胚胎停止发育病因的研究进展.docVIP

胚胎停止发育病因的研究进展胚胎停止发育是指妊娠早期胚胎因某种原因所致发育停止。其发病率近年来呈上升趋势,严重危害育龄妇女的身心健康。B超检查表现为妊娠囊内胎芽或形态不整，无胎心搏动，或表现为枯萎卵。临床属于流产或死胎的范畴，过去称过期流产或稽留流产。造成胚胎停止发育的原因很多，现将胚胎停止发育的可能原因、机制等做一综述。1 遗传因素与胚胎停止发育的关系 自然流产在生育年龄妇女是最常见的医疗问题。传统的细胞遗传学核型分析结果认为，50%-70%的自然流产绒毛标本存在细胞遗传学异常1。国内染色体与胚胎停止发育的关系研究表明总染色体异常占胚胎停止发育61.22%,非整倍异常占染色体异常的50%2。马玲利等人3亦进一步研究证实胚胎染色体异常是胚胎停育的重要原因。染色体异常的类型包括染色体数目异常和染色体结构异常两种。染色体结构异常是平衡易位和倒位，嵌合体等。染色体平衡易位携带者自身遗传物质无丢失,但生殖细胞在减数分裂时会产生异常配子,这些配子与正常配子结合后即可导致流产、死胎、智力低下和畸形等遗传效应。染色体臂间倒位，如9号染色体臂间倒位女性携带者，倒位发生在（11；13），表现为反复自然流产、胚胎停止发育、不良生育史等，其中早期流产和胚胎停止发育比率较高，发生在男性则表现为精子异常早期自然流产或胚胎停止发育4。大Y染色体是指异染色质区延长使Y染色体长度18号染色体,患者精子发生各种异常(无精子、少精子、死精子、精子畸形),不育,生长发育迟缓等,患者妻可有不同类型的生殖异常(流产、生育遗传缺陷胎儿、胚胎停止发育、死胎、畸胎、早产)。陈咏健5对1例46，XY，Yqh+患者受精后第3d胚胎进行荧光原位杂交分析(FISH)，认为大Y患者胚胎非整倍体发生率增高可能是导致其不良孕产史的原因。但最近, 刘春莲等6的研究表明,它对胚胎发育和妊娠结局无显著影响,大Y染色体与胚胎停止发育之间的关系有待进一步研究。染色体数目异常包括21三体，18三体，三倍体，单体等。大约70的人类胚胎都在着床前后死亡，染色体的非整倍体被认为是造成人类胚胎低着床率和早期丢失的一个重要原因。这种染色体数目畸变的主要发生源自双亲之一方的配子形成时或妊娠初期受精卵卵裂时出现染色体不分离，则导致该染色体增多或减少一条，亦即导致三体性或单体性。21三体在活产儿中最常见，13三体、18三体也常可见，而其它常染色体三体的罕见大多导致流产7，82.免疫与胚胎停止发育的关系受精卵在母体种植可视作是一种半同体异体移植,胚胎和母体间通过复杂而特殊的免疫关系,使母体产生免疫耐受,使胚胎不被排斥。国内外研究表明,胚胎发育障碍的次数与免疫功能异常呈正相关。导致胚胎停止发育的免疫因素包括: 封闭性抗体、抗心磷脂抗体、组织特异性抗体及组织非特异性抗体。2.1封闭性抗体妊娠相关血浆蛋白A(PAPP-A) 正常孕妇合体滋养层细胞的滋养层/淋巴细胞交叉-反应性抗原(TLX抗原)能进入母体,刺激母体产生针对TLX抗原的封闭抗体,它能与滋养细胞表面TLX抗原结合,防止母体免疫系统识别和杀伤胚胎父系抗原,使母体产生免疫耐受,维持正常妊娠。当其产生不足时，母体屏障减弱，导致胎儿被排斥，胚胎死亡等，检测孕妇血清PAPP-A水平可直接了解胎盘及胎儿骨骼生长情况，其值越低，最后发展成胚胎停止发育的可能性越大。这些指标可间接反映胎儿宫内发育，对预测早期胚胎停止发育有一定意义9。2.2抗心磷脂抗体、组织特异性抗体及组织非特异性抗体抗心磷脂抗体(AcAb)作用于子宫胎盘血管内皮细胞上的磷脂,可使血管内皮细胞受损、血小板聚集、血栓形成、蜕膜或胎盘血供不足,并通过干扰胚胎着床、发育以及胎盘形成最终导致胚胎停止发育。(3)组织特异性抗体:抗精子抗体(AsAb)、抗子宫内膜抗体(EmAb)、抗hCG抗体等表达增强10。AsAb是精浆内有强效的免疫抑制物,通过消化巨噬细胞,对配子及胚胎产生毒性作用,也可以直接损伤滋养层细胞引起胚胎发育障碍。EMAb是育龄女性在子宫内膜炎症、子宫内膜异位症等病理情况下,产生专门针对子宫内膜的特异性抗体,它能引起子宫内膜的免疫损伤,干扰阻碍受精卵着床或胚胎发育,最终结果以不显著的早、中期流产11-12。抗hCG抗体多见于胎盘绒毛病变或绒毛功能不全,hCG分泌不足,妊娠黄体得不到足够的hCG营养而提前萎缩,引起继发性孕酮分泌不足,蜕膜发育不良,胚胎得不到丰富的营养而死亡;(4)组织非特异性抗体:抗核抗体、抗DNA抗体;(5)CD4+T细胞介导的细胞免疫增强,细胞分泌IL-2、IFN-和TNF-等。3感染与胚胎停止发育的关系 国内外学者通过体外实验及回顾研究发现,胚胎停止发育与多种病原体的局部或全身感染密切关系。研究表明,除梅毒螺旋体、风疹病毒、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、弓形虫、细菌性阴道病等感染可引起胚胎停止发育外,近年支原体、衣原体感染所致胚胎停止发育越来越受到重视。宫颈支原体(UU)、衣原体(CT)的长期慢性感染及反复发作显著影响受精和胚胎发育13,是引起胚胎停止发育的重要因素之一。研究表明,胚胎停止发育发生的次数与UU-Ab阳性率呈正相关。UU和CT是寄生于生殖道的微生物,可导致急性输卵管炎、子宫内膜炎和绒毛膜炎。妊娠期孕妇由于内分泌改变,机体防御病原体的能力降低,潜伏性感染可因妊娠而成为活动性感染。研究还发现,支原体可通过血行感染,在蜕膜间质及血管内皮细胞中表达水平升高,促进血管内皮细胞损伤和血液凝固,可导致胚胎死亡而且刺激子宫收缩导致自然流产。妊娠1-3个月的胚胎正值发育的敏感期，器官正在迅速分化，最易受到致畸因子的干扰。如果在孕早期感染流感病毒，导致高热，则会受到致畸因子的影响而发生胚胎的停育。巨细胞病毒为一种疱疹病毒组DNA病毒，多数人一生中都感染过CMV，但只是无症状的亚临床感染，当机体免疫力降低时，如妊娠状态，可导致临床症状的出现。CMV感染的发生与扩散，使得机体通过加强凋亡来清除感染的细胞，破坏机体正常凋亡平衡而凋亡的增加使得胎盘绒毛和蜕膜过度凋亡而影响胚胎营养吸收，而出现胚胎停育。4 内分泌异常与胚胎停止发育的关系胚胎发育受体内激素水平的调节,下丘脑-垂体-卵巢轴的内分泌调节紊乱,可严重影响妊娠结局。垂体功能异常或占位病变时,可引起高泌乳素血症,抑制下丘脑促性腺激素合成和释放,引起卵泡发育及排卵障碍,并干扰受精和胚胎发育,导致不育或胚胎停止发育14;黄体功能不全时,孕酮低于正常水平,内膜发育不良,影响胚胎正常发育。此外,一些内分泌疾病,如糖尿病引起的血管病变致胎盘血供障碍,甲状腺功能紊乱导致黄体功能不全等均能引起胚胎停止发育。Yoon等15研究表明,瘦素在代谢和生殖中起重要的调节作用,瘦素通过JAK-STAT信号传导途径调控GnRH释放,诱导垂体LH和FSH分泌,并刺激滋养细胞合成基质金属蛋白酶(MMPs),对细胞外基质的溶解使滋养细胞对子宫内膜的浸润能力增强,促进血管生成,有利于胚胎着床。瘦素缺乏可能是胚胎停止发育的重要原因之一。瘦素及其受体降低预示着胚胎停止发育,因此瘦素及其受体有可能作为孕早期胚胎是否存活的标记物。但它在胚胎停止发育中的确切机制目前尚未十分明确,需要进一步研究。5 其他因素也有研究发现,个人生活习惯和家庭环境起重要作用，如孕期熬夜、孕期住房装修、孕期使用电脑及吸烟等均与胚胎停止发育有关16-18 。韩京秀等19研究亦发现怀孕早期经常看电视和经常使用手机可能显著增加孕妇发生胚胎停育的相对危险性，尤其是有胚胎停育史的高危孕妇。其他因素如子宫病变(先天性苗勒管异常、子宫肌瘤、子宫内膜异位症等)、全身疾病(严重贫血、高热、高血压等)、手术创伤、叶酸缺乏、精子异常(精子密度、活力)、高龄孕妇(35岁)、有多次孕产史等因素均与胚胎停止发育有关。6不明原因的胚胎停止发育胎盘形成过程中血管机能不全和细胞凋亡,是导致胚胎停止发育的重要因素之一。蜕膜血管生成和血管生成因子如VEGF、胎盘生长因子、血管生成素、基质金属蛋白酶、Notch受体蛋白等异常表达,通过一系列级联反应,参与血管的发生,影响胎盘对胚胎的营养,致使胚胎停止发育的发生。妊娠合并症如妊娠期糖尿病，高血压等影响胎盘血供，导致胎盘发育不良等。胎盘形成过程中的细胞凋亡与胚胎停止发育相关。在正常早孕及胚胎停止发育患者的绒毛、蜕膜组织中均可见到细胞凋亡,但胚胎止发育患者的绒毛及蜕膜组织内细胞凋亡指数却显著增加。细胞凋亡是细胞程序性死亡,在胎盘发生过程中细胞凋亡对调控子宫内膜间质细胞蜕膜化和滋养层细胞浸润以形成胎盘有重要意义。细胞凋亡与增殖的平对维持妊娠起着重要作用,调节失衡及细胞凋亡加速可致胚胎停止发育,但其产生的机制有待进一步研究。参考文献1 Reece AE，Hobbins J，ed. Clinial obstetrics: The fetus and the motherM.Oxford: Blackwell Publishing，2007:1432宗兴平.绒毛染色体核型和病原体检测与胚停育的关系J.山西医药杂志,2008(2):101-1023马玲利，丛林，袁静.100例早孕胚胎停育绒毛染色体核型分析J。中国妇幼保健，2011,26:4104-41054李伟，郝娜，周京胚胎停育绒毛染色体培养与分析J中国优生与遗传杂志，2010,18(10):48-505陈咏健，刘平，廉颖，等大Y携带者不良孕产史与胚胎非整倍体率增高的关系J中国优生与遗传杂志，2006，3(14):39416 刘春莲，哈灵侠，景万红等. 大Y染色体对体外受精-胚胎移植妊娠结局的影响J. 宁夏医学杂志2011，33（9）:811-8137 田丽，王玉新，张石岭，郭文潮绒毛染色体异常在胚胎停育中的细胞遗传学分析J. Hebei Medical Journal, 2010, 32(6):741-7428HassoldTAnalysis of nuclsollar organizing region in parents of trisomic spontaneous abortionsJ.Hum Genet,2001,76:1669刘慧泽，董素芹.妊娠血清标志物的联合检测在预测胚胎停止发育中的价值J现代生物医学进展，2009,9（4）：670-67210吕玉珍，陈美英，王娟，等胎胚停止发育120例相关因素分析J生殖医学杂志，2006，15：201-20311 Matalliotakis IM, Cakmak H, Mahutte N, et al. 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