甘露醇和体外循环.doc

甘露醇和体外循环由于在体外循环过程中需进行一定程度的血液稀释，尤其是近年来临床广泛使用的中度和深度血液稀释，更要求在体外循环过程中排除大量的水分，保持患者体内液体、电解质和酸碱平衡，因此利尿剂在体外循环中的使用是相当广泛的。甘露醇作为一种渗透性利尿剂问世以来，在医学界受到广泛的关注并应用于临床的各个领域。根据以往的文献，在体外循环转流中，甘露醇主要作用于患者的肾脏，新的研究结果表明，甘露醇对脑、肺、心、胃肠道、红细胞及自由基、一氧化氮也有一定的作用。本文试对近几年来甘露醇在体外循环中应用所获得的研究成果作一综述。 甘露醇的药理学特点和作用机制甘露醇为一种己六醇，分子式为CH2OH(CHOH)4CH2OH，分子量为182.17。甘露醇可以自由从肾小球滤过，且肾小管重吸收有限，在药理学上无活性，在人体内不代谢，也不易通过毛细血管进入组织，故可迅速提高血浆渗透压，使组织过多的水分向血浆转移，因此在临床上较大量的使用1。在体外循环过程中，甘露醇可以一次性加入到预充液中，容量为预充量的520%，24小时用量可达0.53mg/kg。Fisher等学者通过研究发现，在成人体外循环的预充液中加入30g甘露醇，比加入10g的对照组在术中、术后利尿作用更强，持续时间更长，还有利于肾功能的恢复。甘露醇主要分布于细胞外液，由于为高渗溶液，故快速注入后，可使血浆容量迅速扩张，并使动脉平均压、心排量、心率、心律、冠脉血流量、左室舒张末压增加，外周阻力降低。同时由于有阻断肾上腺素受体的作用，还可以直接扩张血管。少数病人偶尔会出现类似过敏反应；主要的禁忌症为肾脏疾病出现严重的无尿、明显的肺淤血和肺水肿、严重的脱水及颅内出血等。当患者肾功能不全、心衰及肺充血有进一步恶化时，应立即停止使用甘露醇。甘露醇对机体的影响1甘露醇对肾脏的影响:随着体外循环设备和技术的不断发展，使体外循环过程中对肾脏的损伤减小。但若患者在术前就表现出肾功能不良，长时间的体外转流，常温下的低血压时间过长，术后发生低心排综合症，均可引起术后肾脏的损伤，甚至导致急性肾衰。Rigden等报道，大约5%的儿童及12%的成人患者在开心手术后因肾功能衰竭而需作透析，其中有大约5060%的患者死亡2。引起急性肾衰的主要原因是体外循环期间长时间对肾脏低流量的灌注、术后的低心排，还包括新生儿肾脏的未发育成熟、溶血和肾毒性药物的使用等。甘露醇对肾小管的主要作用在于抑制水的重吸收，也间接抑制钠离子在近曲小管和髓袢升支的转运，髓质细胞间液中钠离子浓度降低，使原有的渗透压不能有效的维持，从而使集合管对水的重吸收减少，尿量增加，甘露醇使肾排钙、镁和磷酸盐轻度增加。对酸中毒的病人，甘露醇可通过增加尿量排出氢离子，纠正酸中毒。溶血是体外循环中较为常见的并发症之一。由于各种原因引起的血液破坏造成游离血红蛋白的释放，以及肌肉组织缺血坏死引起肌红蛋白的释放，造成了对肾的毒害作用3。甘露醇可通过独特的渗透性利尿作用，即使在体外循环的低流量灌注过程中也可增加肾小管流量，起到对肾脏保护的作用。Rigden等学者报道在20名患儿的体外循环过程中，用0.5mg/kg可明显减少蛋白尿的产生，并在术后迅速恢复血清肌酐的水平，没有患儿发生肾衰。甘露醇作用于缺血性损伤的肾脏，可防止肾小球滤过率的进一步减少，并对保护线粒体的呼吸功能，线粒体对钙离子的摄取和释放以及线粒体的钙超载有密切的联系。这些作用在细胞水平均是为了防止细胞水肿4。2甘露醇对脑的影响:脑水肿常出现在体外循环后。重度的脑水肿会导致术后病人出现精神紊乱及意识障碍等脑部并发症。甘露醇可以减轻脑水肿5，减少体外循环术后神经并发症的出现。但由于甘露醇无法透过血脑屏障，使水分自脑细胞内向细胞外液转移，故应在小儿体外循环时要慎用，避免过量，造成颅内动脉破裂出血。甘露醇还可使血粘度下降和脑血管舒张，从而改善脑血流，保持了脑的自动调节作用。它产生的梯度性的渗透作用降低了脑的容量和颅内压，使脑的灌注增加6。3甘露醇对肺脏的影响:肺功能衰竭导致通气延长和气管切开是心脏手术后死亡的原因之一。主要是由慢性气道阻塞性疾病引起，往往和吸烟有关。这类病人呼吸储备下降，甚至稍微减少通气量就会对其生命产生威胁。肺水肿会造成严重的低氧血症和肺泡-动脉血氧梯度增加，这会进一步引起术后呼吸功能的恶化7。使用甘露醇可以明显减轻体外循环后肺组织的水肿，即使对照组使用了白蛋白，肺水肿的改善仍没有实验组好。4甘露醇对心脏的影响：当应用高渗性甘露醇时，若血浆渗透压达10mOsm时，可观察到：冠脉血流量、心输出量、平均动脉压、左室舒张末压及左室心肌收缩力都明显增加。在缺血和非缺血发作的过程中，甘露醇都可增加冠脉的血流，并最大程度的降低缺血心肌的损害程度和范围8,9。由于冠脉血流量增加与左室功能的改变不相匹配，因此可使临近冠脉阻力降低20%，这对伴有冠状动脉疾患的病人来说，发生的机率与范围更广。目前，对此机制还不太清楚。甘露醇与心得安配合应用，可在一定程度上有利于心衰的恢复。在术前，术中甘露醇亦可减少心肌梗死的发生率。当今心脏外科领域中GIK溶液作为一种心肌保护的方法可有效的治疗因心肌缺血缺氧所致心功能较差的患者。甘露醇亦被加入到GIK液中，成为心肌保护液的成分之一。在使用晶体停跳液时，加入甘露醇或葡萄糖，均会导致心肌缺血后心功能恢复的减慢，但甘露醇的负作用远低于葡萄糖。因为胰岛素会因葡萄糖的使用加剧心肌再灌注损伤程度，相反却会减轻甘露醇的损伤作用，而且葡萄糖在体内会被代谢，而甘露醇却不会。在心肌缺血期间，葡萄糖致使糖酵解增加，虽然这可能被认为是有益的，但由于是刺激糖酵解和缺氧产生的ATP，而后又降解成ADP，导致细胞内酸中毒，从而致使细胞内毒性物质的蓄积，进一步增加了细胞的损伤10。5甘露醇对胃肠道的影响：一氧化氮可以增加胃肠道的通透性15。一氧化氮与超氧化物阴离子发生反应形成过氧化物亚硝酸盐阴离子，这种物质可以在温和的酸性条件下形成较为有效的氧化酶即过氧化亚硝酸。在正常体外循环过程中细胞内酸中毒会促进过氧化亚硝酸的形成，一氧化氮会诱导胃肠道的通透性增高。但是这种不良反应会被甘露醇降减弱。胃肠道通透性增高的关键是胃肠道的内毒素能转移到入口或系统循环。内毒素能刺激巨噬细胞产生肿瘤坏死因子。然后触发或加速整个系统对体外循环的炎性反应。6甘露醇对红细胞的影响：红细胞在体外循环中的重要性不仅在于它的携氧能力，还在于因其在体外循环过程中由于机械破坏作用，负压吸引，预充液渗透压不当等原因导致红细胞产生破坏，其内的血红蛋白溢出，增加肾的毒性作用13。有研究表明，增加血浆渗透压，可以增加红细胞对这些因素的抵抗作用，临床证明甘露醇就有明显的效果。7甘露醇对自由基的影响：心肌缺血再灌注后，可出现明显的心肌损伤；其原因十分复杂。且各种因素之间又相互影响。近年来很多学者认为，氧自由基在心肌缺血再灌注损伤中起重要的作用。许多实验已经证明这个观点15。常见的自由基的4种形式为：O2，O2枺?/FONTH2O2，OH；它们充当着还原剂和间接氧化剂的作用11。维生素E、抗坏血栓盐和甘露醇等均为抗氧化剂，其作用原理为:当心肌细胞，微静脉内皮细胞和红细胞暴露于氧自由基时，可以明显减少作为过氧化反应底物的脂质，从而减轻对细胞的损伤。体外循环作为一种非生理反应，无疑会影响体内诸多因子的生理活性，同时产生对机体造成损伤的物质，包括氧自由基。有学者认为，传统的高氧状态下体外循环会对婴幼儿心肺产生损害13。众所周知，体外循环过程中有许多因素会导致氧自由基水平的增加，并且氧自由基会降低体外循环后的心肌功能。而超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、过氧化物酶等抗氧化酶却能在某种程度上抑制氧自由基对心肌的损伤，而甘露醇会产生同样的作用14。8甘露醇对一氧化氮的影响:一氧化氮是由内皮一氧化氮合成酶钙调蛋白相关酶中的精氨酸合成的。一氧化氮是一种强效的的血管舒张剂，但同时它也产生非血管效应。例如：巨噬细胞产生一氧化氮，使其参与炎性反应。在人体动脉应用甘露醇进行预处理可以明显的观察到甘露醇有抑制血管痉挛的作用。这种作用就是通过一氧化氮的活性和前列腺素介导的。参考文献1李佳春主编.体外循环灌注学；北京：人民军医出版社；1993.2RidenSP,DillonMJ,KindBF,etal.Thebeneficialeffectofmannitolonpostoperativerenalfunctioninchildrenundergoingcardiopulmonarybypasssurgery.Clinnephol,1984,21:148-151.3HeymanSN,GreenbaumR,ShinaA,etal.Myoglobinuricacuterenalfailureintherat:aroleforacidosis?Exphephrol,1997,5:210-216.4SchrierRW,ArnoldPE,GordonJae,etal.Protectionofmitochondrialfunctionbymannitolinischemicacuterenalfailure.AmjPhysiol,1984,247:F365-369.5BellBA.Measurementofchangesinbrainwaterinmanbymagneticresonanceimaging.AnnRCollSurgEngl,1989,71:375-380.6FarveJB,RavussinP,ChioleroR,etal.Hypertonicsolutionsandintracranialpressureliquideshypertoniquesetpressionintracranienne.SchweizMedWochenschr,1996,126:1635-1643.7HloaekCC,SmediraNG,KirbyTJ,etal.Cardiopulmonarybypassforlungtransplantation.Perfusion,1997,12:107-112.8WillsonJT,CurryGC,AtkinsJM,etal.Influenceofhypertonicmannitolonventricularperformanceandcoronarybloodflowinpatients.Circulation,1975,51:1095-1100.9KyriakidisG.Useofmannitoltoobviatepropranolol-inducedmyocardialdepressioninischemiccanineheart.JpharmSci,1980,69:447-451.10GrechED,BainesM,SteynR,etal.Evidencethatcontinuousnormotherinicbloodcardioplegiaoffersbettermyocardialprotectionthanintermittenthypothermiccardioplegia.BrHeartJ,1995,74:517-521.11BeckmanKB,AmesBN,etal.Thefreeradialtheoryofagingmatures.PhysiolRev,1998,78:547-581.12WuTW,ZengLH,WuJ,etal.Morin:awoodpigmentthatprotectsthreetypesofhumancellsinthecardiovascularsystemagainstoxyradicaldamage.BiochemPharmacol,1994,47:1099-1103.13MoritaK,IhnkenK,BuckbergGD,etal.Oxidativeinsultassociatedwithhyperoxiccardiopulmonarybypassintheinfantileheartandlung.JpnCircJ,1996,60:355-363.14CoxDL,RileyB,ChangP,etal.Effectsofmolecularoxygen,oxidation-reductionpotentialandantioxidantsuponinvitroreplicationofTreponemapallidumsu