甲巯咪唑临床应用中的若干问题(八).ppt

甲巯咪唑临床应用中的若干问题 哈尔滨医科大学附属第一医院匡洪宇 2 甲状腺功能亢进症的诊断 WeetmanAPMedicalprogressGraves diseasa NewEnglJMed2000 343 1236 1248 3 硫脲类药物的结构式 4 MMI每日剂量和给药问题 以往血药代动力学研究 MMI血中半衰期3 6h 需tid口服最理想适宜剂量为30 60mg d 现今 甲状腺内药代动力学研究 甲状腺有效药物浓度持续20 24h 甲状腺内药物浓度仅与每日剂量有关 15mg d和30mg d临床疗效相同 投药间期或最后一次服药的时间无关 5 20例GD患者术前口服CMI后甲状腺内药物浓度 JanssonR etalJCEM1983 57 129 132 6 不同剂量和不同服药法对甲状腺内MMI浓度的影响 7 不同剂量MMI治疗后甲功恢复正常所需时间 Shiroozuk etal JCEM1986 63 125 128 8 甲状腺内MMI浓度与剂量的关系 9 MMI治疗甲亢时影响疗效的因素 甲亢的病因 Graves病或Plummer病或甲状腺毒症碘接触史 造影剂 乙胺碘呋酮 含碘中药或偏方某些HLA类型硫脲类药物的副作用依从性差 每日3次口服 广告宣传医生的教育水平 10 要明确Graves 甲亢还是桥本甲亢 11 桥本甲亢的病因 1 自身免疫 滤泡细胞破坏 TH释出增多 毒症 这是主要原因 2 部分病例 13 6 TRAb增加 刺激部分腺上皮增生 这是次要原因 12 注意区别无痛性甲状腺炎 FT3 FT4 TSH 并非都是甲亢甲亢病人 若TRAb 无突眼 又是在产后1 3月之内发生的 须注意是否无痛性甲状腺炎 行甲状腺核素扫描 无痛性甲状腺炎核素不摄取 服心得安 康可随诊观察 13 Thyrozol的减量法 FT4 FT3 TSH 30 15mgFT4 FT3 TSH 20 10mg LT425 gFT4 FT3 TSH 10mg LT425 gFT4 FT3 TSH 5mg维持 LT425 g 14 抗甲状腺药物治疗后甲功恢复正常所需的时间 15 例1祝oF44岁甲亢10年 16 例2张oF50岁 17 什么样的人易缓解 甲亢程度轻甲状腺肿小而软TRAb TBII 比较低HLA DR4易缓解 CW3易复发 18 甲亢缓解的指标 TSH正常TRAb TBII TSAb阴性Tg正常 6 0 44 4ng ml 甲状腺肿缩小ATD治疗1 1 5年 19 停药与TRAb TRAb即使 也有不复发的 因此 若其他条件都达标 TRAb 持续一年以上时 可试着停药 TRAb每月观察中很快下降 但当减量或停药后再上升者 第二次停药要慎重TRAb下降十分缓慢 以年为单位下降而转阴者 复发很少 其缓解并非药物作用 而是自然经过 20 MMI与PTU比较 1 21 MMI与PTU比较 2 22 ATD副作用 国外1256例 总副作用发生率14 3 23 ATD副作用 副作用多轻微 常呈良性过程50 的症状可自行消退或减量后消退46 的病人需停药副作用开始时间 多在治疗开始阶段第一个月50 3个月内70 半年内90 24 甲巯咪唑剂量依赖性不良反应的发生率 25 ATD副作用 白细胞减少和粒细胞缺乏症 白细胞减少 leukopenia 4 0 109 L中性粒细胞减少 neutropenia 2 0 109 L轻度2 0 1 0 109 L中度0 5 1 0 109 L粒细胞缺乏症 agranulocytosis 重度 0 5 109 L 26 粒细胞缺乏症 发生率 巴西报告389例中4例 MMI1 1 PTU0 8 潜伏期 23 60天Cooper等复习文献中 50例粒缺平均发生在1 6 1月只有2例在第4个月突然发生 无法预测 这段危险期 即使定期检测血象也不能及时识别 告诉病人 如出现咽炎 发热 立即停药就诊 剂量依赖性 40mg d较 40mg d 发生率增加8 6倍 27 Graves病 GD 白细胞减少组与 GD 白细胞正常组和对照组HLA DRBI等位基因频率比较 28 GD患者血清 甲状腺素 他巴唑 TSI对正常人 GD白细胞减少患者骨髓GM CFU生长的影响 S 29 粒细胞缺乏 CECIL内科学19版 1 最严重的副作用是粒细胞缺乏症 约为2 5 该副作用的发生少而突然 许多专家认为 没有必要频繁的监测白细胞水平 代之而行的是应查治疗前基础白细胞和分类 且每次复诊时要注意白细胞缺乏的症状 应指导病人 若发生感染应及时停药 并告诉医生 这时 应重复查白细胞及分类 若仍不正常则停药 30 CECIL内科学19版 2 这种反应可在治疗后的任何时间发生 并非剂量依赖关系 除非在极大剂量使用时 常发生于治疗的头几个月 这种反应一旦出现 必须停药并予相应的支持治疗 几乎所有的病人都能恢复 之后应更换治疗方案 31 施秉银主编现代甲状腺疾病诊断与治疗 粒细胞减少通常情况下不需停药 减少MMI剂量 加用升白细胞药多可纠正 治疗前粒细胞的减少 并不是选择药物治疗的指标 因Graves 甲亢本身皆可以引起粒细胞减少 此类情况使用ATD后 粒细胞不但不会减少 反而会逐渐升高 为了避免粒缺发生 应在治疗的第一个月内 每周查白细胞1次 如WBC 4000加用升白药 3000或中性 1500需停药观察 32 内科学教科书第6版 需要注意区分白细胞减少是甲亢本身所致 还是ATD所致 治疗前和治疗后每周检查白细胞是必需的 发现有白细胞减少时 应当先使用促进白细胞增生药 33 病例 李ooM29岁25527902 6 23入院 WBC490012005801470199086001710N2500147 12 3 4014055046101530甲亢一年 开始用MMI 半月后WBC曾降至2000而改用PTU 28 5TSH 0 03 FT313 69 FT433 24 改用赛治20mg d 22 6起畏寒 发热 咽痛 T39 C WBC1200 N147 甲状腺II 软 扁桃体 巩膜黄染 骨髓象 增生低下 粒系3 5 红系21 5 粒 红 0 11 粒系比例减低 形态大致正常 2 红系增生 以中 晚幼红为主 部分幼红细胞类巨幼样变 34 病例藤oo40岁02 10 9入院 02 9 2Thyrozol20mg d10 2咽痛10 6发热38 8 C10 10骨髓 粒系比例减低 形态正常 分叶核1 0 其余010 23骨髓 粒系比例增高 以杆状 分叶为主 形态大致正常 35 ATD致肝损害的临床表现 亚临床肝损害无症状 ALT在正常上限3倍以内显著肝损害Cooper报道 0 5 另有报告PTU1 PTU以肝细胞坏死为主MMI以肝细胞或 和胆小管淤胆为主用药后3个月内发生 最早1天 最长1年后与用药剂量的关系未确定 无关 有关 36 ATD致肝损害的诊断 用药前肝功正常 用药后肝功异常用药前肝功异常 用药后进行性加重 排除法 37 ATD致肝损害的机制 机体异质性反应 及免疫介导的肝细胞损伤或变态反应药物中毒PTU活性代谢产物的肝毒性药物 转氨酶基因表达 酶 Edgar等研究 力平脂通过PPAR 途径使酶基因表达 即在基因转录水平上致转氨酶 那么 ATD有无这种机制 38 Fig1甲亢 MMI治疗中药物性肝损害 39 ATD致肝损害预后及治疗 Williams等总结1966 1996年发表的英文文献显著肝损害死亡PTU28例7例 25 MMI21例3例 14 治疗 保肝治疗短期用激素 甲亢治疗停ATD 改用131I AIT 治疗 40 MMI致胰岛素自身免疫综合征 F50岁甲亢半年00 1 28入院MMI治疗4个月1月6日起连续3天晨起饥饿感 伴心悸 多汗 进食后缓解1月9日晨昏迷 静点10 GS4h后清醒又连续发作3天 血糖分别为1 1 1 8 1 6mM L75gOGTT胰岛素释放试验 FINS2638 8U L30 INS2729 2U L强的松30mg d开始 逐渐减量 2W后血糖正常FINS降至97 69U L IAA80 42 43 13 入院后 甲功正常 未再用MMIHLA DRB1 0406杜建玲 等 中华内科杂志2001 40 438 41 ATD致ANCA相关小血管炎诊断 具备下列5项中3项1 非特异症状 发热 乏力 体重下降2 关节痛 肌肉痛3 皮肤损害 皮疹 皮肤溃疡4 五官损害 口腔溃疡 巩膜炎 耳鸣耳聋 鼻炎 5 单神经炎