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安徽理工大学医学院School of Medicine医学免疫学教案首页第 次课 授课时间 年 月 日 教案完成时间 年 月 日课程名称年 级 级专业、层次教 师张荣波专业技术职 务副教授授课方式（大、小）大班学时2学时授课题目（章、节）第九章 固有免疫的组成细胞 基本教材或主要参考书医学免疫学（第四版）陈慰峰教学目的和要求：1 掌握吞噬细胞的生物学功能2 掌握NK细胞的表面标志，活化杀伤作用及其生物学功能3 掌握树突状细胞在抗感染作用大体内容与时间安排，教学方法：课堂讲授 辅以启发式提问，配以多媒体投影1、 吞噬细胞及其生物学功能。（0.5学时）2、 树突状细胞的抗感染作用。（0.5学时）3、 NK细胞的表面标志，活化杀伤作用及其生物学功能。（0.75学时）4、 其他固有免疫细胞。（0.25学时）教学重点、难点： 重点： 难点： 教研室审阅意见： _（教学组长签名） _（教研室主任签名） 2004年 月 日（教案续页）基 本 内 容辅助手段和时间分 配 非特异性免疫 亦称固有免疫，是生物体在长期种系发育和进化过程中逐渐形成的一系列防卫机制。非特异性免疫在个体出生时就具备，可对外来病原体迅速应答，产生非特异抗感染免疫作用，同时在特异性免疫应答过程中也起重要作用。第一节 吞噬细胞一、单核吞噬细胞系统(mononuclear phagocyte system， MPS)单核吞噬细胞系统(mononuclear phagocyte system， MPS)包括骨髓内的前单核细胞(pre-monocyte)、外周血中的单核细胞(monocyte，Mon)和组织内的巨噬细胞(macrophage， M)。它们是机体重要的免疫细胞，具有抗感染、抗肿瘤、参与免疫应答和免疫调节等多种生物学功能。由于此类细胞具有粘附玻璃及塑料表面的特性， 故又称粘附细胞(adherent cell)。 (一)单核吞噬细胞的来源和主要特征 单核吞噬细胞由骨髓干细胞衍生而来。骨髓中的髓样干细胞受骨髓微环境的作用发育成前单核细胞。前单核细胞在单核细胞诱生因子剌激下，发育成单核细胞，并不断进入血流。单核细胞在血液中仅存留数小时至数日，即移行到全身各组织器官内，发育为M。定居在组织中的Mf一般不再返回血流，它们可在组织间隙中自由移动成为游动的M，或在组织中成为固定的M。不同器官组织中的M其名称各异，如枯否细胞（肝脏组织）、小胶质细胞（脑）、肺泡巨噬细胞、破骨细胞（骨组织）等(表8-3)。M的寿命长达数月以上，其形态较大，表面皱褶多，内含溶酶体，具有粘附能力及强大的吞噬能力。正常组织中的单核吞噬细胞组织部位细胞名称骨髓干细胞 单核母细胞 前单核细胞 骨髓和血液单核细胞 各种组织巨噬细胞：组织细胞(结缔组织)、枯否(Kupffer)细胞(肝)、破骨细胞(骨)、肺泡巨噬细胞(肺)、游走及固定巨噬细胞(淋巴结)、小胶质细胞(神经组织)、游走及固定巨噬细胞(脾)、固定巨噬细胞(骨髓)、腹腔巨噬细胞(腹膜腔)、胸腔巨噬细胞(胸膜腔)、组织细胞(皮肤)、滑膜A型细胞(关节)（教案续页）基 本 内 容辅助手段和时间分配（二）M主要生物学功能体内M一般处于静止状态。病原体或细胞因子等可激活M，并使Mf功能明显增强。Mf的主要生物学功能为； 1吞噬杀伤作用 巨噬细胞具有很强的吞噬和杀伤能力，是参与机体非特异性免疫防御的重要免疫细胞。巨噬细胞可作为效应细胞直接消除各种异物，杀伤肿瘤细胞和胞内寄生的病原体。 2抗原提呈作用 M是重要的抗原提呈细胞，可参与摄取、加工、处理、提呈抗原并激发免疫应答。(见第九章) 3免疫调节 M通过提呈抗原、产生和分泌各种细胞因子(如IL-1、IL-3、IL-6、TNF-、IFN-、IFN-等)、某些神经肽(-内啡呔)及激素(ACTH)等，参与免疫应答和免疫调节。抑制性M能分泌PGE，从而抑制免疫应答。 此外，M还具有致炎症、调节生血、止血以及组织修复和再生等生理作用。第二节、树突状细胞 树突状细胞(dendritic cell，DC)是一大类重要的专职APC，其细胞膜向外伸展出形成许多树状突起，可通过胞饮作用摄取抗原异物，或通过其树突捕获和滞留抗原异物。体内DC的数量较少，但分布很广，其抗原递呈能力远强于M、B细胞等其它抗原提呈细胞。 (一)DC来源、分化与发育 1DC的来源 DC主要来源于骨髓和脐血中CD34+造血祖细胞。在不同的微环境(包括细胞因子作用)中，不同分化阶段的淋巴系干细胞、髓系干细胞、单核细胞前体和胸腺细胞前体等可分别分化发育成各种类型的DC，并定居于机体不同部位，发挥不同的生物学功能。例如：淋巴系来源的DC最后发育成为淋巴DC和胸腺DC；体外用GM-CSF、TNF-或干细胞因子(stem cell factor，SCF)刺激祖细胞后，可使之转换为DC，这是体外获取DC的主要来源。从外周血单个核细胞来源的DC属于血源性，某些单个核细胞在GM-CSF和IL-4作用下可转变为DC。另外，某些非髓源和血源性的DC(如滤泡树突状细胞)可能来源于间质。 2DC的分化与发育 DC由不成熟前体细胞向成熟细胞转变的过程，可受多种因素的影响，并同时伴有DC表面标志及功能的改变。 细胞因子是调节DC成熟过程的重要因素。参与DC个体发育起始阶段的细胞因子种类很多，包括促进DC分化的GM-CSF、TNF-，以及辅助（教案续页）基 本 内 容辅助手段和时间分配DC成熟的IL-1、IL-6和IL-12等。DC的成熟也受其自身所表达粘附分子的影响。 来源于骨髓的DC前体经血循环进入非淋巴组织，分化为非成熟的DC，定居于上皮组织、胃肠道、生殖和泌尿管道、气道以及肝、心、肾等实质脏器的间质。这种非成熟的DC具有很强的摄取、处理和加工抗原的能力，但其提呈抗原的能力很弱。在微环境中炎性因子(如TNF-、IL -1)和抗原物质刺激下，DC逐渐成熟，并通过输出淋巴管和/或血循环进入局部淋巴结。在DC成熟过程中，其功能发生变化，即捕获和处理抗原的能力逐渐降低，但提呈抗原的能力则明显增强，表现为协同刺激分子表达水平增高，产生IL-1等细胞因子的能力增强。 DC的一个重要特征是其具有特殊的迁移能力，其摄取抗原或受到炎性刺激后可以成熟，然后从非淋巴组织迁移到次级淋巴器官，从而激发T细胞免疫应答。因此，DC体内迁移是其分化成熟和实现其抗原提呈功能所必需。第三节 自然杀伤细胞自然杀伤(natural killer， NK) 细胞是不同于T、B细胞的第三类淋巴细胞，它们不表达特异性抗原识别受体，在其胞浆内有许多嗜苯胺颗粒，故又称为大颗粒淋巴细胞。NK细胞无须抗原预先致敏即可直接杀伤某些靶细胞，包括肿瘤细胞、病毒或细菌感染的细胞以及机体某些正常细胞。因此，NK细胞具有抗肿瘤、抗感染、免疫调节等功能。此外，NK细胞亦参与移植排斥反应、自身免疫病和超敏反应的发生。（一）来源及分化 NK细胞是由骨髓造血干细胞分化发育而来，其发育、成熟过程依赖骨髓微环境，而不依赖于胸腺。人类和小鼠NK细胞主要分布于外周血和脾脏，在淋巴结以及其他组织内也有少量NK细胞存在。人外周血NK细胞占淋巴细胞总数的57。NK细胞的属性尚未完全清楚，其许多特性与T细胞相似，例如：部分NK细胞为CD2、CD3、CD8阳性；表达IL-2R，在IL-2刺激下可增殖；活化的NK细胞可产生IFN-；表达FcgR等。（二）生物学特征人和小鼠、大鼠的NK细胞主要属于细胞体积较大的淋巴细胞群体，其直径约1016m，形态上具有异质性，是不均一的细胞群体。NK细胞表达不同的表面标志，但多为与其他免疫细胞所共有。目前临床将CD3-、CD56+、CD57+、CD16+淋巴样细胞认定为NK细胞，该类细胞具有典型的（教案续页）基 本 内 容辅助手段和时间分配NK样活性。（三）NK细胞识别靶细胞的受体NK细胞可杀伤病毒感染细胞和突变的肿瘤细胞，而对宿主正常组织细胞一般无胞毒作用，即具有识别正常自身组织细胞和体内异常组织细胞的能力。近年发现，NK细胞表面具有两类受体：一类是可激发NK细胞杀伤作用的受体，称为杀伤细胞活化受体(killer activatory receptor，KAR)；另一类是能够抑制NK细胞杀伤作用的受体，称为杀伤细胞抑制受体(killer inhibitory receptor，KIR)。 1杀伤细胞活化受体 NKR-P1是人类NK细胞表面的KAR，属于C型凝集素家族成员，为型跨膜糖蛋白。其胞膜外C型凝集素区域含有糖类蛋白识别受体，它们与巨噬细胞表面糖类识别受体类似，能广泛识别并结合分布于自身组织细胞、病毒感染细胞和某些肿瘤细胞表面的糖类配体。NKR-P1分子胞浆区含有免疫受体酪氨酸活化基序(immunoreceptor tyrosine-based activation motif，ITAM)，可介导活化信号的传递。当NKR-P1与相应糖类配体结合后，可通过胞浆内ITAM激活信号途径，使NK细胞活化并产生杀伤作用。此ITAM激活信号途径可被NK细胞表面KIR所产生的抑制信号阻断。2杀伤细胞抑制受体 人NK细胞KIR可按其分子特征被分为两类，即：属Ig超家族成员的P58和P70，其胞浆内含有ITIM；属C型凝集素家族成员的CD49/NKG2A复合体，其中CD49亦为膜蛋白，与C型凝集素同源，但其胞浆区内缺乏信号传递装置；NKG2A为跨膜蛋白，胞膜外区含C型凝集素结构，胞浆内区含免疫受体酪氨酸抑制基序(immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif，ITIM)。上述两类KIR均可识别自身组织细胞表面MHC-类分子，并通过胞浆内ITIM启动并传递抑制信号，阻断NK细胞活化，使之丧失杀伤活性。（四）NK细胞杀伤靶细胞的机制NK细胞杀伤靶细胞的主要机制是：通过释放穿孔素和颗粒酶引起靶细胞溶解；通过Fas/FasL途径引起靶细胞凋亡；释放细胞因子，如NK细胞毒因子和TNF等，通过与靶细胞表面相应受体结合而杀伤靶细胞；NK细胞表达Fc受体，可通过ADCC杀伤相应靶细胞。NK细胞通过其胞毒作用而发挥抗肿瘤、抗感染和免疫调节作用。此（教案续页）基 本 内 容辅助手段和时间分配外，NK细胞亦参与移植排斥反应、自身免疫病和超敏反应的发生。NK1.1+T细胞 是近年来发现的另一类T细胞，表达NK细胞表面分子NK1.1和TCR-CD3复合物，故称为NK1.1+T细胞或 NK1.1+CD4+T细胞，其识别抗原不受MHC限制。人类NK1.1+T细胞主要识别有CD1分子提呈的脂类抗原。NK1.1+T细胞被激活后分泌大量IL-4，在Th0向Th2分化以及IgE类别转换中发挥重要作用。 第五节 其他固有免疫细胞嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞。 （教案末页）小 结学习本章应掌握：吞噬细胞的生物学功能NK细胞的