癌症治疗发展史,西医研究癌症200年历史.doc

癌症治疗发展史，西医研究癌症200年历史文森特T德维塔等 美国纽黑文市耶鲁大学医学院和耶鲁大学公共卫生学院耶鲁综合癌症中心与斯米洛癌症医院等 自新英格兰医学杂志（以下简称杂志）创刊200年来，癌症已从黑匣变成了蓝图。在杂志出版的第1个世纪期间，执业医师可观察、衡量和检测肿瘤，但几乎没有方法研究癌细胞内的工作情况。一些敏锐的观察者走在他们所在时代的前头，包括鲁道夫菲尔绍，他得益于显微镜，于1863年推断了癌症的细胞起源1，还有斯蒂芬佩吉特，他在1889年聪明地想出转移性疾病的种子和土壤假说2，这一理论一直沿用至今（表1）。其他重要进展包括1911年佩顿劳斯发现禽肿瘤的病毒原因3和1914年西奥多博韦里提出癌症可由染色体突变触发4。但黑盒的盖子一直没有真正被打开，直到1944年，当时洛克菲勒大学的一名退休科学家奥斯瓦尔德埃弗里报告了他精美清晰的肺炎球杆菌实验结果，该结果显示，细胞信息不是由蛋白而是由DNA传递5。他的工作直接导致1953年沃森和克里克对DNA结构的重要发现6。8年后，遗传密码被尼伦伯格及其同事破解7，生物学的中心法则得以确立：即信息由DNA传递至RNA并导致蛋白的合成。此后，一系列完全意料之外的发现中的最早一项破坏了这种认识，这项发现提醒我们，在与大自然打交道时，事情并不总是它们看起来的那样。特明和米祖塔尼（Mizutani）8以及巴尔的摩9发现了逆转录酶，这显示信息可能以另一种方式传递（从RNA到DNA），这一发现对医学（但最突出的是对癌症医学）有深远影响。早期的研究者发现，DNA是一种难以在实验室研究的很大的分子。1970年，史密斯和威尔科克斯通过辨别出在特殊限制位点细菌防御性地用来裂解DNA的酶而解决了这个问题10。这些发现催生了分子学革命和生物技术产业。它们还为基因组测序铺平了道路。这种科学费用昂贵。美国国会通过国家癌症法案而部分解决了这个问题，该法案扩大了国立癌症研究所（NCI）的作用，NCI是国立卫生研究院（NIH）中第一所以疾病为导向的机构。1971年12月23日，该法案由理查德尼克松总统签署成为法律，为NIH一个研究所提出了一个新指令：“支持研究和研究结果的应用，以降低癌症所致的发病率、并发症率和死亡率。”强调研究结果的应用是新提出的，NIH使命声明中没有这一条。该法案使NCI的预算在20世纪70年代末增加4倍，并且为分子生物学的革命提供了动力。虽然国会消灭癌症的热情主要来自一些临床进展的刺激，但这些新资金约85%用于支持基础研究。在20世纪80年代初达到其顶峰时，NCI占NIH预算的23%，它却支持了美国53%的分子生物学研究。研究结果呈爆炸性。驱动或抑制细胞生长的基因以及正常细胞和癌细胞均用于相互之间及其与环境之间进行交流的信号转导系统的复杂调节（机制）的发现，使癌细胞机器的蓝图变得轮廓分明（表1）。特殊异常与特殊癌症之间的相关性使科学家们辨别出了发生常见癌症（例如乳腺癌和结肠癌）危险升高的个人。 癌症治疗的里程碑在实验室数小时就能做完的实验需要花数月和数年在临床上重复，因此临床进展虽然为数众多，但发展缓慢。图1和2描绘过去两个世纪中4个领域的变化速度：癌症治疗、化学预防、病毒和癌症疫苗的研发以及烟草控制。在治疗癌症时，手术是第一种可用的方法。1809年，伊弗雷姆麦克道尔在没有用麻醉的情况下切除了一个卵巢肿瘤，这是在美国进行的第一例腹部手术，并且提供了肿瘤肿物可通过手术治愈的证据。第一次公开用麻醉（1846年由约翰科林斯沃伦在杂志报告）和1867年约瑟夫利斯特引入抗菌术为19世纪和20世纪早期癌症治疗的大量外科首次（操作）铺平了道路。这些具有创新性的外科医师显示了任何被癌症累及的器官均可通过手术处理。对癌症外科最深远的影响发生于1894年，当时威廉霍尔斯特德引入了乳房根治术治疗乳腺癌。霍尔斯特德将其手术建立在如下假设的基础上：乳腺癌以一种离心方式从原发肿瘤向邻近结构扩散。他建议整块切除所有周围组织以清除所有癌细胞，如果肱骨头受累也切除。整块切除术被称为“癌症手术”，被应用于切除所有其他癌症，尽管缺乏证据支持这种手术的使用。74年后，乳房根治术和整块切除术的使用才受到另一位外科医师伯纳德费希尔医师的质疑。根据啮齿动物肿瘤的实验，费希尔提出，乳腺癌可早期进入血流和淋巴组织。他提出假说：淋巴结受累只是疾病全身扩散的一个征象。乳房根治术要么切除得太多，要么切除得太少：对于小肿瘤太多，对于已经转移的大肿瘤则太少。在费希尔领导进行的一系列临床试验现在称为国家外科辅助乳腺和肠道项目（NSABP）中，他明确地证明了如果外科辅以化疗和（或）放疗，则根治性整块切除组织除了完成切除肿瘤肿物本身之外没有其他作用。费希尔还显示，不太彻底的根治性手术加化疗或放疗可实现目标，并且并发症少得多。这些研究15-25彻底改革了乳腺癌的治疗。自此以后，大多数其他外科操作都根据其他治疗的可用性来制定，并且癌症外科也变得更有效而并发症较少。然而，在20世纪的前半叶，外科是唯一选择，只有少数患者可通过单纯外科切除肿瘤而被治愈。 放疗的时代始于1895年，当时伦琴报告他发现了X线，以及1898年因皮埃尔和玛丽居里发现镭而加速。1928年，有人显示通过分次放疗可治愈头颈癌，这是该领域的一个里程碑。现代放疗始于1950年钴远程治疗的引入。自此以后，在计算机（技术）进步的辅助下，该领域受到技术进步的推动，这些技术可以让治疗放射医师将射束能量精确地投送至肿瘤，并且保留放射射束途径上的正常组织。与外科一样，放疗已变得更有效而并发症较少，并且可与其他治疗联合使用。到20世纪50年代，显而易见的是，无论切除术有多彻底，或放疗有多好，或给予的剂量有多大，但外科、放疗或两者联合后的治愈率趋于平稳。所有癌症仅约1/3可通过单纯或联合使用这两种治疗方法而被治愈。 保罗埃利希在20世纪末第一个做出不懈努力，研发出可治愈癌症的化学药物。他创造了“化疗”这个词。在20世纪早期建立了可移植肿瘤的动物模型后，研究者在（20世纪的）前半个世纪致力于根据鼠模型数据在人类中建立能可靠预测抗肿瘤活性的筛查系统。然而，这些努力大多不成功。部分问题在于，在人类中检测新药物的能力受限。两起事件为抗癌药的未来带来了乐观：1943年在耶鲁用氮芥治疗淋巴瘤和1948年法伯报告叶酸拮抗剂可诱导儿童期白血病暂时缓解。1955年，这些发现导致了一次研发和检测抗癌药的全国性筛查努力。此后，癌症化疗的使用（尽管笼罩在争议中）认真地开始了。当时，缺乏药物可治愈任何癌症的原理论证，而外科和放疗已建立了这种原理论证。重大进展发生于20世纪60年代中期，有可靠证据表明儿童期白血病和成人晚期霍奇金病可通过联合化疗而被治愈。化疗治愈肿瘤的证据起到一种作用：允许使用药物作为外科和放疗的辅助手段。医师开始愿意考虑使用化疗。20世纪70年代中期，两项乳腺癌辅助化疗的标志性研究被发表：一项来自NSABP，检验了一种单一药物，1975年由费希尔和同事报告。另一项来自意大利，检验了一种药物组合，1976年由博纳东纳等报告。后一项研究评估了NCI研发的联合方案（环磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶），尽管美国有可切除乳腺癌患者大型人群，但这项研究是按照与米兰癌症研究所的合同进行的，因为美国没有任何主要的（研究）中心愿意对联合化疗作为一种辅助手段（的效果）进行验证。两项研究的结果均为阳性，但研究并未就此止步。到1991年，由于多种有效化疗药物和激素治疗的可用、早期诊断工具的改进以及智能设计的临床试验，乳腺癌所致死亡率开始下降，这一趋势一直持续（至今）。早期诊断和肿块切除术联合全身治疗极大地降低了与乳腺癌治疗相关的并发症，并且有良好的美容效果。这类进步完成了“支持研究. . . 降低癌症所致发病率、并发症率和死亡率”的癌症战争指令。乳腺癌辅助治疗的成功转而允许在其他主要癌症（例如结直肠癌）的术后治疗中使用药物。作为早期诊断、预防和辅助治疗的结果，在过去40年中结直肠癌所致死亡率下降了40%。 癌症治疗的另一个典范性改变发生于2006年，当时德鲁克尔等显示了一种靶向作用于慢性髓性白血病独特分子异常的药物（伊马替尼）的有效性。这项研究提供如下原理论证：靶向作用于一些癌症独特的特异性分子异常的治疗可将癌症转变为可治疗的慢性疾病。自此以后，化疗已变为靶向治疗，并且随着最近一些非常难以治疗的肿瘤（例如黑色素瘤和肺癌）的治疗取得了成功，寻找抑制独特分子靶点的药物（研究）在文献中占主要地位。直至最近，癌症治疗一直立足于手术、放疗和化疗的三条腿凳子。在过去25年中，免疫治疗已被增加为癌症治疗的一个重要组成部分。 抗体于19世纪80年代首次被报告，并在免疫学研究中占主导地位近100年，但对癌症治疗几乎无效应。1975年，科勒和米尔斯坦通过将培养的骨髓瘤细胞与来自免疫接种小鼠的正常B细胞融合而研发了产生抗体的方法。大量具有单一特性的抗体的获得导致了癌症治疗性抗体的成功研发，最初为1997年美国食品和药物管理局（FDA）批准利妥昔单抗用于治疗B细胞淋巴瘤，随后许多其他抗体获得批准，其中大多数通过抑制癌细胞表面的生长因子受体而起作用。在20世纪60年代初，细胞免疫（而非体液免疫）在免疫破坏实验性癌症中起主要作用变得明确，尽管不能在体外操控T细胞严重妨碍了肿瘤免疫的研究。1976年，T细胞生长因子（后来称为白介素-2）的描述是一个开创性发现，该发现刺激了对实验性癌症和人类癌症的细胞免疫反应的广泛研究。1985年，有人描述了用白介素-2后人类转移性黑色素瘤和肾癌持久消退，这代表免疫调控可导致侵袭性转移性疾病消退的首次明确证明。1992年，白介素-2获准用于治疗转移性肾癌，1998年，获准用于治疗转移性黑色素瘤。此后，免疫调节剂例如伊匹单抗（ipilimumab）的研发、细胞转移疗法的发展和基因工程淋巴细胞治疗癌症的应用，为免疫疗法能够介导癌症消退提供了额外证据。随着这些药物使用的不断增加，癌症治疗平台已牢固地立足于四条腿。癌症预防无论癌症治疗可能变得如何容易，最好还是预防癌症，但预防是一个难以实现的目标。图2描述了发现3个值得注意的获得成功的途径：病毒与癌症之间的联系、化学预防的方法以及烟草在癌症中的作用的发现。当癌症原因尚不清楚时，其预防变成了一个调整人类行为的问题。尼古丁是已知最易成瘾的物质之一，暴露于烟草烟雾是迄今了解最清楚和最常见的癌症原因，估计导致所有癌症所致死亡的40%。早至1912年就有人提出，吸烟可能与肺癌相关48，20世纪50年代，流行病学证据变得可靠。上述结果导致1964年美国卫生署署长发布了关于吸烟与癌症（相关性）的报告、1965年在烟盒上使用警告标签以及1970年禁止烟草广告。这些和其他广为宣传的积极公共卫生措施为美国癌症学会强烈推崇并得到NCI的支持，已导致吸烟率稳步下降，在美国吸烟率已经下降至1950年水平的一半。要驱散烟草中数千种致癌化学物质的有害作用尚需时日，直至1990年，男性的肺癌发病率才开始下降，随后在1991年，肺癌死亡率开始下降。迄今为止，研制癌症疫苗的历史目标仅在病毒感染导致的癌症中实现。即使在已辨别出致癌病毒的情况下，从发现到预防的时间也很长。人类乳头状瘤病毒在1907年被发现，但直到1976年人们才将其与宫颈癌联系起来，而在年轻女孩中预防病毒所致感染的疫苗直到2000年才获得FDA批准。乙型肝炎病毒在1967年被发现，1974年人们将其与肝癌相关联。1984年，有人显示，无论乙型肝炎还是肝癌均可通过针对乙型肝炎的疫苗接种来预防。自此以后，在全世界的一些地方，对新生儿进行针对乙型肝炎病毒的疫苗接种已成为常规。由于据估计所有癌症的20%在某种程度上由病毒导致，因此进一步研发疫苗具有很大前景。用化学物质预防癌症（化学预防）可能有效。抗雌激素药可预防原位导管癌并降低乳腺癌发病率，非那雄胺可预防前列腺癌，而普通老药阿司匹林可预防结直肠癌。然而，这种方法尚未被广泛使用，因为大量其他方面正常的个人为了预防一些癌症需要暴露于可能有毒性的物质。 现在和将来的生存表1显示了与科学界事件相关的相对癌症生存率的改变，图1和2显示了癌症发病率和死亡率的变化，图中标注了特定癌症所致死亡率开始下降的时间。在20世纪70年代研发成功的疗法之后不久，儿童期白血病和霍奇金病的疾病特异性死亡率开始显著下降。这些疾病的发生率太低，不足以影响癌症所致总死亡率。在引入常见癌症（例如乳腺癌和结肠癌）的更好早期诊断和预防措施以及有效辅助治疗之后不久，总死亡率开始下降。所有癌症的5年相对生存率在通过国家癌症法案之前的20世纪60年代末为38%，而现在为68%。直线推测提示，到2015年生存率将升至80S,54。在美国，癌症所致总死亡率从1990年开始下降，自此以后总体已下降24S,54。对2015年的直线推测提示，癌症死亡率的总绝对下降将约为38个百分点。然而，这些推测几乎肯定都低估了，因为它们基于现在至2015年期间癌症治疗将很少变化的假设。大多数当前的下降是在癌症战争提供资金刺激下广泛实施旧技术进行诊断、预防和治疗的结果。然而，投入的最大回报国家癌症法案启动的非凡分子学革命成果的临床应用 尚未到来，因此不能用当前的统计学方法来衡量。 未来2000年人类基因组测序对医学所有方面均有深远影响。测序花费符合摩尔（Moore）定律：每2年费用减半。不难预见总有一天，个人的基因组测序花费可少至100美元，从而将遗传检测纳入常规实验室检测的范畴。现在已有以此为目的的领先公司。第二代和第三代深度测序正在揭示癌症蓝图的复杂性，并且无疑将揭示尚无法想像的网络。尽管如此，我们显然正在面对一个这样的未来：癌症患者或癌症危险升高的患者将常规进行基因组测序，以及进行癌前病变组织与恶性组织的比较。检出的异常将成为相对简单的药物治疗靶点，并且如果（治疗）效应反映了我们近年来在靶向治疗时所看到的，那么未来预防或治疗癌症的能力将给人留下深刻印象。将癌症转变为可治愈或慢性疾病的经济和社会效应是可喜的和惊人的。这篇癌症领域200周年的综述为耐心和投入在科研中的价值原则提供了支持。纵观肺癌40年诊疗发展史20世纪70年代 1972年首次描述肺癌淋巴结分布图放疗被引入SCLC和NSCLC的综合治疗试验中 1974年罗莎琳雅洛（Rosalyn S. Yalow）发现小细胞肺癌（SCLC）是一种分泌异位激素的肿瘤 1975年发现SCLC和NSCLC对化疗药的反应不同，后者反应较差，前者反应稍好 1976年通过细胞学明确了肺癌的组织学类型确定了吸烟剂量和烟龄与肺癌死亡的关系石棉与肺癌的相关性被揭示首次报道采用卡介苗（BCG）对早期肺癌进行免疫治疗 1978年纵隔镜用于手术术式的选择胸部CT用于肺癌分期和放疗计划 1979年顺铂获得美国食品药品管理局（FDA）批准，该药联合依托泊苷在SCLC中显示出高活性 20世纪80年代 1980年60 Gy 被认为是放疗治疗NSCLC的最有效剂量 1983年揭示二手烟对肺癌的影响采用有创性较小的支气管针吸活检术进行纵隔淋巴结分期 1985年建立100余种SCLC细胞系 1986年提出新的肺癌分期系统术后辅助化疗可改善NSCLC患者生存 1987年化疗联合胸部放疗有助于改善SCLC的局部控制明确化疗作为体能状态（PS）评分较好的SCLC患者的标准治疗 1989年生活质量（QoL）评估工具获确认不推荐胸部X线和痰液检查用于肺癌筛查FDA批准卡铂用于治疗NSCLC 20世纪90年代 1992年提出非小细胞肺癌（NSCLC）的新亚型：基底细胞癌EGFR被确认是肺癌防治的靶点放化疗联合较单纯放疗有利于改善NSCLC患者生存在SCLC治疗中，三药联合证实并不优于两药联合紫杉醇获得FDA批准 1993年肺癌和心肺疾病与空气污染密切相关 1994年长春瑞滨获得FDA批准 1995年明确正电子发射断层扫描（PET-CT）作为胸部手术术前分期的组成部分 1996年吉西他滨被FDA批准与顺铂联合用于NSCLC的治疗 1997年修订TNM分期，包括将期和期细化为A、B和A、B期格伦沃尔德（Grunenwald）术式被明确用于难治性肺尖部癌的外科治疗 1998年卟吩姆钠（porfimer sodium）被FDA批准用于早期NSCLC的治疗 21世纪 2000年吸烟导致女性肺癌死亡率增加新辅助治疗显示出有利结果 2002年唑来膦酸被FDA批准 2003-06年吉非替尼、厄洛替尼和贝伐珠单抗依次被批准用于NSCLC的治疗 2004年PET-CT可改善NSCLC 放疗计划中的靶区定义发现某些EGFR突变与EGFR- 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）疗效相关培美曲塞联合顺铂被FDA批准用于恶性胸膜间皮瘤的治疗 2005年提出在化疗和靶向治疗前须明确组织学类型的治疗流程 2007年在NSCLC中发现了EML4-ALK融合基因拓扑替康被FDA批准用于SCLC的治疗 2008-09年培美曲塞被批准用于局部进展或转移性NSCLC的联合治疗和维持治疗 2010年在约60%的肺腺癌患者中明确了可作为靶标的遗传学异常揭示支持和姑息治疗对患者生存和治疗依从性的影响通过确定生物标志物来明确最佳治疗，迎来个体化医学时代FDA批准地诺单抗用于骨转移的治疗 2011年克唑替尼被FDA批准用于ALK阳性NSCLC患者的治疗 2012年明确了靶向PD-1/PD-L1通路在肺癌中的临床活性紫杉醇联合卡铂被FDA批准用于NSCLC的治疗 2013年FDA批准阿法替尼用于治疗EGFR突变型NSCLC患者 总部位于美国丹佛的国际肺癌研究协会（IASLC）是唯一致力于肺癌和胸部恶性肿瘤研究的全球性组织，也是世界肺癌大会（WCLC）的主办单位，该协会的成员包括80余个国家的近4000 名肺癌专家。今年恰逢IASLC成立40 年，在当地时间10月27 日举行的庆祝专场中，包括美国科罗拉多大学肿瘤中心弗雷德赫尔什（Fred R.Hirsch）教授在内的4 位重量级专家发表了精彩演讲。诚然，在这40 年中，人们对于肺癌的认知有了长足进步，研究成果频出，诊疗措施不断优化。然而，面对肺癌这样一种异质性较强的肿瘤，前路漫漫，有太多困惑等待解答，步入“不惑之年”的IASLC 依然会奔走在抗击肺癌的路上，为解惑肺癌而求索不止。肿瘤治疗方案发展史据有关方面数据统计，全球每年癌症死亡人数约为700万人，其中24%发生在中国 。而近年来，高居癌症死因第三位的结直肠癌发病率呈现显著递增趋势，升速约为每年4.2%，远超2%的国际水平，我国约每5分钟就有1人死于大肠癌。 由于传统的癌症治疗方案存在着各自的局限性和不彻底性，无法实现理想的疗效，癌症病魔不断吞噬着患者的生命时光。癌症的治疗过程就是人类与癌症做斗争的历史，笔者在重庆新桥医院肿瘤研究所生物治疗中心了解了一下现用于肿瘤治疗技术的