苯溴马隆治疗痛风和高尿酸血症10年经验.doc

苯溴马隆治疗痛风和高尿酸血症10年经验(2009-06-30 10:01:07) 关键字：血尿酸 高尿酸血症 痛风 苯溴马隆 摘要 本文报道了10年来采用苯溴马隆口服75200mg/天，治疗200例病人（103例痛风，97例高尿酸血症）的疗效。 血尿酸水平平均下降54%，痛风患者的关节损害在治疗后的一年末，其严重性和发生率下降75%，且在随后的几年很少复发。所有病例的痛风石沉积在618个月内消失。足量的液体摄入和碱化尿液可有效降低尿路疾患的发生（发生率仅3%），尽管在治疗前有35%患者尿酸排泄过多，而33%患者存在尿路结石史或相关泌尿系统问题。本药耐受性良好，高达96%患者可耐受。肾脏的耐受性也通过常规分析和功能检查得到证实，长期服用对肝脏、神经和眼是安全的。生物学指标和临床应用结果提示，苯溴马隆适用于绝大多数痛风和高尿酸血症患者。（S.A.Med.J.59,701,1981） 痛风性关节炎只有在血尿酸水平维持在持续稳定的低水平才能有效疗效。这一结论，是通过对无症状性高尿酸血症患者进行长达1020年的观察，研究如何预防对骨关节、肾脏和血管的长期损伤作用后得出的。尽管秋水仙碱和抗炎药对于控制急性痛风的发作非常有效，但却不能针对病因治疗，也无法干预关节、软组织、肾脏和动脉损伤的病变进程。通过减少尿酸的合成（黄嘌呤氧化酶抑制剂），或促进尿酸经肾脏排泄，可以把血尿酸控制在饱和浓度的6.4mg/dl以下。但后者更加合理，因为只有20%患者存在尿酸生成过多，其余80%患者均有不同程度的肾脏排泄不足。 别嘌呤醇已经在临床上大量使用了多年，它可以降低30%35%血尿酸水平，副作用发生率为15%20%，高达12%以上的服用者可因严重副作用而被迫中断治疗。丙磺舒由于半衰期较短，每日需服用23次，其平均降血尿酸水平为33%，副作用不常见，但高达1/3的患者可因严重毒性反应而中断治疗。此外，丙磺舒也与某些经肾脏排泄的药物相互影响。苯磺唑酮同样具有降尿酸作用，其副作用包括血液异常，可引起25%患者停药治疗。此药具有促进抗凝血作用。此外丙磺舒和苯磺唑酮小剂量服用时，均可诱发短暂性尿酸增高，此作用可被乙酰水杨酸拮抗。 由于上述药物具有诸多降尿酸作用的局限性、可能的副作用及与其他药物的相互作用，促使人们寻找更有效和更好耐受性的化合物。在苯唑呋喃类药物中，苯溴马隆被证实是一种有效的药物，并且在生物活性和临床疗效方面作用更强。 实验证实，苯溴马隆是一种尿酸经肾脏重吸收的强抑制剂，在25mg及以上的剂量使用时，对于痛风和非痛风患者均有明显的降低尿酸血症和促尿酸排泄的作用。欧洲的研究结果在7年后也被美国的研究者所证实。苯溴马隆的的降尿酸作用是迅速的，服药后尿尿酸排泄大约在5小时达到峰值，其促排泄作用持续1521小时。它的一些代谢物也参与了这一延长排尿酸的作用。这一作用也不受尿酸PH值影响。肾功能不足可降低排尿酸作用，因此必须把肌酐清除率维持在1520ml。苯溴马隆 100mg的生物作用相当于丙磺舒1.5g，大于别嘌呤醇300mg。 阿司匹林与苯溴马隆合用可轻微降低后者的促尿酸排泄作用，然而药物研究和临床试验均显示阿司匹林可以完全清除噻嗪类利尿剂产生的高尿酸血症作用。与丙磺舒不同，苯溴马隆不影响肾小球对有机酸的分泌，也不影响青霉素经尿道排泄。特异性实验和长期的临床观察表明，苯溴马隆对肾脏的电解质排泄、肾小球滤过率和肾功能均无影响。 苯溴马隆的降血尿酸水平作用似乎只与其促排作用有关，它既不影响尿酸经唾液、胃和胆汁的排泄，也不影响其在肠道的清除。10例患者每日口服苯溴马隆200mg，连服2周的研究证实，苯溴马隆的降尿酸作用没有酶类的参与。 直到1967年，已经有一些欧洲国家和日本研究了苯溴马隆治疗痛风的作用，而北美在1975年完成了325例患者的大样本、对照性研究。加拿大、法国和希腊均有相关的临床报道。而最近Matzkies和他们合作者报道，通过对3899名患者的观察，苯溴马隆在剂量低至50mg/天甚至25mg/天时仍然有显著疗效。 我们的临床经验建立在1968年以来200例高尿酸血症患者的长期治疗基础上。从这一大样本研究得出的结论进一步证实了我们以前的报道。 病人与方法： 1.病例组 200例病人包括103例痛风患者，其中52例只有关节损害，23例另有肾结石或尿路结石史，16例有关节损害和痛风石，12例同时有关节损害、痛风石和既往的泌尿系统疾病。41例患者有原发性无症状性高尿酸血症，42例有继发性无症状性高尿酸血症，14例有严重的肾功能不足。 103例痛风患者（男性100例，女性3例0），年龄为2583岁（平均51.9岁）。33%有家族痛风史，27%的患者痛风持续1040年，50%患者持续15年。38%病例的高尿酸血症（700mg/天）不伴有尿道疾病史，但39%病例与尿道疾病有关。无痛风石患者的平均尿酸清除率为6.13ml/min，而伴有痛风石者为4.57ml/min。无泌尿系统症状病史的患者平均尿PH值为5.83，有症状者为6.05。 超过50%的患者合并有高甘油三酯血症、高脂血症、肥胖和糖尿病等相关问题，17%患者合并高血压，6%患者有蛋白尿，12例患者有轻度肾功能不足，9例有肝硬化或脂肪肝。1/3患者酗酒。1例亚洲籍患者有2/3的腺苷-磷酸核糖转移酶和50%的腺昔脱氨基酶缺乏。73例患者首选苯溴马隆作为抗高尿酸血症药，另有29例则是作为以前的疗效差或耐受性差的药物的替代品（即20例苯扎隆，1例丙磺舒和8例别嘌呤醇）。 原发性无症状性高尿酸血症： 41例生物学功能失调的患者均无既往的使用利尿剂、抗炎药或肾功能不足病史，尿酸清除率显著降低的痛风患者也如此（尿酸清除率平均值5.73ml/min，62%患者低于6.2ml/min）。37例男性和4例女性患者（平均42.8岁）的代谢紊乱的发生率与痛风患者一样高，可称之为嘌呤代谢紊乱的“痛风前阶段”。 继发性无症状性高尿酸血症： 42例患者（37例男性，5例女性，平均45岁）的病情与利尿剂应用、抗炎治疗和/或伴有肾病（如：肾病综合征，狼疮肾病和膜性肾小球肾病等）有关。患者治疗前的尿酸清除率平均5.35ml/min，74%患者低于正常值标准差。2例并用苯溴马隆替代苯扎隆治疗，1例替代别嘌呤醇。 严重的肾功能不足： 12例严重肾功能不足（平均血清肌酐水平6.1mg/dl）患者与高尿酸血症有关，并采用苯溴马隆治疗。另有2例通常需做血液透析的患者也采用苯溴马隆治疗。2.剂量 苯溴马隆按常规剂量口服，并随病情发展调整 经过8年的治疗后，如果血尿酸水平低于5mg/dl，可进一步减少剂量，即使患者有痛风石病史。从第五年起所有原发性高尿酸血症患者均可采用苯溴马隆50mg/天治疗。对于继发性非症状性高尿酸血症的严重病例，如果是由于肾病的自然病程导致肾脏损害引起的，用药剂量则应增加。严重肾脏损害和其他治疗组的极少数病例，服用大剂量苯溴马隆（达300mg/天）。单剂量服药时建议于早晨口服50mg或100mg；口服剂量为150mg或200mg时则早晨100mg，其余晚上服用。这样可使全天的血尿酸水平维持稳定。3.治疗持续时间（疗程） 痛风组患者：用药时间达10年8个月（平均5年1个月），有29例服药超过5年。原发性无症状性高尿酸血症：最长治疗时间为8年5个月（平均3年1个月），有15例超过3年。继发性无症状性高尿酸血症：最长治疗时间为9年（平均3年4个月），有15例超过3年。严重肾功能不足：最长时间为4个月（平均35天）。4.相关治疗措施 预防关节损害和出现泌尿系统症状相当重要，相关措施包括：口服秋水仙碱1mg/天，连续2-3个月以上（痛风组患者）；足量的液体摄入（2.1升/天）；口服碳酸氢钠、小苏打、氯化钠或钾盐以碱化尿液（中性更好）对于有尿结石史或尿酸盐产生过多，以及存在增加尿酸排泄或排尿减少等环境因素情况下（如无节制饮食，过度出汗），更应强调足量的液体摄入和碱化尿液。我们发现，在治疗的头一年，应当强调严格控制嘌呤摄入和饮酒。经过一年的成功治疗后，这一限制只是起到锦上添花的作用。5。随访 治疗开始时对病人的观察较频繁，而后至少每4个月1次。观察项目包括：血尿酸水平、24小时尿尿酸排泄和清除率及尿液PH值，以及尿酸盐结晶和红、白细胞计数等。至少一年做一次肾功能和血液检测。出现关节不正常或痛风石时则立即进行反复的关节放射影像学检查。同时，特别关注苯溴马隆对肝脏、神经系统和眼的影响。 结果： 1。生物学指标 采用苯溴马隆治疗后，所有患者的血尿酸水平呈现戏剧性的快速下降，而后保持相当稳定而且，远低于5mg/dl的“安全水平”。 少数病例的血尿酸水平稍高于6mg/dl，但可能是由于并发症引起的。伴或不伴有痛风石的患者，其终末血尿酸水平无显著差异。苯溴马隆的持续性促排尿酸作用，是通过持续性增加尿尿酸排泄而体现的（超过开始时的27-40%）。所有病人在治疗期间的尿酸清除率也相应地提高（平均增加180%）。排尿量的增加（2.1L/天）促进了药物的促排尿酸作用。 对于严重肾功能不足的患者，每天服用苯溴马隆100mg、200mg和300mg后，只是分别降低血尿酸水平23%、27%和46%，分别增加尿尿酸排泄3%、27%和33%，对尿酸盐清除的增加作 2.临床结果 只有坚持足够的疗程才能取得较满意的临床疗效。表3显示了苯溴马隆对比性治疗对痛风临床过程的戏剧性改变的结果。我们对73例采用苯溴马隆作为首选用药的痛风患者计算其关节症状发作的“严重度指数”，依据每次发作的程度和持续时间按1-3评分，计算出全年关节症状发作的积分值。结果发现，苯溴马隆治疗后3个月，“严重度指数”从治疗前的9降至4，在随后9个月进一步下降至2。在治疗的前3个月，18/73（24%）患者出现明显或中度的痛风发作。在图中的曲线下分别用黑点、圆圈和半圆圈来表示严重度。从治疗的第一个月开始，痛风的明显发作变得少见，关节损害的总人数也明显减少。5例轻微关节疼痛者与中断秋水仙碱的用药有关，部分与增加促排尿酸药物的日用量有关。 采用大剂量和快速增加剂量的患者更容易出现关节症状发作，但伴有痛风石患者病情并不会更严重。一些患者关节损伤的程度可因治疗前的一些伴发因素而加重。在开始治疗后的前10-12个月，对饮食进行严格的控制，有利于减少并发症的发生，这一点前面已经讨论过。我们发现，采用苯溴马隆治疗一年后，轻中度关节损害的发生率非常低，一例明显发作者是在4年后的酗酒后发生，一例患者在第6年参加宴会后轻度发作；而另外3例轻度关节疼痛是由于减少苯溴马隆服药剂量引起的，并且在几天内自行缓解。 与此同时，我们也发现，所有病例的其他非典型性肌肉、软组织和外周血管症状均明显而快速地改善。全部28例伴有原发性尿酸盐结石的患者在用药后6-18个月内完全重吸收，放射影像检查显示所有病例的骨关节损害得到改善，边界变得清晰并在一年内钙化。在本研究中，无症状性高尿酸血症患者的关节损害情况即使在治疗开始时也不进行观察。有2例伴有软组织尿酸盐沉积的患者，由于服用苯溴马隆而在一年内发生痛风石的完全吸收对于严重肾功能不足的患者，苯溴马隆同样可以缩短达到良好疗效的时间。3。耐受性 7例患者（3.5%）发生胃肠功能紊乱，包括腹泻发生于开始治疗后2周-15个月之间。腹泻症状在停药后几天内自行消失。 1例伴有严重肾功能不足患者在治疗后第三周（300mg/天）发生严重的皮疹和瘀斑等皮肤反应，症状在停药后几天内缓解。其余治疗病例均显示苯溴马隆的良好耐受性。常规的随访证实苯溴马隆无毒性作用，尤其是肾脏耐受性方面。134例中有116例患者的蛋白尿保持不变或减轻（占87%），另有8例改善或消失（占6%）。10例患者的明显或中度蛋白尿与糖尿病、高血压或结石症有关。 同样的，治疗期间患者出现显微镜下血尿也不常见。如表2所示，在对痛风和原发性高尿酸血症患者10年的治疗期间，肾功能参数的变化并不明显，即使对于伴有严重肾脏疾病，服用大剂量药物达3个月的患者也是如此。多数继发性无症状性高尿酸血症患者都有病因性肾脏疾病，其自身病程似乎不受促尿酸排泄药的影响。 通过对111例患者（其中80例治疗时间超过1年）的常规肝功能和酶水平的检测以及45例肝脏超声检查，证实了苯溴马隆对肝脏无毒副作用。有3例在治疗期间患病毒性肝炎，而后自愈。本研究未发现苯溴马隆对造血系统的毒性作用。一些病人同时接受抗代谢药物治疗，无一例患者出现苯溴马隆对免疫抑制药的血液毒性的任何潜在影响。26例患者的长期用药未发现苯溴马隆对神经系统（脑电图，神经传导速度和抗惊厥作用）或眼（角膜和巩膜）的不良影响，也未发现慢性溴剂毒性对精神方面的损害作用。4.副作用的处理 本研究的病例并没有完全避免任何促尿酸排泄药治疗存在的二个危险关节症状发作和尿路结石。在治疗前3个月的30次关节症状发作中，有20次没有明显的诱因，因而可能是由于用药引起的。其中，12次有明显的痛风发作，在先前采用效果较差的降尿酸药物治疗的病人，服用苯溴马隆替代治疗后，成功避免了血尿酸水平的快速下降，因而也避免了关节症状发作。本研究表明，苯溴马隆治疗的副作用发生率很低（表3），尽管多数病人尿酸排泄过多或者肾结石病史。 治疗期间尿酸盐结晶沉积现象并不常见，患有泌尿系统疾病的患者在治疗期间尿酸PH值没有增加，尽管使用了中和作用制剂（不知是否真的使用？），而没有任何泌尿系统症状的患者在苯溴马隆治疗期间尿液PH确实增加。4例沙样尿中的2例和4例尿酸盐结石中的3例与尿酸的水解作用和/或中和作用不足有关。2例病人在旅行后出现肾结石，但没有排出来。尿酸盐结石总的发生率仅为2%，也不超过3%。 患有泌尿系统疾病的患者，其尿酸排泄和清除并不比其他病人明显增加。泌尿系统结石病史是判定泌尿系统治疗危险的根本因素。68例痛风患者中只有1例沙样尿的发作没有任何泌尿系统症状史，1例肾结石和一例草酸盐结石在治疗前均有泌尿系统问题。这些病例在4年内服用苯溴马隆的平均剂量为142mg/天，比整个治疗组的平均剂量114mg/天略高。 讨论： 苯溴马隆的长期用药证实了早期的药理学研究和短期临床实验的发现。苯溴马隆是一种促尿酸排泄药，具有持续、稳定和强效的作用。一般剂量可使血尿酸水平降低46-54%，并可减小尿酸盐池。该药的半衰期长，因而一天只需服药一次。本研究的生物学结果与以前其他作者的报道非常相似，与丙磺舒和苯磺唑酮相比，苯溴马隆的优势是明显的。相对于别嘌呤醇，苯溴马隆具有更强的抗高尿酸血症作用已经得到了实验和临床文献的证实。 所有的作者都从临床的角度观察了苯溴马隆治疗数月内的卓越疗效。临床应用结果表明，其疗效好于以往的两种促尿酸排泄药丙磺舒和苯磺唑酮。 尽管我们没有观察苯溴马隆治疗一年后的痛风发作情况，但Serre等人注意到，大样本丙磺舒治疗组患者2-3年的痛风发作率为20%，4-9年为10%。25-36%患者痛风的发生率下降。别嘌呤醇在临床应用方面有较多限制。Serre等人报道，110例患者治疗4年，仍有26例（24%）有痛风发作，而痛风石发生率占81例痛风石病人中的19例。对于苯溴马隆而言，即使是最严重和伴痛风石类型的痛风，也可使关节疼痛整体上持续性消失。 41例原发性无症状性高尿酸血症患者在长达7年的治疗期间没有发生关节症状发作，而这些患者的病史、临床症状和生物学特征都明显提示是痛风前发作病人。苯溴马隆对于继发性无症状性高尿酸血症的治疗价值没有象对原发性的明显，一些相关或偶发性疾病都可能影响其疗程和疗效。但许多作者相信，高尿酸血症可以加重肾病和高血压病情，应当及时治疗。同时发现，在这部分患者采用苯溴马隆治疗后，没有出现通常在不用药时会出现的痛风性损害。而对于严重肾功能不全的患者，由于治疗时间太短，难以得出任何有用的结论。 在痛风发作的前几周或几个月，根据病情逐渐增加秋水仙碱的用量，有利于减轻关节症状发作。本文研究中泌尿系统症状的发生率为23%，低于Serre等人报道的采用丙磺舒的21%发生率和Yu等报道的采用苯磺唑酮的18%。这一点很有意义，因为本研究中35%患者有泌尿系统症状病史，1944%患者治疗前有高尿酸尿症。更有意义的是，我们发现有尿结石病史者，即便存在使用促尿酸排泄药可增加结石复发的危险性，采用低剂量苯溴马隆并不存在绝对禁忌。苯溴马隆的整体耐受性良好，已被所有研究者证实。本研究中只有3.5%患者发生腹泻而需要暂停治疗，与美国的合作研究者结果相似（3.4%）。这一副作用症状并不严重，但可能影响持续用药。 苯溴马隆对肾、肝和血液的安全性值得强调。本药适用于肾、肝脏疾病或功能不足的患者长期应用。本文证实了其他作者的研究结果，苯溴马隆应用于肾脏、肝脏疾病的患者是安全的，持续性增加尿酸的排泄并不改变肾小球