小值0.85231675g/cm2，该限度值是双唑泰阴道泡腾片清场后生产治带片之间清场所允许的限度值，可作为本次设备清洗的最小限度值。7.6.9 单个取样棉签所允许的克霉唑的限度值单个取样棉签所允许的克霉唑的限度值取样面积单位面积表面残留物限度25cm20.85231675g/cm221.31g从7.5所做的溶解度分析可以看出，克霉唑是最难清洁的活性成分，因此，对*的限度检测，既满足了单位面积表面残留物限度最小的要求，又满足了检测最难清洁的活性成分的要求。7.6.10 验证步骤：对每台设备按各岗位相应的操作规程中规定的清洁方法对设备进行清洁、消毒后，按照下列方法进行连续3批次验证。7.6.11 验证时间及验证项目安排7.6.11.1 对于双唑泰阴道泡腾片生产所使用的的生产设备，取样时间安排在双唑泰阴道泡腾片生产结束清场检查时，该类设备有振动式筛分机、快速混合制粒机、摇摆式颗粒机、烘箱、万向混合机、旋转式压片机2、铝塑包装机。7.6.11.2 对于胶囊磨光机1和胶囊填充机1，属于氟康唑胶囊生产专用设备，取样时间安排在氟康唑胶囊生产结束清批检查时。7.6.11.3 对于胶囊磨光机2和胶囊填充机2，属于螺旋藻胶囊生产专用设备，取样时间安排在螺旋藻胶囊生产结束清批检查时。7.6.11.4 对万能粉碎机，属于复方感冒灵片、治带片和羟苯磺酸钙分散片公用设备，取样时间安排在羟苯磺酸钙分散片生产结束清批检查时。7.6.11.5 对于旋转式压片机1，属于复方感冒灵片、治带片和阿魏酸哌嗪片公用设备，取样时间安排在*生产结束清批检查时。7.6.11.6 对于喷浆机糖衣机组，属于复方感冒灵片和治带片公用设备，取样时间安排在*生产结束清批检查时。7.6.11.7 对于多功能平板式自动铝塑包装机，属于螺旋藻胶囊和氟康唑胶囊公用设备，取样时间安排在螺旋藻胶囊生产结束清批检查时。7.6.11.8 对于自动双头数片机，属于阿魏酸哌嗪片和螺旋藻胶囊公用设备，取样时间安排在螺旋藻胶囊生产结束清批检查时。各设备的验证项目见下表：设备名称型号验证项目取样位置取样方法万能粉碎机30B目检、微生物限度下料口侧壁棉签取样药用漩涡振动式分筛分机XZS500目检、微生物限度、表面残留物限度出料口内侧面棉签取样快速混合制粒机LM-400目检、微生物限度、表面残留物限度下料口侧壁棉签取样摇摆式颗粒机160目检、微生物限度、表面残留物限度下料口侧壁棉签取样万向混合机MH-1000A目检、微生物限度、表面残留物限度内壁出口处棉签取样 热风循环烘箱CT-C-I目检、微生物限度、表面残留物限度盒盘内侧角落棉签取样压片机1ZP-35D目检、微生物限度转盘内侧面棉签取样压片机2ZP-35D目检、微生物限度、表面残留物限度转盘内侧面棉签取样 喷浆糖衣机组CPT8-1目检、微生物限度锅口内壁棉签取样胶囊充填机NJP-800目检、微生物限度剂量盘底面边缘棉签取样胶囊充填机NJP-2000A目检、微生物限度剂量盘底面边缘棉签取样胶囊磨光机1MG-Z目检、微生物限度内壁出口处棉签取样胶囊磨光机2MG-Z目检、微生物限度内壁出口处棉签取样多功能平板式自动铝塑包装机DPP-260S目检、微生物限度上料斗侧壁棉签取样铝塑包装机DPP-250DII目检、微生物限度、表面残留物限度上料斗侧壁棉签取样 自动双头数片机PA-120目检、微生物限度物料转盘内壁棉签取样7.7 取样7.7.1 按本方案中7.6.2.2条款规定的取样方法进行取样。7.7.1.1 对于双唑泰阴道泡腾片生产结束清场后需要检测表面残留物限度的设备，应将4个取样棉签放入装有20ml溶解相甲醇-pH3.6缓冲液（醋酸钠24.4g加冰醋酸80ml、四丁基溴化铵4.83g加水至1000ml）（70:30）的试管中，用超声波洗涤2分钟，取出1ml准备做微生物限度，其余送QC检测残留物含量。7.7.1.2 对于不需要检测表面残留物限度的设备，应将4个取样棉签放入装有20ml纯化水的试管中，用超声波洗涤2分钟，准备做微生物限度检测。7.8 检验7.8.1 目检标准：在日光灯下检查应无可见残留物。7.8.2 残留量限度检测：取样棉签洗涤过滤液浓度限度计算（棉签取样效率设为50%）克霉唑：取样棉签洗涤过滤液的浓度41.97g 50%/20ml=0.197g /ml 清洁结果的判定：根据QC的检测结果，如果过滤液的浓度小于相应的限度值,则清洁符合要求；如果过滤液的浓度大于相应的限度值,则清洁不符合要求，应继续进行清洁。7.8.3 微生物限度检查：采用菌落计数法7.8.3.1 培养基的准备：采用营养琼脂细菌培养基。7.8.3.2 接种培养：取棉签洗涤液1ml均匀涂布在培养基上，接种10个培养基，（以纯化水为空白作对照），35-37培养72小时，观察记录菌落数。7.8.3.3 结果判断：根据棉签洗涤水10个培养皿菌落总数计算单个棉签的菌落数，按下列公式计算：单个棉签菌落数=（菌落数总和20）/4与微生物限度要求做比较来判断，不得超过限度要求。7.8.4 最终验证结果评价当目检、残留物限度和微生物限度检查均合格后，即可判定该设备清洁合格。如果检测不合格应采取新的清洁方法，并进行再验证。8.0 附录8.1 附录1：各产品的用法、用量及批生产情况8.2 附录2：各产品所使用的设备及设备表面积（m2）8.3 附录3：生产前产品和下一个产品的公用面积（m2）9.0 相关记录9.1 R-VR-QJ-1401（*）-01设备清洁验证评价人员培训签字表。9.2 R-VR-QJ-1401（*）-02文件确认记录。9.3 R-VR-QJ-1401（*）-03风险控制结果表。10.0 参考及相关的文件 10.1 SMP-QM-3001(*)确认与验证管理规程。10.2 SMP-QM-3006(*)清洁验证管理规程。10.3 粉碎、过筛岗位操作规程 10.4 配料岗位操作规程 10.5 压片岗位操作规程 10.6 胶囊充填岗位操作规程 10.7 包衣岗位操作规程 10.8 铝塑岗位操作规程 10.9 中控岗位操作规程 附录1：各产品的用法、用量及批生产情况产品名称复方感冒灵片治带片阿魏酸哌嗪片羟苯磺酸钙分散片螺旋藻胶囊氟康唑胶囊双唑泰阴道泡腾片规格（mg)422105025035050160每日最低使用次数（次）3232311每日最高使用次数（次）3333311每次最少使用制剂数（片或粒）4522211每次最多使用制剂数（片或粒）4842481最低日治疗剂量/1000（mg)50421003001000175050160最小批量（万片/粒）11011020030645021单片（粒）重（g)0.20.210.10.5460.350.2330.915最小批产量（kg)220231200163.8224116.5192.15日最多使用制剂数（片/粒）12241261281附录2：各产品所使用的设备及设备表面积（m2）产品名称复方感冒灵片治带片阿魏酸哌嗪片羟苯磺酸钙分散片螺旋藻胶囊氟康唑胶囊双唑泰阴道泡腾片万能粉碎机0.540.540.54药用漩涡振动式筛分机0.750.750.750.750.750.750.75快速混合制粒机3.363.363.363.363.36摇摆式颗粒机0.240.240.240.240.24万向运动混合机11.0211.0211.0211.0211.0211.0211.02热风循环烘箱26.7826.7826.7826.7826.7826.78旋转式压片机11.121.121.12旋转式压片机21.121.12喷浆糖衣机组1.581.58全自动胶囊充填机1.06全自动胶囊充填机1.06胶囊磨光机10.54胶囊磨光机20.54多功能平板式自动铝塑包装机0.870.87铝塑包装机0.870.870.87自动双头数片机0.720.72单个品种的总表面积累计46.2646.2643.9943.8114.9841.0244.14附录3：生产前产品和下一个产品的公用面积（m2） 下一个品种 两个产品的公用面积生产前产品 下一品种 （备注：公用面积的单位为m2）复方感冒灵片治带片阿魏酸哌嗪片羟苯磺酸钙分散片螺旋藻胶囊氟康唑胶囊双唑泰阴道泡腾片复方感冒灵片46.2646.2643.2742.1511.7738.5543.02治带片46.2646.2643.2742.1511.7738.5543.02阿魏酸哌嗪片43.2743.2743.9942.1511.7738.5542.15羟苯磺酸钙分散片42.1542.1542.1543.8111.7738.5542.15螺旋藻胶囊11.7711.7711.7711.7714.9812.6411.77氟康唑胶囊38.5538.5538.5538.5512.6441.0238.55双唑泰阴道泡腾片43.0243.0242.1542.1511.7738.5544.14附录4：各产品单位面积的表面残留物限度 下一个品种 单位面积的表面残留物限度生产前产品 B产品（下一品种） 复方感冒灵片 治带片阿魏酸哌嗪片羟苯磺酸钙分散片螺旋藻胶囊氟康唑胶囊双唑泰阴道泡腾片复方感冒灵片99.8702983149.9351492194.129882159.78647687228.377230281.71206226246.0251046治带片416.126243208.063121808.8745089249.1103203951.5717927340.46692611025.104603阿魏酸哌嗪片63.554425731.7772128113.66219635.58718861135.938827548.6381323149.4661922羟苯磺酸钙分散片217.4772637108.738632395.4132068114