中药新药研究与开发的思路与创新.doc

郑州大学现代远程教育 毕 业 设 计 题 目： 中药新药研究与开发的思路与创新 入 学 年 月 2012年9月 姓 名 徐丽俊 学 号 12203214014 专 业 药学（本科） 学 习 中 心 宁波学习中心 指 导 教 师 杜丹克 完成时间_2014_年_8_月_ 20_日 目录摘 要3关键词30前言 41、 中药新药研究中的重要成果及启示41.1 青蒿素41.2 银杏叶提取物和茶多酚41.3 复方丹参滴丸52、 中药新药研究与开发的思路52.1 加强天然产物活性成分研究, 从中寻找一类新药52.2有效部位或有效部位群是中药创新药物研发的主要方向62.3 中药复方创制新药是中药创新的主要途径62.4 进行新药和中成药二次开发62.5 将现代生物技术用于中药新药的研究72.6 充分运用现代科学技术,进行中药新功能与主治研发872.7 质量控制技术的不断发展为中药新药的研究质量提供保障82.8 其他83 结论展望8参考文献9致 谢9 中药新药研究与开发的思路与创新 摘 要：在国家积极推进中药现代化和中医药创新的背景下，回顾中药创新药物的研究历程中取得的成果，从中探寻中药新药研发的途径和思路。中药新药的研发可通过加强天然药物的活性成分研究，开发有效部位和有效部位群，开展中药复方创制等方面着手；运用现代生物技术进行靶点依赖性先导物的筛选、从分子及基因水平对中药复方的作用机制和分子靶点进行诠释,夯实理论研究基础；运用现代分析技术进行中药复杂成分的研究，为中药新药研制的质量提供保障；并借鉴国际先进经验，支撑具有中国特色的原创治疗药的研究与开发。关键词：中药新药；研究开发；组分中药；中药复方；生物技术 0前言 中药是中华民族的瑰宝, 几千年来在防病治病中发挥了重要的作用，不仅为人民的健康事业做出巨大贡献，而且也是我国医药产业的三大支柱之一。在当今生命科学蓬勃发展和“回归自然”的思潮的影响下中, 传统中药以生物技术为主要动力, 正实现向现代中药的飞跃, 并在世界范围内受到越来越高的重视。但作为中医药的发祥地,我国的中成药在国际市场上所占比例甚小, 大部分被日本、韩国等国家占有,市场份额与其地位极不相称。因此，在保持发扬中医药传统特色和优势的同时, 充分利用现代科技手段和方法, 研究开发符合市场需求的中药新药, 提高我国中药产品在国际市场上的竞争力, 是目前我国新药开发中的重要研究内容之一。自1985年实施药品管理法以来，中药新药的研究与开发一直是新药研发中最活跃的领域，至今已有近3000个中药新药获准上市。但是基础研究不够深入，创新能力薄弱，研发投入力度小，临床前、临床评价的规范化程度不高，整体质量相对不高等问题依然存在。为此，国家积极营造中医药创新的新环境，推进中药新药的研究步伐。从1997年开始执行的“中药现代化科技产业行动纲要到2008年“重大新药创制”科技重大专项正式启动，标志着我国创新药物研究的黄金时期来临，为中药新药的研究带来了前所未有的机遇1。本文在此背景下，通过回顾中药创新的研究历程，结合已取得重大成果的成功研究模式，就中药新药研发的思路进行简单的探讨。1、 中药新药研究中的重要成果及启示 用现代技术研究中药已有近百年的历史，期间开发了青蒿素、复方丹参滴丸等已经和有望进入国际主流市场的药物。银杏叶提取物、茶多酚的成功开发也为中药研发提供了经验和借鉴2。1.1 青蒿素 青蒿素是1967年由我国学者从黄花蒿中分离出来的治疗疟疾的有效单体化合物。青蒿素抗疟作用强,且速效、低毒，但该药水、油溶解度均不理想, 不能口服。为了进一步提高其药效，改善溶解度，将其醇羟基醚化或酯化, 产生了一系列著名新药, 如蒿甲醚、青蒿琥酯。复方蒿甲醚在1992 年获得国家新药证书, 于1999 年在瑞士上市,并获欧、美、日等多个发达国家和地区发明专利。2002年, 该药被列入WHO 基本药物核心目录, 被推荐为疟疾抗药性流行地区一线用药。青蒿素的研制成功表明通过提取、分离、纯化等技术从中药中获得具有很强药理活性的单体化合物，是中药新药研发的一种有效途径。1.2 银杏叶提取物和茶多酚 银杏叶提取物和茶多酚均为从单味中药中提取某一类或几类成分形成有效成分组/群。银杏叶提取物是从银杏叶中提取的药用组分，主要成分为黄酮类及萜烯内酯类，具有显著的抗自由基、神经保护作用，被广泛用于阿尔茨海默病、冠心病、脑缺血、中风等疾病的治疗和辅助治疗。茶多酚是从茶叶中提取的多酚类成分，具有显著的抗炎、抗氧化、抗癌变等活性。2006年10月，美国FDA 批准茶多酚作为新的处方药，用于局部治疗由人类乳头瘤病毒引起的生殖器疣。这是FDA 根据1962 年药品修正案条例首个批准上市的植物药。1.3 复方丹参滴丸 复方丹参是由丹参、三七、冰片组成的复方，其制剂在我国广泛应于心脑血管疾病的防治。天士力集团采用现代技术对复方丹参进行了二次开发，减少冰片用量，并通过新技术制成复方丹参滴丸。复方丹参滴丸已经通过FDA 批准，顺利完成期临床试验，如通过期，则有望成为第一个FDA 批准的中药方剂。复方丹参滴丸的成功预示着对药效确切的中药小复方进行精制，并利用制剂手段开发合适剂型，打开国际市场以创新中药也是可行的模式。例如银杏灵、威麦宁、双灵固本胶囊等中药制剂直接获得FDA 期临床研究INDs 的批准；康莱特注射液完成了FDA 的期临床试验和在俄罗斯的新药上市注册工作等。2、 中药新药研究与开发的思路“中药创新药物”定义至今没有定论, 目前主要是指有效成分新药和有效部位新药。有人认为新结构的有效成分、新的有效部位、新作用机制或作用靶点、新剂型、新发现的适应症或功能、具有临床明显治疗优势的药物主治、无临床应用史或无中医理论指导组方的中药等, 均应属于中药创新药物的范畴。新药研究的总体思路可简要的概括为：（1）符合社会需要，中药新药的开发应满足人们迫切需要、功效独特而且新颖；（2）突出特点，中药新药是在中医理论指导下进行研究开发的，具有独特的作用，应选择一些西药疗效较差，而中医药确有疗效的病种，选择毒性较低的中药及复方进行开发；（3）技术与法规相结合，要应用先进的现代科学技术，并结合相关的法规综合设计3。 2.1 加强天然产物活性成分研究, 从中寻找一类新药1805年从阿片中分离出吗啡标志着单体化合物作为新药来源时期开始。近70年来, 我国先后研制出70余种高特新药广泛应用于临床，最引人瞩目的当属紫杉醇,1992年批准上市, 作为治疗卵巢癌的首选药物。此外，从中药中发掘出来的麻黄素和青蒿素，也具有划时代的意义。对天然药物进行深入的化学与生理活性的研究,从而发现临床上有用的原型药物, 存在着极大的机遇。这种以天然产物形式进行的中药新药研究模式是一种非常有效的药物发现模式，尤其是结合组合化学、高通量筛选等新技术，通过发现中药中的一些先导化合物或者母核，再进行特异性结构修饰和改造，就可能极大增强天然产物的药效，从而实现创新中药发现。青蒿素和青蒿素的一些衍生药物便是这一模式的成功先例。因此，在中药研发理论和技术出现革命性突破之前，这一模式还将是创新中药研发的重要模式。据报道,现在临床用药一半来自天然产物及其衍生物。如吗啡研究发展了异喹啉类生物碱的研究,导致了镇痛药杜冷丁的发现。2.2有效部位或有效部位群是中药创新药物研发的主要方向中药有效部位或有效部位群是经过筛选确定的某一中药或复方中的各类有效成分的组合, 仍然是个混合物, 只不过把无效成分去除, 使疗效更强、作用更专一, 所以有效部位或有效部位群新药仍然具有中药多成分、多靶点的作用特点, 符合中医药理论。同时, 经过精制, 除去无效成分, 可提高疗效, 降低服用剂量, 达到化学成分清楚、质量易控的目的, 符合中药现代化的发展趋势。特别是根据中医药配伍理论结合现代药效学筛选组成的中药有效部位或有效部位群, 能够更好地发挥中医药的特点与优势, 将是今后有效部位新药研发的主要方向。研制有效部位的新药, 应选择有效部位集中、化学成分类别较少的植物；研制复方有效部位的新药,应选择药味较少,方中各味药的有效部位较明确的中药复方。确定复方有效部位, 探讨有效部位的主次, 建立复方量效关系, 对有效部位中主要药效物质基础或者主要药效物质群的研究是中药复方化学研究的重点, 也是探明中药复方配伍规律、药效作用机制的基础。只有这样才能不断推出组方合理、工艺先进、高效安全、体现中医药特色的中药新药, 推动中药走向世界4。2.3 中药复方创制新药是中药创新的主要途径中药复方的活性成分研究是发现具有临床使用价值的中药成分的组合或有效部位组合的最有效途径。通过拆方研究,找到药效物质, 进而优选、拆分可研制出作用机制和适应症明确、质量可控的小复方、有效部位或单体成分新药。组分中药和组分配伍研究未来中药创新的新模式。采用现代分离提取技术对中医临床有效验方的药效物质进行提取分离, 获得各类提取物、组分、成分, 并可构建中药组分和成分库, 通过组效关系等研究, 筛选出与临床疗效对应的各种有效组分。在中医药理论指导下采用优化的配伍设计方法, 实现有效组分的配伍；利用中药信息学手段, 采用整体筛选模式对中药配伍进行优化。近些年来, 已有一些根据历史悠久、疗效确切的古方研发出的新型中药, 如由安宫牛黄丸研发的清开灵, 由四妙勇安汤研发的脉络宁、通塞脉制剂, 由生脉散研发的有效部位群组成的心得康, 以及由当归芍药散研发的防治老年痴呆的新组方等。2.4 进行新药和中成药二次开发对过去研究方面得出的一些不太成熟的成果进行系统的学习和总结, 选择有潜力的苗头进行二次开发。从分离出混合组分作为药物的可以进一步把各个单体分开, 分别检验其疗效, 然后或者单用, 或者用化学单体组方。如最近报道的常用中药黄芪通过系统成分分析, 从黄芪总皂甙分离出 21种成分, 其中黄芪皂甙、治疗心力衰竭有效, 以黄芪皂甙疗效最佳, 可能成为新型的非洋地黄类强心药物5。中成药的二次开发应该在“精、新、效、优”4个字上做文章。“精”是指精制,提高有效成分的量, 降低服用剂量, 尽可能地将其研制成为有效部位的新药。“新”是指剂型新, 根据疾病治疗的需要, 提高中药的制剂水平。“效”是指疗效, 通过二次开发提高药物的疗效, 起码与原制剂达到等效。“优”是指质量优, 主要表现在:大幅度提高质量标准, 所建立的质量标准能够有效地控制产品的质量；药品稳定性和批次间的一致性均有了很大的提高6。2.5 将现代生物技术用于中药新药的研究 以基因工程,发酵工程和酶工程为主体的现代生物技术,已被视为新技术革命的重要标志之一,是最有生命力和前途的技术,其应用于中药新药开发也具有广泛的前景.利用基因工程克隆植物催化酶, 特别是知道中药有效成分和部位后, 可以培育出优质,抗病力强,产量高的新品种,不断提高中药材的质量。生物技术在药物代谢, 药物作用机理与药物剂型以及新药筛选模型的建立等方面的应用，为中药新药的研究坚实的基础。例如通过系统生物学的研究方法建立中药的多级靶点形成的作用网络,就有可能了解中药的多靶点、多途径的作用机制7。如对与缺血再灌注损伤最为相关的100多个基因或60多个蛋白组在各处理组的聚类分析显示,丹参、三七各单方能够不同程度地调节缺血再灌注导致的异常基因和蛋白质表达, 而复方效果优于各单方。2.6 充分运用现代科学技术,进行中药新功能与主治研发8现代科学和技术发展日新月异,科技手段进一步完善。借助于现代科学仪器分析,中医药科技工作者对中药的科学认识进一步加深,为中药新功能主治的研究与开发提供了现代科学理论和实验技术支持。例如,以中医药传统理论为出发点,以确有临床疗效的中药复方为研究对象,应用最优化实验设计开发出功能很强的计算机软件,可用于中药处方药效筛选、优化、制剂工艺设计、药代动力学实验研究等。充分利用这些高新技术,包括理论知识和实验技术,更准确地描述、凝炼出传统中药的功能主治、最佳给药途径、方法和制剂的剂型,将可以为中药新功能主治的研究与开发提速。也有利于当前倡导研发具有“三小”(剂量小、毒性小、不良反应小)、“三效”(高效、速效、长效)、“三便”(储存方便、携带方便、使用方便)等特点,达到国际主流市场标准要求的现代中药,提升我国中药市场地位。2.7 质量控制技术的不断发展为中药新药的研究质量提供保障为保证中药的安全和有效,质量的可控和稳定是关键。中药的质量可控和稳定涉及到技术和策略两个方面。技术方面就是质量控制的手段和指标能真正反映中药的内在质量，两个关键点就是分析技术的建立和化学对照品的运用。中药中所含化学成分十分复杂, 因此单一的分析技术难以满足中药质量控制的需要，技术连用已成为主要的发展趋势9。传统的TLC、HPLC等分析手段所提供的参数大多不是绝对的, 而是仪器设备依存的，作为标准参数, 尚存在一定困难。气质联用（GC/MS）、液质联用（HPLC/MS）、气相-傅里叶变换红外光谱联用(GC/FTIR) 以及气相-傅里叶变换红外光谱-质谱联用(GC/FTIR/MS)等已被广泛用于中药样品的分析。质荷比, 是一个物理参数,不会受仪器和实验条件不同变化,容易建立标准谱图库；质谱仪提供的分子量是指示成分化学属性的重要参数。因此，从指纹鉴定的角度来看它是远较单一的色谱优越。此外，电喷雾或离子喷雾技术、大气压离子化技术、超临界色谱和高速逆流色谱等也在中药分析中逐步推广。质量控制技术的现代化和不断进步为中药复杂体系的分析检测和内在质量控制提供了有力的支撑。2.8 其他中药新药的研制还可鉴戒国际经验，加强中药有效成分及有效部位原创性研究，通过分析已知药物的作用机制来发现药物，从代谢产物中发现新药等。此外，相关的法律法规的健全和完善在中药新药的研制过程中也起着重要的作用，因此，建立和完善充分体现中医药理论的中药新药的临床研究指导原则,规范和统一临床试验观察评价指标体系及操作细则；建立和完善充分体现中医药理论的中药报批评审规则、标准化和规范化的评审技术指标体系及其评审细则；加强知识产权保护等也显得极为迫切。3 结论展望我国中药新药研究在几十年的历程中已取得了一定的成绩, 但创新品种很少, 低水平重复、仿制或变相仿制等问题也很突出，需要进一步加大创新力度10。中药新药的研究开发必须坚持以中医药理论和经验为基础, 采用现代科学技术的方法,多学科的渗透与协作, 推行国际规范, 走真正创新之路。国家为中医药创新提供了一个良好的政策环境,“重大新药创新”专项启动实施,中药关键技术、中药新药发现和评价技术等创新药物研究开发技术平台的构建，为中药现代研究及中药创新药物的研究与开发带来了难得的发展机遇。创新是中药发展与进行的灵魂,应抓住机遇,勇于探索,依靠科技进步和技术创新,构筑我国现代中药创新体系。 参考文献1 杨义芳,杨必成,金丽丽.中药创新药物研究开发的回顾、策略与实践J.中草,40(10):1513-1519.2 陈修平,裴丽霞,王一涛. 创新中药研究与开发模式探讨J.中草药,2011,42(7):1255-1260.3 吕圭源,王一涛.中药新产品开发学M.人民卫生出版社.4 张玥,张力平.新世纪中药新药研究开发的现状及思考J. 中国实用医,2008,3(15):208-209.5 赵素艳.中药新药研究及开发的思路与方法探讨J.2007,18(3):184-185.6 屠鹏飞,姜 勇.中药创新药物的发现与研发J.中国天然药物,2007,5(2): 81-86.7 郭宏.基于蛋白质作用靶点筛选的中药新药研究评析M. 中华中医药杂,2011,26(3):423-426.8 韦永诚.关于中药创新方法的战略思考J. 中国中医药信息杂志,2008,15(8):4-6.9 李松林,徐宏喜.中药质量控制和新药研发的思路和方法J.中国天然药物,2009,7(1):2-12.10 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