癃开颗粒治疗肾虚瘀阻证型良性前列腺增生症的临床研究.doc

癃开颗粒治疗肾虚瘀阻证型良性前列腺增生症的临床研究谢家骏1 殷海波2 贾金铭2 周智恒3 许得盛4 刘树硕5 乔正东1 周小初1 (1.上海市中药研究所，上海 201203；2.中国中医科学院广安门医院，北京 100053；3.上海中医药大学附属龙华医院，上海200032；4.复旦大学附属华山医院，上海 200040；5.浙江中医学院附属医院，杭州 310006）关键词：良性前列腺增生症（BPH）；肾虚瘀阻证；癃开颗粒；临床治疗摘要：目的：观察癃开颗粒治疗肾虚瘀阻证型良性前列腺增生症（BPH）的疗效和安全性。方法：遵循随机、双盲双模拟、阳性药物平行对照的原则，将BPH肾虚瘀阻证自愿者485例随机分成治疗和对照两组。339例治疗组患者服用癃开颗粒1袋，每日3次、146例对照组患者服用LS胶囊3粒，每日2次，检测和评判连续服用4周的临床疗效。结果：治疗组总有效率79.1%，总显效率42.2%；对照组总有效率60.3%，总显效率为17.1%，差异有显著性(P0.05)；治疗组在改善患者肾虚瘀阻证的主要症状、提高最大尿流率、降低残余尿量、降低I-PSS分值和改善患者生活质量指数等方面,疗效优于对照组(P0.05)。87例临床控制和显效病例随访3个月，疗效稳定。治疗组连续服用30日，肝、肾功，血、尿常规，血压，心电图，PSA等指标均未见有明显的变化。结论：癃开颗粒对肾虚瘀阻证型BPH具有显著的疗效，且安全无明显毒副反应。所属专业：老年药学（治疗老年性疾病新药研发及临床研究）作者简介：谢家骏（1959），男，教授级高级工程师。研究方向：药理毒理研究及中药新药开发。电话Clinical Treatment of the benign prostatic hyperplasia with Longkai Granules Xie,jiajun1 Yin,haibo2 Jia,jinming2 Zhou,zhiheng3 Xu,desheng4 Liu,shushuo5 Qiao,zhengdong1 Zhou,xiaochu1（1.Shanghai Institute of Chinese Materia Medica,Shanghai 201203; 2.Guang anmen Hospitall,China Academy of Chinese Medical Scinces,Beijing 100053; 3.Longhua Hospital,shanghai university of traditional chinese medicine, Shanghai 200032; 4.Huashan Hospital,Fudan University,Shanghai 200040; 5.The Affiliated Hospital of Zhejiang TCM Medical College,Hangzhou 310006Key words：Benign prostatic hyperplasia(BPH); Kidney-deficiency and blood-stasis Syndrome; Longkai Granules(LKG); clinical studyAbstract：Objective：To observe the eficacy and safety of Longkai Granule(LKG) in the treatment of the benign prostatic hyperplasia(BPH) underKidney-deficiency and blood- stasis Syndrome(a term of TCM) in clinic.Methods：According to the principle of the random,double blind,double-simulant and parallel- controlled, 485 patients with BPH were randomly divided into tow groups. Patients in curative group(n=339) were given orally LKG(1bag，Tid),and patients in control group(n=339) were given orally LS Capsule(3 granules，Bid) respectively for 4 weeks. And then the international prostatic symptom score,life quality index，prostate volume，maximum flow rate of urine and residual urine in bladder etc.were detected before and after treatment in the two groupsResults：The total effective rate and the total significant effective rate were 79.1% and 42.2% respectively in the curative group,while being 60.3% and 17.1% in the control group respectively，in which there was significant difference between the two groups(PO.O5).The curative group was notably better than the control group in the aspects of improving the main symptoms of Kidney-deficiency and blood-stasis Syndrome,raising maximum flow rate of urine,reducing residual urine volume in bladder and the value of International prostate symptom score(I-PSS) in pantients(P0.05,有可比性。b）病程：治疗组：最短病程1月，最长病程360月，平均病程47.1537.51月；对照组：最短病程2月，最长病程360月，平均病程44.4234.56月；两组比较: P0.05,有可比性。c）中医证候分布：两组病例中医证候均属肾虚瘀阻证，如夜尿频数，排尿困难，腰膝酸软，少腹胀满，舌暗淡，脉沉细、虚大迟、或见涩。d）病情轻重分级：两组比较: P0.05,有可比性。1.2 病例选择1.2.1纳入标准凡符合本病诊断及中医辨证标准,年龄50-80岁男性者,按临床分期标准属第1、2期患者，停止相关用药一个月以上，可纳入试验病例。1.2.2排除标准凡符合下列一项者，均不纳入：a）小于50岁的男性；b）尿路结石、前列腺癌、急慢性肾功能衰竭所致少尿或无尿；c）神经源性膀胱、膀胱颈纤维化、尿道狭窄引起的排尿困难；d）淋病、尿路感染等引起的尿频；e）有心脑血管、肝脏和造血系统、等严重原发性疾病,难治性糖尿病及有糖尿病神经病变。精神病患者；f）良性前列腺梗阻侵入性治疗失败者；g）有盆腔手术或损伤者；h）对该药过敏；i）凡不符合纳入标准，未按规定用药，或合用其他药物，无法判定疗效或资料不全等影响疗效或安全性判断者。2 试验方法2.1 方法采用1：1双盲或1：3单盲、双模拟、随机、多中心、与LS胶囊平行对照试验方法。2.2 药物治疗组药物包括癃开颗粒二盒(每盒24包)和模拟胶囊二瓶(每瓶45粒)，对照组药物LS胶囊二瓶(每瓶45粒)和模拟颗粒二盒(每盒24包)；治疗组与对照组药物在外观形状上相似。2.3 用法、剂量与疗程颗粒，每次一包，每日三次，用水冲服；胶囊，每次三粒，每日二次，用水吞服。观察疗程为30天。2.4 疗效判断标准按照国际协调委员会有关前列腺疾病患者诊断和治疗的推荐意见和“中药新药临床研究指导原则”的要求，以国际前列腺症状评分（I-PSS）、生活质量评估（QOL）、最大尿流率（Qmax）、残余尿量（RU）、夜尿次数、腰膝酸软、小腹胀满等七个主观症状及客观指标对肾虚瘀阻证型BPH的疗效进行综合评判。疗效分临床控制、显效、有效和无效。具体标准如下：临床控制：1)主要症状消失,总积分降低90%以上；2)最大尿流率15/ml/S；3)残余尿量10ml；4)前列腺体积缩小20%以上。凡具备第一项和其它一项即可。显效：1)主要症状消失，总积分降低60-89%；2)最大尿流率增加30%；3)残余尿量减少50%以上者；4)前列腺体积缩小10%以上。凡具备第一项和其它一项即可。有效：1)主要症状改善，总积分降低30-59%；2)最大尿流率增加10%以上；3)残余尿量减少20%以上；4)前列腺体积有缩小。凡具备第一项和其它一项即可。无效：主要症状及各项指标变化不明显。2.5 试验顺序按随机顺序表，参照医学统计方法学随机表。临床试验结束后“破盲”。2.6 统计学处理采用SAS6.12统计学软件进行统计分析，其中，计量资料采用t检验，等级资料用Wilcoxon检验，分类资料用X2检验。3 试验结果3.1 总疗效治疗组总例数339例，其中临床控制33例，显效110例，有效125例，无效71例，总有效率为79.06%，总显效率（显效和临床控制）为42.18%；对照组总例数146例，其中临床控制4例，显效21例，有效63例，无效58例，总有效率为60.27%，总显效率（显效和临床控制）为17.12%。两组比较：=5.43，P0.05，表明癃开颗粒治疗肾虚瘀阻证型BPH优于LS胶囊。见表1。3.2 中医症状改善情况治疗组和对照组治疗后，夜尿频数、排尿困难、腰膝酸软、小腹胀满等症状均有显著改善（P0.01）；治疗组与对照组比较，改善腰膝酸软，治疗组优于对照组（P0.05）。见表2。3.3 尿流率治疗组和对照组治疗前后，最大尿流率均有改善。其中，治疗组最大尿流率增加36.5%，治疗前后比较有明显差异（P0.05）；治疗组与对照组比较，治疗组在提高最大尿流率方面优于对照组（P0.05）。3.5 残余尿量治疗组和对照组治疗后，残余尿均有显著减少，其中治疗组减少48.2%，对照组减少40.1%，统计学处理，治疗组有显著差异（P0.05）；治疗组与对照组比较，组间无显著性差异（P0.05）。见表4。3.6 前列腺触诊治疗组与对照组治疗后，前列腺大小、弹性、压痛等指标均无差异（P0.05）；治疗组与对照组比较，两组治疗后亦无明显差异（P0.05）。见表5。3.7 有效病例起效时间和临床控制病例时间治疗组与对照组比较，有效病例对夜尿频数、排尿困难、腰膝酸软、小腹胀满等症状改善的起效时间在1214天，两组间无明显差异（P0.05）；临床控制病例的时间在30天左右。见表6。3.8 年龄、病程或病情（轻、中、重）与疗效的关系治疗组对病程小于5年的病例疗效较好（2=15.38，P0.05），对照组对病程小于3年的病例疗效较好（2=12.17，P0.05）。3.9 I-PSS 治疗组和对照组治疗后，I-PSS均有明显的减小，其中，治疗组减小44.9%，对照组减少32.3%，治疗前后均有显著差异（P0.01）；组间比较，治疗组降低I-PSS作用大于对照组（P0.05）。见表7。3.10 QOL 治疗组和对照组治疗后，QOL均有明显的减小，其中，治疗组减小44.2%，对照组减少34.9%，统计学处理均有明显差异（P0.05）。见表8。3.11安全性监测339例癃开颗粒剂治疗前后，肝（GPT）、肾（Bun）、血、尿、心电图、血压、PSA检查，均无明显变化。3.12 远期疗效及随访情况对治疗组临床控制26例、显效61例共87例病人症状随访3个月，疗效稳定。4 讨论BPH是引起中老年男性排尿障碍性疾病，其发病率随着年龄的增长而增加。最初通常发生在40岁以后，到60岁时大于50%，80岁时可高达90%，现已经成为世界各地泌尿外科临床诊疗中最为常见的疾病之一2。目前，治疗BPH的药物有雌激素，5-还原酶阻滞剂等3，但此类药物因固有的副作用而限制了临床应用，因此，从祖国医学宝库中挖掘和开发治疗BPH安全有效的的药物制剂具有十分重要的现实意义。祖国医学虽无良性前列腺增生症之名，但与中医“癃闭”症在临床上有许多相似之处。我国著名中医王绵之教授多年来潜心研究“癃闭”症的发病机制，经长期临床实践总结出了一套完整的治疗法则和经验处方。王老认为，尿液源于水谷，变化于脾胃，通过肺气之肃降，经水道而下注于膀胱。而尿液之排出，则藉下焦气化而能出。肾气盛则二便正常，虚则二便不利或秘涩难下。肾气又源于肾中阳蒸阴化而来。今既癃闭，又见一派肾阳衰惫，可知不是膀胱无尿，而是下焦气化无权，关门不利所致。所以治法首当温肾益气。按照中医学理论，癃闭则气结，气结则血瘀，根据“肝脉络阴器”的经络生理，又当用归肝经的行气活血药与利水药为配。基此，王老在长期临床实践中创制了中药治疗处方，经长期的临床使用获得了显著了疗效。处方首选淫羊藿、黄芪为君，以温阳益气，通利三焦，疏浚水道；以杜忡、女贞子、怀牛膝为臣，三药阴阳相配，补通结合，助君药补肾气而利水道；以三棱，莪术，赤芍，当归，滑石为佐，以化瘀消结，滑窍利水而不伤津液。方中诸药大多入肝肾经，尤以杜仲“直达下部”，怀牛膝“性善下行”，故未再加引药直达病所之使药。方共10味，补中有攻，阳中有阴，温中有凉，相制相成，共奏补肾益气，活血祛瘀，通利下焦之功，适宜于肾虚瘀阻之癃闭或属于此证型的中老年BPH患者。王老的中医治则和临床验方遵循了中医药的研究规律，储含着坚实的中医药理论功底，凝聚了临床实践的精髓，具有重要的临床应用和开发价值。为此，我们在保持原有制剂（汤剂）活性物质无质的变化的基础上，采用纯水提取、喷雾干燥和干法造粒的经典工艺将其制成无糖型颗粒剂，取名“癃开颗粒”。经主要药效学试验和安全性评价，发现该制剂能显著降低正常幼年小鼠前列腺生长，抑制由皮注丙酸睾丸素或植入胎鼠尿生殖窦所诱导的模型动物前列腺的增生，大剂量长期使用可使正常动物前列腺呈轻度萎缩状态，腺上皮由柱状向扁平移生，腺腔变小，且安全无明显毒副反应4。在此基础上，对其治疗肾虚瘀阻证型BPH的疗效和安全性进行了规范的临床试验。结果显示，癃开颗粒对肾虚瘀阻证型良性前列腺增生症具有显著的疗效，且优于对照组。其临床特点：（1）能明显改善肾虚瘀阻型的主要症状，如夜尿频数，腰膝酸软，排尿困难，小腹胀满，尤其在改善腰膝酸软方面优于对照组；（2）能明显提高最大尿流率。治疗组由疗前最大尿流率10.656.02ml/s提高到疗后14.534.67ml/s，优于对照组；（3）能明显降低残余尿量。治疗组由疗前47.976.8ml减少到24.643.1ml；（4）有改善前列腺质地和减轻疼痛的趋势，对前列腺体积亦有一定的减小作用，治疗组由疗前的42.2221.80克减少到38.927.45分；（5）能降低I-PSS分值和改善患者生活质量指数，其中，降低I-PSS分值的作用明显优于对照组；（6）治疗组对病程小于5年的病例疗效较好；（7）治疗组的年龄、病情与疗效无明显的关系。毒副反应考察发现，服药后治疗组因药味不适而出现轻度胃部不适2例；出现轻度腹泻1例，但未作停药及对症处理，数天后症状自行消失；出现呕吐1例，经查有严重胃溃疡史；余未见明显不良反应。研究结果表明，癃开颗粒治疗肾虚瘀阻证型BPH是安全有效的。但作为与年龄呈正相关的中老年男性患者的一种慢性疾病，该制剂长期服用的临床疗效和安全性还待更多的试验病例和更长的观察时间作进一步的考察。参考文献1中华人民共和国卫生部：中药新药临床研究指导原则（第三辑）.1997;54572鲍镇美:良性前列腺增生的病因研究及药物治疗.世界药品信息.2001; 2(3): 29313郭军,张春影,主编:实用前列腺疾病中西医诊治.人民卫生出版社.2005;3843934谢家骏, 钱伯初,高崎,等.癃开颗粒抗前列腺增生的药理毒理研究.中成药.表1 总疗效比较(例%)组别总例数临床控制显效有效无效治疗33933(9.73)110(32.45)125(36.87)71(20.94)对照1464(2.74)21(14.38)63(43.15)58(39.73)两组比较：=5.43，P0.05表2 中医症状改善情况比较（分）组别夜尿频数排尿困难腰膝酸软小腹胀满治疗疗前1.810.721.610.741.570.861.450.93疗后0.820.81*0.710.67*0.500.66*0.420.62*对照疗前1.920.801.580.771.340.94