CRRT时如何选择抗感染药物剂量.doc

CRRT时如何选择抗感染药物剂量连续性肾脏替代治疗（CRRT)是抢救危重患者的重要措施之一。在重症急性肾功能衰竭、全身炎症反应综合征、急性呼吸窘迫综合征、多器官功能障碍综合征和急性坏死性胰腺炎等危重病的救治中，CRRT有着独特的优势。 然而，接受CRRT治疗的患者对药物的清除率变异极大。这些患者接受抗感染药物治疗时，有些药物不能达到有效的血药浓度或维持有效时间，不仅不能产生疗效，反而容易诱导耐药菌株的产生，造成药物使用不当。在临床实践中笔者发现，CRRT时是否需要调整抗感染药物及其剂量、怎样调整是一个亟需明确的问题，但这方面的资料还不是很多。为此，笔者查阅了国内外大量文献，并结合病例分析，希望能给临床医务人员带来一些启示。病例简介患者，女，74岁，主因间断胸闷、心悸8余年，加重伴发热1天入院，后转入重症监护病房（ICU）。患者痰培养及药敏结果示：感染阴沟肠杆菌，只对美罗培南敏感。入院诊断肺炎、多脏器功能障碍综合征、高渗性昏迷、急性脑梗死、冠心病、电解质紊乱、胆囊结石、高血压3级、脑萎缩。治疗方案鉴于患者高龄，合并有多种基础疾病，并发多脏器功能不全，病情危重，随时可能出现呼吸循环衰竭而危及生命，医师建议行床旁血液净化治疗。根据药敏试验结果，在进行床旁血液净化治疗时应选择美罗培南抗感染。通常情况下，对院内获得性肺炎患者推荐美罗培南的剂量为每8小时1g，但血液透析可能影响美罗培南的清除，按常规剂量已明显不恰当。临床药师在查阅了大量文献后，结合患者病情，建议美罗培南剂量为每12小时1g，医师接受了此建议。主要转归经过7天治疗，患者感染症状明显好转，肝肾功能未见明显变化，痰培养未再找到致病菌，提示抗感染治疗安全有效。临床面临的主要问题许多伴有急性肾衰的重症感染患者，往往需要1种以上的抗感染药物治疗。抗感染药物治疗中最主要的问题不仅有因药物过量导致的毒性反应，还包括对病原体治疗无效和出现耐药。研究表明，不仅严重感染、急性肾功能衰竭会明显影响抗感染药物的药代动力学和药效学，不同模式的CRRT、滤器膜等因素也可能对药物的药代动力学和药效学产生影响。因此，临床医师必须了解CRRT时各种药物的药代动力学和药效学参数（表1），必要时应监测药物的血药浓度，甚至组织浓度，调整药物的剂量及给药间隔，以达到满意的治疗效果。影响抗感染药物疗效的因素疾病状态、药物特性及CRRT模式等因素均可影响抗感染药物的疗效。1.CRRT机械因素滤器膜的通透性、孔径大小、表面积、吸附力与抗感染药物清除率呈正相关。与高通量膜相比，纤维素膜和铜玢膜通透性较低。微球蛋白、肿瘤坏死因子和氨基糖苷类抗生素等药物易被吸附。聚丙烯腈膜吸附力较强，尤其对氨基糖苷类和左氧氟沙星有很强的吸附能力。2.药物的代谢途径抗感染药物代谢途径是影响药物清除（通常为肾脏清除、肾外器官清除和体外清除的总和）的关键。急性肾衰竭（ARF）患者中，CRRT主要影响通过肾小球滤过清除的药物。肾功能正常并接受CRRT的患者可能需增加药量以达到理想的血药浓度。若药物的体外清除率占总清除率的2530以上时，说明体外清除对药物的清除影响较大，CRRT时必须调整药物剂量。3.蛋白结合率药物的蛋白结合率越高，越不易被CRRT清除。但其与患者自身状况相关，也易受血pH值、高胆红素血症、游离脂肪酸浓度、药物与蛋白之间竞争性结合等因素的影响。4.分子量常用的抗感染药物中，分子量越小的药物清除率越高。分子量大小对药物清除的影响还与滤过膜孔径的大小相关。5.表观分布容积表观分布容积(Vd)与CRRT清除成反比。Vd（L/kg）=药物剂量(mg/kg)/药物血浆浓度(mg/L)。疾病状态会影响药物的Vd，如严重创伤的患者，头孢他啶、氨基糖苷类药物的Vd均明显增加。6.抗感染药物所带电荷带负电荷的药物容易被清除，而带正电荷的药物则较难清除。如庆大霉素，蛋白结合率低、Vd小、分子质量小，CRRT时似乎容易被清除，但结果恰恰相反。其主要原因可能与庆大霉素带正电荷有关。如何调整抗感染药物的使用剂量血药浓度、尤其是药物组织浓度的监测是调节药物剂量的金标准。1.负荷剂量不需调整药物的负荷剂量主要取决于药物的Vd。笔者建议，对重症患者治疗时，有必要增大药物的初始负荷剂量。因为药物Vd易受全身体液量、组织灌注、蛋白结合、脂溶性、pH值等因素的影响。2.维持剂量的调整根据抗感染药物的药代动力学/药效学（PK/PD）调整药物剂量。抗感染药物的维持剂量，是由其清除率包括非CRRT清除（残余肾功能清除加非肾脏清除）和CRRT清除决定的。在肾功能障碍患者中，非肾脏清除可能增加，而CRRT时药物剂量调整的最终目的是达到有效的血液和组织浓度，并尽可能减少药物的毒副作用。因此，CRRT时根据抗感染药物的PK/PD来调整药物剂量是十分重要的。近年来，随细菌耐药性增加，药物的最低抑菌浓度（MIC）水平不断提高，所以时间依赖性抗感染药物应增加给药剂量、缩短给药间隔或延长输注时间来保证每日药物浓度超过最低抑菌浓度时间（TMIC）高于4060（如青霉素类、头孢菌素类、大环内酯类、碳氢酶烯类、克林霉素、利奈唑胺、糖肽类），而浓度依赖性药物则应增加单次给药剂量，使得药物有较高的峰浓度（如氨基糖甙类、副喹诺酮类、两性霉素B、甲硝唑）。在肾功能不全的患者中，万古霉素的半衰期显著增加。因为半衰期延长，达到稳态浓度的时间也相应延长。万古霉素是一种中等分子量的抗生素，连续性静脉-静脉血液滤过（CVVH），连续性静脉-静脉血液透析（CVVHD），连续性静脉-静脉血液透析滤过（CVVHDF）均能有效清除万古霉素。沃利斯（Wallis）等研究发现，虽然CVVHDF对环丙沙星清除少，影响不大，但若感染细菌的耐药性增加，MIC升高至14ng/L，为确保24小时血药浓度曲线下的面积（AUC）/MIC125，推荐CRRT时环丙沙星的剂量应从400mg/d，增加至每600mg/d。此外，还有研究发现，CVVH时哌拉西林/他唑巴坦剂量为每68小时4.5g，当MIC32mg/L时，无论患者基础肾功能如何，每日TMIC均可达100；若MIC增加至64mg/L，内生肌酐清除率（CCr）MIC仍可达到100，但CCr50mL/min时，每日TMIC却只有16.6。所以，MIC明显增加时,哌拉西林/他唑巴坦的剂量也应增加，以确保每日TMIC高于4060。对于主要通过肾外器官清除的药物，基础肾功能不影响药物清除，不需调整剂量。如喹诺酮类抗生素。对于主要通过肾脏代谢的药物，CRRT时须考虑残存肾功能对药物清除的影响。若患者存在部分肾功能或未出现肾功能不全时，CRRT须根据肾功能来调整药物剂量，甚至增加给药剂量。阿苏亚加（Arzuaga）等的研究发现，ARF患者（CCr50ml/min时，哌拉西林/他唑巴坦的剂量应增加至每4小时4.5g才能保证每日TMIC。加里（Gary）等研究发现，超滤率为3L/min，患者CCr为05ml/min时，要维持头孢他啶每日TMIC超过90，给药剂量为每12小时500mg；而当CCr增加至1020ml/min时，头孢他啶的给药剂量则需增加至每12小时750mg，方可维持每日TMIC高于4060。3.给药方案通过监测血药浓度，最好是组织浓度，指导药物剂量调整，是最合理的给药方案。德尔多特（DelDot）等研究发现，接受万古霉素治疗的ARF患者在CVVHDF时，万古霉素tl2明显延长，其剂量为每12小时750mg时，CVVHDF的清除率仅76，有蓄积。故德尔多特推荐CVVHDF时万古霉素的使用剂量为每12小时500mg。但笔者在临床工作中发现，患者之间存在明显的个体差异，部分患者每12小时用500mg万古霉素即达到期望的峰、谷血药浓度；而部分患者的给药剂量可能要到每12小时1000mg，甚至更大剂量才可能达到期望的峰、谷浓度。另外，临床上通常仅能监测血药浓度，但目前可常规监测药物浓度的药物种类不多，更鲜有组织浓度的监测。因此，CRRT时如何合理调整抗感染药物的剂量仍需进一步探讨。在此，笔者列举了CRRT时部分抗感染药物的推荐剂量（见表2）。