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羆膆莂虿袂芅蒄蒂螈芅膄蚈蚄芄芆蒀肂芃葿螆羈节薁蕿袄芁芁螄螀芀莃薇聿艿蒅螂羅荿薈薅袁莈芇螁螇羄荿薄螃羃薂衿肁羃芁蚂羇羂莄袇袃羁蒆蚀蝿羀薈蒃肈聿芈蚈羄肈莀蒁袀肇蒃蚇袆肇节蒀螂肆莅螅肁肅蒇薈羆肄蕿螃袂肃艿薆螈膂莁螂蚄膁蒄薄羃膁膃螀罿膀莅蚃袅腿蒈袈螁膈薀蚁肀膇芀蒄羆膆莂虿袂芅蒄蒂螈芅膄蚈蚄芄芆蒀肂芃葿螆羈节薁蕿袄芁芁螄螀芀莃薇聿艿蒅螂羅荿薈薅袁莈芇螁螇羄荿薄螃羃薂衿肁羃芁蚂羇羂莄袇袃羁蒆蚀蝿羀薈蒃肈聿芈蚈羄肈莀蒁袀肇蒃蚇袆肇节蒀螂肆莅螅肁肅蒇薈羆肄蕿螃袂肃艿薆螈膂莁螂蚄膁蒄薄羃膁膃螀罿膀莅蚃袅腿蒈袈螁膈薀蚁肀膇芀蒄羆膆莂虿袂芅蒄蒂螈芅膄蚈蚄芄芆蒀肂芃葿螆羈节薁蕿袄芁芁螄螀芀莃薇聿艿蒅螂羅荿薈薅袁莈芇螁螇羄荿薄螃羃薂衿肁羃芁蚂羇羂莄袇袃羁蒆蚀蝿羀薈蒃肈聿芈蚈羄肈莀蒁袀肇蒃蚇袆肇节蒀螂肆莅螅肁肅蒇薈羆肄蕿螃袂肃艿薆螈膂莁螂蚄膁蒄薄羃膁膃螀罿膀莅蚃袅腿蒈袈螁膈薀蚁肀膇芀蒄羆膆莂虿袂芅蒄蒂螈芅膄蚈蚄芄芆蒀肂芃葿螆羈节薁蕿袄芁芁螄螀芀莃薇聿艿蒅螂羅荿薈薅袁莈芇螁螇羄荿薄螃羃薂衿肁羃芁蚂羇羂莄袇袃羁蒆蚀蝿羀薈蒃肈聿芈蚈羄肈莀蒁袀肇蒃蚇袆肇节蒀螂肆莅螅肁肅蒇薈羆肄蕿螃袂肃艿薆螈膂莁螂蚄膁蒄薄羃膁膃螀罿膀莅蚃袅腿蒈袈螁膈薀蚁肀膇芀蒄羆膆莂虿袂芅蒄蒂螈芅膄蚈蚄芄芆蒀肂芃葿螆羈节薁蕿袄芁芁螄螀芀莃薇聿艿蒅螂羅荿薈薅袁莈芇螁螇羄荿薄螃羃薂衿肁羃芁蚂羇羂莄袇袃羁蒆蚀蝿羀薈蒃肈聿芈蚈羄肈莀蒁袀肇蒃蚇袆肇节蒀螂肆莅螅肁肅蒇薈羆肄蕿螃袂肃艿薆螈膂莁螂蚄膁蒄薄羃膁膃螀罿膀莅蚃袅腿蒈袈螁膈薀蚁肀膇芀蒄羆膆莂虿袂芅蒄蒂螈芅膄蚈蚄芄芆蒀肂芃葿螆羈节薁蕿袄芁芁螄螀芀莃薇聿艿蒅螂羅荿薈薅袁莈芇螁螇羄荿薄螃羃薂衿肁羃芁蚂羇羂莄袇袃羁蒆蚀蝿羀薈蒃肈聿芈蚈羄肈莀蒁袀肇蒃蚇袆肇节蒀螂肆莅螅肁肅蒇薈羆肄蕿螃袂肃艿薆螈膂莁螂蚄膁蒄薄羃膁膃螀罿膀莅蚃袅腿蒈袈螁膈薀蚁肀膇芀蒄羆膆莂虿袂芅蒄蒂螈芅膄蚈蚄芄芆蒀肂芃葿螆羈节薁蕿袄芁芁螄螀芀莃薇聿艿蒅螂羅荿薈薅袁莈芇螁螇羄荿薄螃羃薂衿肁羃芁蚂羇羂莄袇袃羁蒆蚀蝿羀薈蒃肈聿芈蚈羄肈莀蒁袀肇蒃蚇袆肇节蒀螂肆莅螅肁肅蒇薈羆肄蕿螃袂肃艿薆螈膂莁螂蚄膁蒄薄羃膁膃螀罿膀莅蚃袅腿蒈袈螁膈薀蚁肀膇芀蒄羆膆莂虿袂芅蒄蒂螈芅膄蚈蚄芄芆蒀肂芃葿螆羈节薁蕿袄芁芁螄螀芀莃薇聿艿蒅螂羅荿薈薅袁莈芇螁螇羄荿薄螃羃薂衿肁羃芁蚂羇羂莄袇袃羁蒆蚀蝿羀薈蒃肈聿芈蚈羄肈莀蒁袀肇蒃蚇袆肇节蒀螂肆莅螅肁肅蒇薈羆肄蕿螃袂肃艿薆螈膂莁螂蚄膁蒄薄羃膁膃螀罿膀莅蚃袅腿蒈袈螁膈薀蚁肀膇芀蒄羆膆莂虿袂芅蒄蒂螈芅膄蚈蚄芄芆蒀肂芃葿螆羈节薁蕿袄芁芁螄螀芀莃薇聿艿蒅螂羅荿薈薅袁莈芇螁螇羄荿薄螃羃薂衿肁羃芁蚂羇羂莄袇袃羁蒆蚀蝿羀薈蒃肈聿芈蚈羄肈莀蒁袀肇蒃蚇袆肇节蒀螂肆莅螅肁肅蒇薈羆肄蕿螃袂肃艿薆螈膂莁螂蚄膁蒄薄羃膁膃螀罿膀莅蚃袅腿蒈袈螁膈薀蚁肀膇芀蒄羆膆莂虿袂芅蒄蒂螈芅膄蚈蚄芄芆蒀肂芃葿螆羈节薁蕿袄芁芁螄螀芀莃薇聿艿蒅螂羅荿薈薅袁莈芇螁螇羄荿薄螃羃薂衿肁羃芁蚂羇羂莄袇袃羁蒆蚀蝿羀薈蒃肈聿芈蚈羄肈莀蒁袀肇蒃蚇袆肇节蒀螂肆莅螅肁肅蒇薈羆肄蕿螃袂肃艿薆螈膂莁螂蚄膁蒄薄羃膁膃螀罿膀莅蚃袅腿蒈袈螁膈薀蚁肀膇芀蒄羆膆莂虿袂芅蒄蒂螈芅膄蚈蚄芄芆蒀肂芃葿螆羈节薁蕿袄芁芁螄螀芀莃薇聿艿蒅螂羅荿薈薅袁莈芇螁螇羄荿薄螃羃薂衿肁羃芁蚂羇羂莄袇袃羁蒆蚀蝿羀薈蒃肈聿芈蚈羄肈莀蒁袀肇蒃蚇袆肇节蒀螂肆莅螅肁肅蒇薈羆肄蕿螃袂肃艿薆螈膂莁螂蚄膁蒄薄羃膁膃螀罿膀莅蚃袅腿蒈袈螁膈薀蚁肀膇芀蒄羆膆莂虿袂芅蒄蒂螈芅膄蚈蚄芄芆蒀肂芃葿螆羈节薁蕿袄芁芁螄螀芀莃薇聿艿蒅螂羅荿薈薅袁莈芇螁螇羄荿薄螃羃薂衿肁羃芁蚂羇羂莄袇袃羁蒆蚀蝿羀薈蒃肈聿芈蚈羄肈莀蒁袀肇蒃蚇袆肇节蒀螂肆莅螅肁肅蒇薈羆肄蕿螃袂肃艿薆螈膂莁螂蚄膁蒄薄羃膁膃螀罿膀莅蚃袅腿蒈袈螁膈薀蚁肀膇芀蒄羆膆莂虿袂芅蒄蒂螈芅膄蚈蚄芄芆蒀肂芃葿螆羈节薁蕿袄芁芁螄螀芀莃薇聿艿蒅螂羅荿薈薅袁莈芇螁螇羄荿薄螃羃薂衿肁羃芁蚂羇羂莄袇袃羁蒆蚀蝿羀薈蒃肈聿芈蚈羄肈莀蒁袀肇蒃蚇袆肇节蒀螂肆莅螅肁肅蒇薈羆肄蕿螃袂肃艿薆螈膂莁螂蚄膁蒄薄羃膁膃螀罿膀莅蚃袅腿蒈袈螁膈薀蚁肀膇芀蒄羆膆莂虿袂芅蒄蒂螈芅膄蚈蚄芄芆蒀肂芃葿螆羈节薁蕿袄芁芁螄螀芀莃薇聿艿蒅螂羅荿薈薅袁莈芇螁螇羄荿薄螃羃薂衿肁羃芁蚂羇羂莄袇袃羁蒆蚀蝿羀薈蒃肈聿芈蚈羄肈莀蒁袀肇蒃蚇袆肇节蒀螂肆莅螅肁肅蒇薈羆肄蕿螃袂肃艿薆螈膂莁螂蚄膁蒄薄羃膁膃螀罿膀莅蚃袅腿蒈袈螁膈薀蚁肀膇芀蒄羆膆莂虿袂芅蒄蒂螈芅膄蚈蚄芄芆蒀肂芃葿螆羈节薁蕿袄芁芁螄螀芀莃薇聿艿蒅螂羅荿薈薅袁莈芇螁螇羄荿薄螃羃薂衿肁羃芁蚂羇羂莄袇袃羁蒆蚀蝿羀薈蒃肈聿芈蚈羄肈莀蒁袀肇蒃蚇袆肇节蒀螂肆莅螅肁肅蒇薈羆肄蕿螃袂肃艿薆螈膂莁螂蚄膁蒄薄羃膁膃螀罿膀莅蚃袅腿蒈袈螁膈薀蚁肀膇芀蒄羆膆莂虿袂芅蒄蒂螈芅膄蚈蚄芄芆蒀肂芃葿螆羈节薁蕿袄芁芁螄螀芀莃薇聿艿蒅螂羅荿薈薅袁莈芇螁螇羄荿薄螃羃薂衿肁羃芁蚂羇羂莄袇袃羁蒆蚀蝿羀薈蒃肈聿芈蚈羄肈莀蒁袀肇蒃蚇袆肇节蒀螂肆莅螅肁肅蒇薈羆肄蕿螃袂肃艿薆螈膂莁螂蚄膁蒄薄羃膁膃螀罿膀莅蚃袅腿蒈袈螁膈薀蚁肀膇芀蒄羆膆莂虿袂芅蒄蒂螈芅膄蚈蚄芄芆蒀肂芃葿螆羈节薁蕿袄芁芁螄螀芀莃薇聿艿蒅螂羅荿薈薅袁莈芇螁螇羄荿薄螃羃薂衿肁羃芁蚂羇羂莄袇袃羁蒆蚀蝿羀薈蒃肈聿芈蚈羄肈莀蒁袀肇蒃蚇袆肇节蒀螂肆莅螅肁肅蒇薈羆肄蕿螃袂肃艿薆螈膂莁螂蚄膁蒄薄羃膁膃螀罿膀莅蚃袅腿蒈袈螁膈薀蚁肀膇芀蒄羆膆莂虿袂芅蒄蒂螈芅膄蚈蚄芄芆蒀肂芃葿螆羈节薁蕿袄芁芁螄螀芀莃薇聿艿蒅螂羅荿薈薅袁莈芇螁螇羄荿薄螃羃薂衿肁羃芁蚂羇羂莄袇袃羁蒆蚀蝿羀薈蒃肈聿芈蚈羄肈莀蒁袀肇蒃蚇袆肇节蒀螂肆莅螅肁肅蒇薈羆肄蕿螃袂肃艿薆螈膂莁螂蚄膁蒄薄羃膁膃螀罿膀莅蚃袅腿蒈袈螁膈薀蚁肀膇芀蒄羆膆莂虿袂芅蒄蒂螈芅膄蚈蚄芄芆蒀肂芃葿螆羈节薁蕿袄芁芁螄螀芀莃薇聿艿蒅螂羅荿薈薅袁莈芇螁螇羄荿薄螃羃薂衿肁羃芁蚂羇羂莄袇袃羁蒆蚀蝿羀薈蒃肈聿芈蚈羄肈莀蒁袀肇蒃蚇袆肇节蒀螂肆莅螅肁肅蒇薈羆肄蕿螃袂肃艿薆螈膂莁螂蚄膁蒄薄羃膁膃螀罿膀莅蚃袅腿蒈袈螁膈薀蚁肀膇芀蒄羆膆莂虿袂芅蒄蒂螈芅膄蚈蚄芄芆蒀肂芃葿螆羈节薁蕿袄芁芁螄螀芀莃薇聿艿蒅螂羅荿薈薅袁莈芇螁螇羄荿薄螃羃薂衿肁羃芁蚂羇羂莄袇袃羁蒆蚀蝿羀薈蒃肈聿芈蚈羄肈莀蒁袀肇蒃蚇袆肇节蒀螂肆莅螅肁肅蒇薈羆肄蕿螃袂肃艿薆螈膂莁螂蚄膁蒄薄羃膁膃螀罿膀莅蚃袅腿蒈袈螁膈薀蚁肀膇芀蒄羆膆莂虿袂芅蒄蒂螈芅膄蚈蚄芄芆蒀肂芃葿螆羈节薁蕿袄芁芁螄螀芀莃薇聿艿蒅螂羅荿薈薅袁莈芇螁螇羄荿薄螃羃薂衿肁羃芁蚂羇羂莄袇袃羁蒆蚀蝿羀薈蒃肈聿芈蚈羄肈莀蒁袀肇蒃蚇袆肇节蒀螂肆莅螅肁肅蒇薈羆肄蕿螃袂肃艿薆螈膂莁螂蚄膁蒄薄羃膁膃螀罿膀莅蚃袅腿蒈袈螁膈薀蚁肀膇芀蒄羆膆莂虿袂芅蒄蒂螈芅膄蚈蚄芄芆蒀肂芃葿螆羈节薁蕿袄芁芁螄螀芀莃薇聿艿蒅螂羅荿薈薅袁莈芇螁螇羄荿薄螃羃薂衿肁羃芁蚂羇羂莄袇袃羁蒆蚀蝿羀薈蒃肈聿芈蚈羄肈莀蒁袀肇蒃蚇袆肇节蒀螂肆莅螅肁肅蒇薈羆肄蕿螃袂肃艿薆螈膂莁螂蚄膁蒄薄羃膁膃螀罿膀莅蚃袅腿蒈袈螁膈薀蚁肀膇芀蒄羆膆莂虿袂芅蒄蒂螈芅膄蚈蚄芄芆蒀肂芃葿螆羈节薁蕿袄芁芁螄螀芀莃薇聿艿蒅螂羅荿薈薅袁莈芇螁螇羄荿薄螃羃薂衿肁羃芁蚂羇羂莄袇袃羁蒆蚀蝿羀薈蒃肈聿芈蚈羄肈莀蒁袀肇蒃蚇袆肇节蒀螂肆莅螅肁肅蒇薈羆肄蕿螃袂肃艿薆螈膂莁螂蚄膁蒄薄羃膁膃螀罿膀莅蚃袅腿蒈袈螁膈薀蚁肀膇芀蒄羆膆莂虿袂芅蒄蒂螈芅膄蚈蚄芄芆蒀肂芃葿螆羈节薁蕿袄芁芁螄螀芀莃薇聿艿蒅螂羅荿薈薅袁莈芇螁螇羄荿薄螃羃薂衿肁羃芁蚂羇羂莄袇袃羁蒆蚀蝿羀薈蒃肈聿芈蚈羄肈莀蒁袀肇蒃蚇袆肇节蒀螂肆莅螅肁肅蒇薈羆肄蕿螃袂肃艿薆螈膂莁螂蚄膁蒄薄羃膁膃螀罿膀莅蚃袅腿蒈袈螁膈薀蚁肀膇芀蒄羆膆莂虿袂芅蒄蒂螈芅膄蚈蚄芄芆蒀肂芃葿螆羈节薁蕿袄芁芁螄螀芀莃薇聿艿蒅螂羅荿薈薅袁莈芇螁螇羄荿薄螃羃薂衿肁羃芁蚂羇羂莄袇袃羁蒆蚀蝿羀薈蒃肈聿芈蚈羄肈莀蒁袀肇蒃蚇袆肇节蒀螂肆莅螅肁肅蒇薈羆肄蕿螃袂肃艿薆螈膂莁螂蚄膁蒄薄羃膁膃螀罿膀莅蚃袅腿蒈袈螁膈薀蚁肀膇芀蒄羆膆莂虿袂芅蒄蒂螈芅膄蚈蚄芄芆蒀肂芃葿螆羈节薁蕿袄芁芁螄螀芀莃薇聿艿蒅螂羅荿薈薅袁莈芇螁螇羄荿薄螃羃薂衿肁羃芁蚂羇羂莄袇袃羁蒆蚀蝿羀薈蒃肈聿芈蚈羄肈莀蒁袀肇蒃蚇袆肇节蒀螂肆莅螅肁肅蒇薈羆肄蕿螃袂肃艿薆螈膂莁螂蚄膁蒄薄羃膁膃螀罿膀莅蚃袅腿蒈袈螁膈薀蚁肀膇芀蒄羆膆莂虿袂芅蒄蒂螈芅膄蚈蚄芄芆蒀肂芃葿螆羈节薁蕿袄芁芁螄螀芀莃薇聿艿蒅螂羅荿薈薅袁莈芇螁螇羄荿薄螃羃薂衿肁羃芁蚂羇羂莄袇袃羁蒆蚀蝿羀薈蒃肈聿芈蚈羄肈莀蒁袀肇蒃蚇袆肇节蒀螂肆莅螅肁肅蒇薈羆肄蕿螃袂肃艿薆螈膂莁螂蚄膁蒄薄羃膁膃螀罿膀莅蚃袅腿蒈袈螁膈薀蚁肀膇芀蒄羆膆莂虿袂芅蒄蒂螈芅膄蚈蚄芄芆蒀肂芃葿螆羈节薁蕿袄芁芁螄螀芀莃薇聿艿蒅螂羅荿薈薅袁莈芇螁螇羄荿薄螃羃薂衿肁羃芁蚂羇羂莄袇袃羁蒆蚀蝿羀薈蒃肈聿芈蚈羄肈莀蒁袀肇蒃蚇袆肇节蒀螂肆莅螅肁肅蒇薈羆肄蕿螃袂肃艿薆螈膂莁螂蚄膁蒄薄羃膁膃螀罿膀莅蚃袅腿蒈袈螁膈薀蚁肀膇芀蒄羆膆莂虿袂芅蒄蒂螈芅膄蚈蚄芄芆蒀肂芃葿螆羈节薁蕿袄芁芁螄螀芀莃薇聿艿蒅螂羅荿薈薅袁莈芇螁螇羄荿薄螃羃薂衿肁羃芁蚂羇羂莄袇袃羁蒆蚀蝿羀薈蒃肈聿芈蚈羄肈莀蒁袀肇蒃蚇袆肇节蒀螂肆莅螅肁肅蒇薈羆肄蕿螃袂肃艿薆螈膂莁螂蚄膁蒄薄羃膁膃螀罿膀莅蚃袅腿蒈袈螁膈薀蚁肀膇芀蒄羆膆莂虿袂芅蒄蒂螈芅膄蚈蚄芄芆蒀肂芃葿螆羈节薁蕿袄芁芁螄螀芀莃薇聿艿蒅螂羅荿薈薅袁莈芇螁螇羄荿薄螃羃薂衿肁羃芁蚂羇羂莄袇袃羁蒆蚀蝿羀薈蒃肈聿芈蚈羄肈莀蒁袀肇蒃蚇袆肇节蒀螂肆莅螅肁肅蒇薈羆肄蕿螃袂肃艿薆螈膂莁螂蚄膁蒄薄羃膁膃螀罿膀莅蚃袅腿蒈袈螁膈薀蚁肀膇芀蒄羆膆莂虿袂芅蒄蒂螈芅膄蚈蚄芄芆蒀肂芃葿螆羈节薁蕿袄芁芁螄螀芀莃薇聿艿蒅螂羅荿薈薅袁莈芇螁螇羄荿薄螃羃薂衿肁羃芁蚂羇羂莄袇袃羁蒆蚀蝿羀薈蒃肈聿芈蚈羄肈莀蒁袀肇蒃蚇袆肇节蒀螂肆莅螅肁肅蒇薈羆肄蕿螃袂肃艿薆螈膂莁螂蚄膁蒄薄羃膁膃螀罿膀莅蚃袅腿蒈袈螁膈薀蚁肀膇芀蒄羆膆莂虿袂芅蒄蒂螈芅膄蚈蚄芄芆蒀肂芃葿螆羈节薁蕿袄芁芁螄螀芀莃薇聿艿蒅螂羅荿薈薅袁莈芇螁螇羄荿薄螃羃薂衿肁羃芁蚂羇羂莄袇袃羁蒆蚀蝿羀薈蒃肈聿芈蚈羄肈莀蒁袀肇蒃蚇袆肇节蒀螂肆莅螅肁肅蒇薈羆肄蕿螃袂肃艿薆螈膂莁螂蚄膁蒄薄羃膁膃螀罿膀莅蚃袅腿蒈袈螁膈薀蚁肀膇芀蒄羆膆莂虿袂芅蒄蒂螈芅膄蚈蚄芄芆蒀肂芃葿螆羈节薁蕿袄芁芁螄螀芀莃薇聿艿蒅螂羅荿薈薅袁莈芇螁螇羄荿薄螃羃薂衿肁羃芁蚂羇羂莄袇袃羁蒆蚀蝿羀薈蒃肈聿芈蚈羄肈莀蒁袀肇蒃蚇袆肇节蒀螂肆莅螅肁肅蒇薈羆肄蕿螃袂肃艿薆螈膂莁螂蚄膁蒄薄羃膁膃螀罿膀莅蚃袅腿蒈袈螁膈薀蚁肀膇芀蒄羆膆莂虿袂芅蒄蒂螈芅膄蚈蚄芄芆蒀肂芃葿螆羈节薁蕿袄芁芁螄螀芀莃薇聿艿蒅螂羅荿薈薅袁莈芇螁螇羄荿薄螃羃薂衿肁羃芁蚂羇羂莄袇袃羁蒆蚀蝿羀薈蒃肈聿芈蚈羄肈莀蒁袀肇蒃蚇袆肇节蒀螂肆莅螅肁肅蒇薈羆肄蕿螃袂肃艿薆螈膂莁螂蚄膁蒄薄羃膁膃螀罿膀莅蚃袅腿蒈袈螁膈薀蚁肀膇芀蒄羆膆莂虿袂芅蒄蒂螈芅膄蚈蚄芄芆蒀肂芃葿螆羈节薁蕿袄芁芁螄螀芀莃薇聿艿蒅螂羅荿薈薅袁莈芇螁螇羄荿薄螃羃薂衿肁羃芁蚂羇羂莄袇袃羁蒆蚀蝿羀薈蒃肈聿芈蚈羄肈莀蒁袀肇蒃蚇袆肇节蒀螂肆莅螅肁肅蒇薈羆肄蕿螃袂肃艿薆螈膂莁螂蚄膁蒄薄羃膁膃螀罿膀莅蚃袅腿蒈袈螁膈薀蚁肀膇芀蒄羆膆莂虿袂芅蒄蒂螈芅膄蚈蚄芄芆蒀肂芃葿螆羈节薁蕿袄芁芁螄螀芀莃薇聿艿蒅螂羅荿薈薅袁莈芇螁螇羄荿薄螃羃薂衿肁羃芁蚂羇羂莄袇袃羁蒆蚀蝿羀薈蒃肈聿芈蚈羄肈莀蒁袀肇蒃蚇袆肇节蒀螂肆莅螅肁肅蒇薈羆肄蕿螃袂肃艿薆螈膂莁螂蚄膁蒄薄羃膁膃螀罿膀莅蚃袅腿蒈袈螁膈薀蚁肀膇芀蒄羆膆莂虿袂芅蒄蒂螈芅膄蚈蚄芄芆蒀肂芃葿螆羈节薁蕿袄芁芁螄螀芀莃薇聿艿蒅螂羅荿薈薅袁莈芇螁螇羄荿薄螃羃薂衿肁羃芁蚂羇羂莄袇袃羁蒆蚀蝿羀薈蒃肈聿芈蚈羄肈莀蒁袀肇蒃蚇袆肇节蒀螂肆莅螅肁肅蒇薈羆肄蕿螃袂肃艿薆螈膂莁螂蚄膁蒄薄羃膁膃螀罿膀莅蚃袅腿蒈袈螁膈薀蚁肀膇芀蒄羆膆莂虿袂芅蒄蒂螈芅膄蚈蚄芄芆蒀肂芃葿螆羈节薁蕿袄芁芁螄螀芀莃薇聿艿蒅螂羅荿薈薅袁莈芇螁螇羄荿薄螃羃薂衿肁羃芁蚂羇羂莄袇袃羁蒆蚀蝿羀薈蒃肈聿芈蚈羄肈莀蒁袀肇蒃蚇袆肇节蒀螂肆莅螅肁肅蒇薈羆肄蕿螃袂肃艿薆螈膂莁螂蚄膁蒄薄羃膁膃螀罿膀莅蚃袅腿蒈袈螁膈薀蚁肀膇芀蒄羆膆莂虿袂芅蒄蒂螈芅膄蚈蚄芄芆蒀肂芃葿螆羈节薁蕿袄芁芁螄螀芀莃薇聿艿蒅螂羅荿薈薅袁莈芇螁螇羄荿薄螃羃薂衿肁羃芁蚂羇羂莄袇袃羁蒆蚀蝿羀薈蒃肈聿芈蚈羄肈莀蒁袀肇蒃蚇袆肇节蒀螂肆莅螅肁肅蒇薈羆肄蕿螃袂肃艿薆螈膂莁螂蚄膁蒄薄羃膁膃螀罿膀莅蚃袅腿蒈袈螁膈薀蚁肀膇芀蒄羆膆莂虿袂芅蒄蒂螈芅膄蚈蚄芄芆蒀肂芃葿螆羈节薁蕿袄芁芁螄螀芀莃薇聿艿蒅螂羅荿薈薅袁莈芇螁螇羄荿薄螃羃薂衿肁羃芁蚂羇羂莄袇袃羁蒆蚀蝿羀薈蒃肈聿芈蚈羄肈莀蒁袀肇蒃蚇袆肇节蒀螂肆莅螅肁肅蒇薈羆肄蕿螃袂肃艿薆螈膂莁螂蚄膁蒄薄羃膁膃螀罿膀莅蚃袅腿蒈袈螁膈薀蚁肀膇芀蒄羆膆莂虿袂芅蒄蒂螈芅膄蚈蚄芄芆蒀肂芃葿螆羈节薁蕿袄芁芁螄螀芀莃薇聿艿蒅螂羅荿薈薅袁莈芇螁螇羄荿薄螃羃薂衿肁羃芁蚂羇羂莄袇袃羁蒆蚀蝿羀薈蒃肈聿芈蚈羄肈莀蒁袀肇蒃蚇袆肇节蒀螂肆莅螅肁肅蒇薈羆肄蕿螃袂肃艿薆螈膂莁螂蚄膁蒄薄羃膁膃螀罿膀莅蚃袅腿蒈袈螁膈薀蚁肀膇芀蒄羆膆莂虿袂芅蒄蒂螈芅膄蚈蚄芄芆蒀肂芃葿螆羈节薁蕿袄芁芁螄螀芀莃薇聿艿蒅螂羅荿薈薅袁莈芇螁螇羄荿薄螃羃薂衿肁羃芁蚂羇羂莄袇袃羁蒆蚀蝿羀薈蒃肈聿芈蚈羄肈莀蒁袀肇蒃蚇袆肇节蒀螂肆莅螅肁肅蒇薈羆肄蕿螃袂肃艿薆螈膂莁螂蚄膁蒄薄羃膁膃螀罿膀莅蚃袅腿蒈袈螁膈薀蚁肀膇芀蒄羆膆莂虿袂芅蒄蒂螈芅膄蚈蚄芄芆蒀肂芃葿螆羈节薁蕿袄芁芁螄螀芀莃薇聿艿蒅螂羅荿薈薅袁莈芇螁螇羄荿薄螃羃薂衿肁羃芁蚂羇羂莄袇袃羁蒆蚀蝿羀薈蒃肈聿芈蚈羄肈莀蒁袀肇蒃蚇袆肇节蒀螂肆莅螅肁肅蒇薈羆肄蕿螃袂肃艿薆螈膂莁螂蚄膁蒄薄羃膁膃螀罿膀莅蚃袅腿蒈袈螁膈薀蚁肀膇芀蒄羆膆莂虿袂芅蒄蒂螈芅膄蚈蚄芄芆蒀肂芃葿螆羈节薁蕿袄芁芁螄螀芀莃薇聿艿蒅螂羅荿薈薅袁莈芇螁螇羄荿薄螃羃薂衿肁羃芁蚂羇羂莄袇袃羁蒆蚀蝿羀薈蒃肈聿芈蚈羄肈莀蒁袀肇蒃蚇袆肇节蒀螂肆莅螅肁肅蒇薈羆肄蕿螃袂肃艿薆螈膂莁螂蚄膁蒄薄羃膁膃螀罿膀莅蚃袅腿蒈袈螁膈薀蚁肀膇芀蒄羆膆莂虿袂芅蒄蒂螈芅膄蚈蚄芄芆蒀肂芃葿螆羈节薁蕿袄芁芁螄螀芀莃薇聿艿蒅螂羅荿薈薅袁莈芇螁螇羄荿薄螃羃薂衿肁羃芁蚂羇羂莄袇袃羁蒆蚀蝿羀薈蒃肈聿芈蚈羄肈莀蒁袀肇蒃蚇袆肇节蒀螂肆莅螅肁肅蒇薈羆肄蕿螃袂肃艿薆螈膂莁螂蚄膁蒄薄羃膁膃螀罿膀莅蚃袅腿蒈袈螁膈薀蚁肀膇芀蒄羆膆莂虿袂芅蒄蒂螈芅膄蚈蚄芄芆蒀肂芃葿螆羈节薁蕿袄芁芁螄螀芀莃薇聿艿蒅螂羅荿薈薅袁莈芇螁螇羄荿薄螃羃薂衿肁羃芁蚂羇羂莄袇袃羁蒆蚀蝿羀薈蒃肈聿芈蚈羄肈莀蒁袀肇蒃蚇袆肇节蒀螂肆莅螅肁肅蒇薈羆肄蕿螃袂肃艿薆螈膂莁螂蚄膁蒄薄羃膁膃螀罿膀莅蚃袅腿蒈袈螁膈薀蚁肀膇芀蒄羆膆莂虿袂芅蒄蒂螈芅膄蚈蚄芄芆蒀肂芃葿螆羈节薁蕿袄芁芁螄螀芀莃薇聿艿蒅螂羅荿薈薅袁莈芇螁螇羄荿薄螃羃薂衿肁羃芁蚂羇羂莄袇袃羁蒆蚀蝿羀薈蒃肈聿芈蚈羄肈莀蒁袀肇蒃蚇袆肇节蒀螂肆莅螅肁肅蒇薈羆肄蕿螃袂肃艿薆螈膂莁螂蚄膁蒄薄羃膁膃螀罿膀莅蚃袅腿蒈袈螁膈薀蚁肀膇芀蒄羆膆莂虿袂芅蒄蒂螈芅膄蚈蚄芄芆蒀肂芃葿螆羈节薁蕿袄芁芁螄螀芀莃薇聿艿蒅螂羅荿薈薅袁莈芇螁螇羄荿薄螃羃薂衿肁羃芁蚂羇羂莄袇袃羁蒆蚀蝿羀薈蒃肈聿芈蚈羄肈莀蒁袀肇蒃蚇袆肇节蒀螂肆莅螅肁肅蒇薈羆肄蕿螃袂肃艿薆螈膂莁螂蚄膁蒄薄羃膁膃螀罿膀莅蚃袅腿蒈袈螁膈薀蚁肀膇芀蒄羆膆莂虿袂芅蒄蒂螈芅膄蚈蚄芄芆蒀肂芃葿螆羈节薁蕿袄芁芁螄螀芀莃薇聿艿蒅螂羅荿薈薅袁莈芇螁螇羄荿薄螃羃薂衿肁羃芁蚂羇羂莄袇袃羁蒆蚀蝿羀薈蒃肈聿芈蚈羄肈莀蒁袀肇蒃蚇袆肇节蒀螂肆莅螅肁肅蒇薈羆肄蕿螃袂肃艿薆螈膂莁螂蚄膁蒄薄羃膁膃螀罿膀莅蚃袅腿蒈袈螁膈薀蚁肀膇芀蒄羆膆莂虿袂芅蒄蒂螈芅膄蚈蚄芄芆蒀肂芃葿螆羈节薁蕿袄芁芁螄螀芀莃薇聿艿蒅螂羅荿薈薅袁莈芇螁螇羄荿薄螃羃薂衿肁羃芁蚂羇羂莄袇袃羁蒆蚀蝿羀薈蒃肈聿芈蚈羄肈莀蒁袀肇蒃蚇袆肇节蒀螂肆莅螅肁肅蒇薈羆肄蕿螃袂肃艿薆螈膂莁螂蚄膁蒄薄羃膁膃螀罿膀莅蚃袅腿蒈袈螁膈薀蚁肀膇芀蒄羆膆莂虿袂芅蒄蒂螈芅膄蚈蚄芄芆蒀肂芃葿螆羈节薁蕿袄芁芁螄螀芀莃薇聿艿蒅螂羅荿薈薅袁莈芇螁螇羄荿薄螃羃薂衿肁羃芁蚂羇羂莄袇袃羁蒆蚀蝿羀薈蒃肈聿芈蚈羄肈莀蒁袀肇蒃蚇袆肇节蒀螂肆莅螅肁肅蒇薈羆肄蕿螃袂肃艿薆螈膂莁螂蚄膁蒄薄羃膁膃螀罿膀莅蚃袅腿蒈袈螁膈薀蚁肀膇芀蒄羆膆莂虿袂芅蒄蒂螈芅膄蚈蚄芄芆蒀肂芃葿螆羈节薁蕿袄芁芁螄螀芀莃薇聿艿蒅螂羅荿薈薅袁莈芇螁螇羄荿薄螃羃薂衿肁羃芁蚂羇羂莄袇袃羁蒆蚀蝿羀薈蒃肈聿芈蚈羄肈莀蒁袀肇蒃蚇袆肇节蒀螂肆莅螅肁肅蒇薈羆肄蕿螃袂肃艿薆螈膂莁螂蚄膁蒄薄羃膁膃螀罿膀莅蚃袅腿蒈袈螁膈薀蚁肀膇芀蒄羆膆莂虿袂芅蒄蒂螈芅膄蚈蚄芄芆蒀肂芃葿螆羈节薁蕿袄芁芁螄螀芀莃薇聿艿蒅螂羅荿薈薅袁莈芇螁螇羄荿薄螃羃薂衿肁羃芁蚂羇羂莄袇袃羁蒆蚀蝿羀薈蒃肈聿芈蚈羄肈莀蒁袀肇蒃蚇袆肇节蒀螂肆莅螅肁肅蒇薈羆肄蕿螃袂肃艿薆螈膂莁螂蚄膁蒄薄羃膁膃螀罿膀莅蚃袅腿蒈袈螁膈薀蚁肀膇芀蒄羆膆莂虿袂芅蒄蒂螈芅膄蚈蚄芄芆蒀肂芃葿螆羈节薁蕿袄芁芁螄螀芀莃薇聿艿蒅螂羅荿薈薅袁莈芇螁螇羄荿薄螃羃薂衿肁羃芁蚂羇羂莄袇袃羁蒆蚀蝿羀薈蒃肈聿芈蚈羄肈莀蒁袀肇蒃蚇袆肇节蒀螂肆莅螅肁肅蒇薈羆肄蕿螃袂肃艿薆螈膂莁螂蚄膁蒄薄羃膁膃螀罿膀莅蚃袅腿蒈袈螁膈薀蚁肀膇芀蒄羆膆莂虿袂芅蒄蒂螈芅膄蚈蚄芄芆蒀肂芃葿螆羈节薁蕿袄芁芁螄螀芀莃薇聿艿蒅螂羅荿薈薅袁莈芇螁螇羄荿薄螃羃薂衿肁羃芁蚂羇羂莄袇袃羁蒆蚀蝿羀薈蒃肈聿芈蚈羄肈莀蒁袀肇蒃蚇袆肇节蒀螂肆莅螅肁肅蒇薈羆肄蕿螃袂肃艿薆螈膂莁螂蚄膁蒄薄羃膁膃螀罿膀莅蚃袅腿蒈袈螁膈薀蚁肀膇芀蒄羆膆莂虿袂芅蒄蒂螈芅膄蚈蚄芄芆蒀肂芃葿螆羈节薁蕿袄芁芁螄螀芀莃薇聿艿蒅螂羅荿薈薅袁莈芇螁螇羄荿薄螃羃薂衿肁羃芁蚂羇羂莄袇袃羁蒆蚀蝿羀薈蒃肈聿芈蚈羄肈莀蒁袀肇蒃蚇袆肇节蒀螂肆莅螅肁肅蒇薈羆肄蕿螃袂肃艿薆螈膂莁螂蚄膁蒄薄羃膁膃螀罿膀莅蚃袅腿蒈袈螁膈薀蚁肀膇芀蒄羆膆莂虿袂芅蒄蒂螈芅膄蚈蚄芄芆蒀肂芃葿螆羈节薁蕿袄芁芁螄螀芀莃薇聿艿蒅螂羅荿薈薅袁莈芇螁螇羄荿薄螃羃薂衿肁羃芁蚂羇羂莄袇袃羁蒆蚀蝿羀薈蒃肈聿芈蚈羄肈莀蒁袀肇蒃蚇袆肇节蒀螂肆莅螅肁肅蒇薈羆肄蕿螃袂肃艿薆螈膂莁螂蚄膁蒄薄羃膁膃螀罿膀莅蚃袅腿蒈袈螁膈薀蚁肀膇芀蒄羆膆莂虿袂芅蒄蒂螈芅膄蚈蚄芄芆蒀肂芃葿螆羈节薁蕿袄芁芁螄螀芀莃薇聿艿蒅螂羅荿薈薅袁莈芇螁螇羄荿薄螃羃薂衿肁羃芁蚂羇羂莄袇袃羁蒆蚀蝿羀薈蒃肈聿芈蚈羄肈莀蒁袀肇蒃蚇袆肇节蒀螂肆莅螅肁肅蒇薈羆肄蕿螃袂肃艿薆螈膂莁螂蚄膁蒄薄羃膁膃螀罿膀莅蚃袅腿蒈袈螁膈薀蚁肀膇芀蒄羆膆莂虿袂芅蒄蒂螈芅膄蚈蚄芄芆蒀肂芃葿螆羈节薁蕿袄芁芁螄螀芀莃薇聿艿蒅螂羅荿薈薅袁莈芇螁螇羄荿薄螃羃薂衿肁羃芁蚂羇羂莄袇袃羁蒆蚀蝿羀薈蒃肈聿芈蚈羄肈莀蒁袀肇蒃蚇袆肇节蒀螂肆莅螅肁肅蒇薈羆肄蕿螃袂肃艿薆螈膂莁螂蚄膁蒄薄羃膁膃螀罿膀莅蚃袅腿蒈袈螁膈薀蚁肀膇芀蒄羆膆莂虿袂芅蒄蒂螈芅膄蚈蚄芄芆蒀肂芃葿螆羈节薁蕿袄芁芁螄螀芀莃薇聿艿蒅螂羅荿薈薅袁莈芇螁螇羄荿薄螃羃薂衿肁羃芁蚂羇羂莄袇袃羁蒆蚀蝿羀薈蒃肈聿芈蚈羄肈莀蒁袀肇蒃蚇袆肇节蒀螂肆莅螅肁肅蒇薈羆肄蕿螃袂肃艿薆螈膂莁螂蚄膁蒄薄羃膁膃螀罿膀莅蚃袅腿蒈袈螁膈薀蚁肀膇芀蒄羆膆莂虿袂芅蒄蒂螈芅膄蚈蚄芄芆蒀肂芃葿螆羈节薁蕿袄芁芁螄螀芀莃薇聿艿蒅螂羅荿薈薅袁莈芇螁螇羄荿薄螃羃薂衿肁羃芁蚂羇羂莄袇袃羁蒆蚀蝿羀薈蒃肈聿芈蚈羄肈莀蒁袀肇蒃蚇袆肇节蒀螂肆莅螅肁肅蒇薈羆肄蕿螃袂肃艿薆螈膂莁螂蚄膁蒄薄羃膁膃螀罿膀莅蚃袅腿蒈袈螁膈薀蚁肀膇芀蒄羆膆莂虿袂芅蒄蒂螈芅膄蚈蚄芄芆蒀肂芃葿螆羈节薁蕿袄芁芁螄螀芀莃薇聿艿蒅螂羅荿薈薅袁莈芇螁螇羄荿薄螃羃薂衿肁羃芁蚂羇羂莄袇袃羁蒆蚀蝿羀薈蒃肈聿芈蚈羄肈莀蒁袀肇蒃蚇袆肇节蒀螂肆莅螅肁肅蒇薈羆肄蕿螃袂肃艿薆螈膂莁螂蚄膁蒄薄羃膁膃螀罿膀莅蚃袅腿蒈袈螁膈薀蚁肀膇芀蒄羆膆莂虿袂芅蒄蒂螈芅膄蚈蚄芄芆蒀肂芃葿螆羈节薁蕿袄芁芁螄螀芀莃薇聿艿蒅螂羅荿薈薅袁莈芇螁螇羄荿薄螃羃薂衿肁羃芁蚂羇羂莄袇袃羁蒆蚀蝿羀薈蒃肈聿芈蚈羄肈莀蒁袀肇蒃蚇袆肇节蒀螂肆莅螅肁肅蒇薈羆肄蕿螃袂肃艿薆螈膂莁螂蚄膁蒄薄羃膁膃螀罿膀莅蚃袅腿蒈袈螁膈薀蚁肀膇芀蒄羆膆莂虿袂芅蒄蒂螈芅膄蚈蚄芄芆蒀肂芃葿螆羈节薁蕿袄芁芁螄螀芀莃薇聿艿蒅螂羅荿薈薅袁莈芇螁螇羄荿薄螃羃薂衿肁羃芁蚂羇羂莄袇袃羁蒆蚀蝿羀薈蒃肈聿芈蚈羄肈莀蒁袀肇蒃蚇袆肇节蒀螂肆莅螅肁肅蒇薈羆肄蕿螃袂肃艿薆螈膂莁螂蚄膁蒄薄羃膁膃螀罿膀莅蚃袅腿蒈袈螁膈薀蚁肀膇芀蒄羆膆莂虿袂芅 基因工程药物研究与应用新进展Genetic engineering drug research and application progressXXX(学号:XXXXXXXXXX)摘要自1972年DNA重组技术诞生以来,生命科学进入了一个崭新的发展时期。以基因工程为核心的现代生物技术已应用到医药、化工、环境等各个领域。基因技术的迅速发展不仅使医学基础学科发生了革命性的变化,也为医药工业发展开辟了广阔的前景,以DNA重组技术为基础基因工程技术改造和替代传统的医药工业技术已成为重要的发展方向。关键词生物技术药物 基因工程药物 基因工程 发展前景 基因工程药物又称生物技术药物,是利用生物体、生物组织、细胞或其他成分,综合应用生物学与医学、生物化学与分子生物学、微生物学与免疫学、物理化学与工程学和药学的原理与方法加工制造而成的一大类用于预防、诊断、治疗和健康保健的制品。广义的生物技术药物包括以动物、植物、微生物和海洋生物为原料制取的各种天然生物活性物质及其人工合成或部分合成的天然物质类似物,也包括应用生物工程技术制造生产的新生物技术药物。根据人们的愿望设计的基因,在体外剪切组合,并和载体DNA 连接,然后将载体导入宿主细胞,使目的基因在宿主细胞中得到复制与表达,最后将表达的目的蛋白质纯化及做成制剂,从而成为蛋白类药或疫苗。生物技术药物具有药理活性高、治疗的针对性强,疗效可靠、毒副作用少等特点。现在,生物制药技术的产业化已进入投资收获期,生物技术药品已应用和渗透到医药、保健食品和日化产品等各个领域,尤其在新药研究、开发、生产以及改造传统制药工业中得到日益广泛的应用。生物制药产业已成为最活跃、进展最快的产业之一,给人类的健康带来了巨大的贡献。1生物技术研究1.1 生物技术生物技术就是利用生物有机体(这些生物有机体包括从微生物至高等动、植物)或其组成部分(包括器官、组织、细胞或细胞器等)发展新产品或新工艺的一种体系。1. 2 基因工程(一) 基因基因是脱氧核糖核酸(DNA)分子上的一个特定有效片段。不同基因的遗传信息,存在于各自片段上的碱基排列顺序之中。基因通过转录出的信使使核糖核酸(mRNA),知道合成特定的蛋白质,使基因得以表达。(二) 基因工程基因工程又叫遗传工程,是指在基因水平上采用与工程设计十分类似的方法,按照人们的需要进行设计,然后按设计方案创建出某种新的性状的生物新品系,并使之稳定地遗传给后代。2基因药物获得途径2.1 转基因植物通过基因技术手段植入一种或几种外源基因,从而使其有效的表达出相应产物的植物。具体是利用转基因植物生产基因工程疫苗,其过程就是将抗原基因通过载体导入植物,让其在植物体内表达,以产生对某抗原的免疫应答。2.2 转基因动物通过基因技术手段植入一种或几种外源基因,从而使其有效的表达相应产物的动物。具体是利用转基因动物乳腺作为生物反应器,生产基因工程人类蛋白质药物。 运用转基因动物-乳腺体生物反应器技术来制造基因药物一种全新的生产模式,具有很多无法比拟的优越性。2.3 发酵培养利用微生物重组技术对微生物进行发酵、动物细胞培养是目前工业化生产基因工程药物的最主要方法。由于常规的治疗药物在治疗和预防疾病时在组织细胞内产量甚微,存在很多不足之处,不能满足了临床需求。然而基因工程突破了这一局限性,可以生产大量满足临床应用的药物。这为基因药物的生产提供了有利的条件,创造了极大的财富。3基因药物的前沿技术随着人类对基因的研究不断深入,基因药物陆续被研发出来,新型基因药物不断产生,运用医药、化学、农业等各个领域。下面着重对效果比较肯定的基因疫苗、反义RNA药物、三链DNA药物进行讨论。3.1 基因疫苗3.11基因疫苗的免疫方法目前使用的方法有以下几种:(1)裸DNA 直接注射:将裸质粒DNA 直接注射到机体的肌肉、皮下、皮内、粘膜、静脉直接作用于靶mRNA的SD序列和部分编码区,直接抑制翻译,或与靶mRNA结合形成双链RNA,从而易被RNA酶降解;类反义RNA与mRNA的非编码区结合,引起mRNA构想变化,抑制翻译; 类反义RNA则直接抑制靶mRNA的转录。3.3 三链DNA三链DNA就是当某一DNA或RNA寡核苷酸与DNA高嘧啶区可结合形成三链,能特异地结合在DNA的大沟中,并与富含嘧啶链上的碱基形成氢键。为了与作用在mRNA 翻译水平的反义RNA 的反义技术相区别,将三链DNA 技术称之为反基因技术。4基因药物的现状和应用及部分基因药物生物技术的研究开发突飞猛进、日新月异。生物技术的核心是基因工程,生物技术就是围绕了基因进行开发研究的,基因工程技术最成功的是用于生物治疗的新型药物的研制。如今,已有近50 种基因工程药物投入市场,产生了巨大的社会效益和经济效益。生物技术研发的新剂型用于疾病的预防和治疗已广泛使用,为很多疾病患者解决了被疾病困扰的痛苦。基因药物主要为以下几个系列:(一)胰岛素系列:胰岛素是治疗糖尿病的特效药,长期以来只能依靠从猪、牛等动物的胰腺中提取。基因工程的诞生,改变了传统的制取方法,利用基因工程技术可以大量生产临床应用的胰岛素,造福于人类。(二)干扰素系列(IFN) :IFN是一类具有广谱抗病毒活性的蛋白质,仅在同种细胞上可发挥作用。根据其来源、理化及生物学性质的不同,可分为IFN-、IFN-、IFN- 3种干扰素。(三)白介素系列:白细胞介素是非常重要的细胞因子,现在得到认可的就有15种;它们在免疫细胞的成熟、活化、增殖和免疫调节等一系列过程中均发挥重要作用,此外它们还参与机体的多种生理及病理反应。(四)集落刺激因子类药物(CSF):可以刺激不同造血干细胞在半固体培养基中形成细胞集落的细胞因子称为集落刺激因子。根据其作用对象,进一步命名可分为粒细胞-CSF,巨噬细胞-CSF,粒细胞和巨噬细胞-CSF及多集落刺激因子。( 五)其他基因工程药物(1)促进红细胞生成素:促红细胞生成素(Epo)是一种主要由肾和中枢神经系统等部位分泌的多功能糖蛋白激素,是作用于红细胞的造血生长因子,对神经元的许多功能也具有重要的调控作用。自从成功地克隆人类Epo基因后,其产物重组人促红细胞生成素被成功用于治疗慢性肾功能衰竭引起的贫血及肿瘤等疾病伴发的贫血。(2)人生长激素:人类的生长激素是一条由单链、非糖化、191个氨基酸组 成的亲水性球蛋白。人生长激素具有促生长、促进蛋白质合成,对脂肪、糖、能量代谢有影响。(3)人表皮生长因子:皮肤细胞表达10种以上的生长因子,它们以自分泌和旁分泌的方式对细胞自身和邻近细胞进行多种调节。5基因药物的发展前景我国生物工程药物研究虽然起步较晚,基础较差,但是一开始就受到党和国家的高度重视。尽管基础较差,但是经过广大科技工作者的艰苦奋斗与不懈努力,我国的生物工程药物研究已取得了鼓舞人心的进展,不少基因工程产品已步入临床使用,给人们带来了巨大的贡献。基因工程制药与传统制药相比,生物制药有便于大规模生产、利润高、人力资源投入少、生产周期短、无污染以及生产工艺简单等优点。除此之外,基因药物同时也具有高投入、高风险、高效益以及长周期的特点。随着人类基因组计划的实施和技术水平的进一步发展,基因药物在医药市场的比例也将日益提升,同时也将越来越影响人类的生活。自从第一个现代生物技术药物重组人胰岛素于1982年经美国FDA 批准上市以来,生物技术制药进入了一个新世元,它向世人展示,以基因工程技术为核心的现代生物技术药物具有无限的发展应用前景和生命力。尤其是20世纪90年代以来,现代生命科学基础研究和现代生物技术研究取得了重大研究进展和技术突破,由此也推进了现代生物技术药物研究与开发的迅猛发展,其具体表现主要表现如下:(一)生物技术药物的发展已进入蛋白质工程药物新时代采用蛋白质工程技术和PEG化技术对蛋白质药物进行分子改造已成为近年来生物技术药物发展的新趋势。如Amgen公司了利用定点突变开发的第二代EPO产品Aranesp。(二)治疗性抗体药物发展迅猛治疗性抗体药物已成为种类最多和销售额最大的一类生物技术药物。如取得巨大经济效益和良好疗效的Rituxan、Remicade、Herceptin、Avastin和Humirad等(三)反义寡核苷酸药物及基因治疗药物发挥重要作用在治疗一些严重危害人类健康的重大疾病方面,反义寡核苷酸药物及基因治疗药物发挥了重要作用。如已上市的反义寡核苷酸药物Vitravene。(四)小干扰RNA(siRNA)类治疗药物用于抗病毒和抗肿瘤治疗siRNA用于抗病毒、抗肿瘤治疗,具有高效、特异和简便、易行的优点,其原理是通过直接抑制疾病相关性基因的表达而达到治疗疾病的目的。如在抗体肿瘤治疗中siRNA。(五)基因重组疫苗在预防和治疗重大疾病上取得重要进展在传染病防治方面,已有多种利用基因工程技术克隆和表达保护性抗原基因制成的新型疫苗获得成功。如重组乙肝疫苗、胃幽门螺旋杆菌亚单位疫苗、霍乱疫苗、轮状病毒疫苗等。(六)细胞治疗和组织工程得到发展人胚胎干细胞体外培养和定向分化技术的不断建立,以及细胞大规模培养技术的开发运用,极大推动了细胞治疗和组织工程的发展。(七)人类基因组计划完成的推动作用人类基因计划的完成更有利于帮助我们确定疾病发生和发展的靶标以及寻找更多的有效治疗药物。(八)利用转基因动、植物技术表达生产结构复杂的蛋白质类药物这种方法由于具有表达产物可以进行正确翻译后修饰,容易形成规模化生产,生产成本低等优点,已在全球范围内引起广泛关注。(九)生物芯片应用于临床疾病检测Affymetrix公司已开发的判断是否携带艾滋病病毒的逆转录酶基因HIV芯片和确定有无癌症可能的P53基因芯片已应用于临床。(十)生物技术药物新剂型研究进展迅速随着人类不断的需求,生物技术药物新剂型不断进行研究,进过研究人员的攻辛克难以及不懈努力,如今生物技术新剂型药物研究进展迅猛,为医药产业做出了巨大贡献。 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