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乳化剂 乳剂 emulsions 又称乳浊液 系指两种互不相溶的液体 其中一种液体以小液滴状态分散在另一种液体中所形成的非均相分散体系 其中一种液体为水或水溶液称为水相 用W表示 另一种是与水不相混溶的有机液体 统称为油相 用O表示 概念 在乳剂中以小液滴状态存在的一相称为分散相 dispersedphase 内相或不连续相 液滴的直径为0 1 100 m 另一相则称为分散介质 外相 externalphase 或连续相 乳剂属热力学不稳定体系 易分成油 水两相 故乳剂中必须加入乳化剂使之稳定 乳剂 决定乳剂类型的因素是什么 乳化剂的种类乳化剂的性质相体积比 2 乳剂类型 根据粒子大小不同 乳剂可分为普通乳 亚微乳和微乳 1 普通乳 emulsion 2 亚微乳 Submicroemulsion 3 纳米乳 nanoemulusion 1 普通乳 emulsion 普通乳的粒径较大 通常在1 100 m范围 在热力学和动力学上均属于不稳定体系 2 亚微乳 Submicroemulsion 粒径在0 1 0 5 m范围的乳剂称为亚微乳 常作为胃肠外给药的载体 它具有以下特点 可提高药物稳定性 降低毒副作用 增加体内及经皮吸收 使药物缓释 控释或具有靶向性 提供高能量的静脉注射脂肪乳 副作用小而药效长的环胞菌素静注脂肪乳均属亚微乳 3 纳米乳 nanoemulsion 当乳滴粒子小于0 1 m时 乳剂处于胶体分散范围 这时光线通过乳剂时不产生折射而是透过乳剂 肉眼可见乳剂为透明液体 这种乳剂称为纳米乳或微乳 microemulsion 或胶团乳 micellaremulsion 纳米乳粒径在0 01 0 10 m范围 该种乳剂中的液滴具有很大的分散度 其总表面积大 表面自由能很高 属于热力学不稳定体系 微乳近年来受到国内外学者的广泛关注 它主要用作药物的胶体性载体 可增大难溶于水药物的溶解性 提高易水解药物的稳定性 也可作为缓释给药系统或靶向给药系统 如环磷酰胺作成O W型微乳可提高其抗癌活性 德国上市的环孢菌素微乳浓液胶囊剂 其生物利用度较口服溶液剂高 使肾移植的排斥作用发生率降低 目前国内已有类似产品 微乳 3 乳剂的特点 乳剂临床应用广泛 可以口服 外用 肌肉 静脉注射 其作用特点为 乳剂中液滴的分散度很大 有利于药物的吸收和药效的发挥 提高生物利用度 油性药物制成乳剂能保证剂量准确 而且服用方便 如鱼肝油 水包油型乳剂可掩盖药物的不良臭味 也可加入矫味剂 外用乳剂可改善药物对皮肤 粘膜的渗透性 减少刺激性 静脉注射乳剂注射后分布较快 药效高 有靶向性 二 乳化剂 乳化剂是乳剂的重要组成部分 在乳剂形成 稳定性及药效发挥等方面起着重要作用 加入乳化剂的意义 1 降低表面张力或表面自由能 2 形成乳化膜 阻止乳滴合并 乳化剂的基本要求 具有较强的乳化能力 乳化能力是指乳化剂能显著降低油水两相之间的表面张力 并能在乳滴周围形成牢固的乳化膜的能力 有一定的生理适应能力 无毒 无刺激性 可以口服 外用或注射给药 受各种因素的影响小 乳剂处方中除药物外 常加有许多其它成分 如酸 碱 辅助乳化剂等 乳化剂应不受这些成分的影响 稳定性好 目前尚没有一种乳化剂能全部符合上述条件 它可作为选择或评价乳化剂的标准 一 乳化剂的种类 1 表面活性剂类乳化剂2 天然乳化剂3 固体微粒乳化剂4 辅助乳化剂 1 表面活性剂类 这类乳化剂能显著地降低油水两相间的界面张力 定向排列在液滴周围形成单分子膜 故制成的乳剂稳定性不如天然乳化剂 通常使用混合乳化剂形成复合凝聚膜 增加乳剂的稳定性 阴离子型乳化剂 非离子型乳化剂 阴离子型乳化剂 如硬脂酸钠 硬脂酸钾 油酸钠 油酸钾 硬脂酸钙 W O 十二烷基硫酸钠 十六烷基硫酸化蓖麻油等 常作为外用乳剂的乳化剂 非离子型乳化剂 在药剂学中较为常用 脂肪酸山梨坦 即span类 如20 40 60 80等 W O型 聚山梨酯 即tween类 如20 40 60 80等 O W型 聚氧乙烯脂肪酸酯类 商品名称为Myrj 如Myrj45 49 52等 O W型 聚氧乙烯脂肪醇醚类 商品名称为Brij 如Brij30 35 O W型 聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类 商品名Poloxamer Pluronic 非离子型乳化剂 单甘油脂肪酸酯 三甘油脂肪酸酯 聚甘油脂肪酸酯 蔗糖脂肪酸酯类和单硬脂酸甘油酯等 非离子型乳化剂口服一般认为没有毒性 用于静脉给药有一定的毒性 其中PluronicF68的毒性很低 一般它们都有轻微的溶血作用 其溶血作用的顺序为 聚氧乙烯脂肪醇醚类 聚氧乙烯脂肪酸酯类 聚山梨酯类 最后这一类中 溶血作用的顺序为 Tween20 Tween60 Tween40 Tween80 非离子型乳化剂 2 天然乳化剂 特点 亲水性强 在液滴周围能形成稳定的多分子膜 增加了乳剂的粘度 增加了乳剂的稳定性 因不能或很少降低两相间的界面张力 故用量较大 用手工制备乳剂时作功较多 使用这类乳化剂需加入防腐剂 阿拉伯胶 acacia 是阿拉伯酸的钾 钙 镁盐的混合物 是一种乳化能力较强的O W型乳化剂 常用浓度为10 15 在pH值4 10范围内乳剂稳定 因本品粘度低 单独用作乳化剂制成的乳剂容易分层 常与西黄蓍胶 果胶 琼脂 海藻酸钠等合用 本品适用于乳化植物油或挥发油 广泛应用于内服乳剂 因可在皮肤上存留一层有不适感的薄膜 不作外用乳剂的乳化剂 阿拉伯胶内含有氧化酶 易使其酸败 故用前应在80 加热30min以破坏之 阿拉伯胶 西黄蓍胶 tragacanth 可形成O W型乳剂 其水溶液具有较高的粘度 pH值5时溶液粘度最大 0 1 溶液为稀胶桨 0 2 2 溶液呈凝胶状 西黄蓍胶乳化能力较差 很少单独使用 常与阿拉伯胶混合使用 增加乳剂的粘度以免分层 明胶 gelatin 可形成O W型乳剂 用量为油量的1 2 明胶为两性化合物 易受溶液pH值及电解质的影响产生凝聚作用 使用时须加防腐剂 常与阿拉伯胶合用 磷脂 lecithin 由大豆或卵黄中提取 分别称为豆磷脂或卵磷脂 其主要成分均为卵磷脂 本品能显著降低油水间界面张力 乳化作用强 为O W型乳化剂 常用量1 3 可供内服或外用 精制品可供静注 精制的豆磷脂或卵磷脂可与泊洛沙姆188合用 效果更好 常用于制备静脉脂肪乳 磷脂易氧化水解 氧化物有害 需加抗氧剂 杏树胶 为杏树分泌的胶汁凝结而成的棕色块状物 用量为2 4 乳化能力和粘度均超过阿拉伯胶 可作为阿拉伯胶的代用品 3 固体微粒乳化剂 这一类乳化剂为微细不溶性固体粉末 能被油水两相润湿到一定程度 可聚集在油 水界面形成固体微粒膜 不受电解质影响 和非离子表面活性剂合用效果更好 该种乳化剂形成的乳剂类型 决定于固体粉末与水相的接触角 90 则形成W O型乳剂 常用的O W型乳化剂有氢氧化镁 氢氧化铝 二氧化硅 硅皂土 白陶土等 W O型乳化剂有氢氧化钙 氢氧化锌 硬脂酸镁 炭黑等 4 辅助乳化剂 是指与乳化剂合并使用能增加乳剂稳定性的乳化剂 辅助乳化剂的乳化能力一般很弱或无乳化能力 但能提高乳剂的粘度 并能增加乳化膜的强度 防止乳滴合并 二种类型 增加水相粘度的 HPC MC CMC a 海藻酸钠 阿拉伯胶 黄原胶 果胶等 增加油相粘度的 鲸蜡醇 蜂蜡 单硬脂酸甘油酯 硬脂酸 硬脂醇等 辅助乳化剂 二 乳化剂选择 适宜的乳化剂是制备稳定乳剂的关键 乳化剂的选择应根据乳剂的使用目的 药物的性质 处方的组成 欲制备乳剂的类型 乳化方法等综合考虑 适当选择 O W型乳剂应选择O W型乳化剂 W O型乳剂应选择W O型乳化剂 1 根据乳剂的类型选择 2 根据乳剂的给药途径选择 口服乳剂选用的乳化剂必须无毒 无刺激性 能形成O W型乳剂 常用高分子化合物或聚山梨酯类为乳化剂 外用乳剂选用无刺激性的表面活性剂类及固体粉末类乳化剂 O W型或W O型均可 常用脂肪酸山梨坦和聚山梨酯类等非离子表面活性剂 软皂 有机胺皂等阴离子表面活性剂亦有应用 软皂碱性强 不能用于破损皮肤 外用乳剂不宜用高分子化合物作乳化剂 3 根据乳化剂的性能选择 应选择乳化性能强 性质稳定 受外界因素 如酸碱 盐 pH值等 的影响小 无毒无刺激性的乳化剂 4 混合乳化剂的选择 乳化剂混合使用有很多优点 可调节乳化剂的HLB值使其有更好的适应性 增加乳化膜的牢固性 并增加乳剂的粘度 提高乳剂的稳定性 非离子型乳化剂可以混合使用 如聚山梨酯类和脂肪酸山梨坦类 非离子型乳化剂可与离子型乳化剂混合使用 但阴离子型乳化剂和阳离子型乳化剂不能混合使用 4 混合乳化剂的选择 乳化剂混合使用必须符合油相对HLB值得需要 如果不知道油相所要求的HLB值 应进行实验测定 先取可混合使用的两种乳化剂按不同比例配成具有不同HLB值的混合乳化剂 用一系列这类混合乳化剂制成一系列乳剂 选出最稳定的乳剂 即可得知该油相最适宜的HLB值 混合乳化剂的选择 表2 3乳化油相所需的HLB值 三 乳剂的形成理论 一 降低表面自由能乳剂属于热力学不稳定分散系统 形成乳剂的水相与油相之间存在界面张力 分散 表面积 表面自由能 乳化剂 表面张力 表面自由能 稳定适宜的乳化剂 是形成稳定乳剂的必要条件 乳剂的形成理论 二 形成牢固的乳化膜 乳化剂能被吸附于液滴的周围 在降低油 水两相表面张力和表面自由能同时 有规律地排列在液滴表面形成乳化剂膜 阻止液滴合并 乳化膜有三种类型 单分子乳化膜 多分子乳化膜 固体粉末乳化膜 乳化膜示意图 单分子乳化膜 表面活性剂类乳化剂被吸附于乳滴表面 有规律地定向排列 形成单分子乳化膜 明显地降低了表面张力 并可防止液滴相遇时合并 增加了乳剂的稳定性 离子型表面活性剂乳化剂 形成的单分子乳化膜是离子化的 由于同种电荷相互排斥 阻止乳滴合并 而使乳剂更加稳定 非离子型表面活性剂作乳化剂所形成的单分子乳化膜 由于从溶液中吸附离子 也可以带电 单分子乳化膜 多分子乳化膜 高分子化合物作乳化剂可以在分散的乳滴周围形成多分子乳化膜 但并不能有效地降低表面张力 形成的多分子乳化膜象在乳滴周围包了一层衣 能有效地阻碍乳滴的合并 另外 高分子化合物还可增加连续相的粘度 有利于提高乳剂的稳定性 如明胶 阿拉伯胶等 固体微粒乳化膜 固体微粒作乳化剂时 由于它对水相和油相有不同的亲和力 因此对油水两相表面张力有不同程度的降低 在乳化过程中固体微粒被吸附于乳滴表面 形成固体微粒乳化膜 阻止乳滴合并 增加乳剂的稳定性 如二氧化硅 硅皂土 氢氧化镁等 乳剂的形成理论 三 乳化剂对乳剂的类型的影响 乳化剂的类型和乳化剂的HLB值 形成乳化膜的牢固性 相容积比 温度 制备方法等 乳化类剂的决定因素 油 水两相的容积比简称相比 phasevolumeratio 乳剂的形成理论 四 相比对乳剂的影响 具有相同粒径的球体 最大体积74 分散相浓度一般在10 50 超过50 合并 转相 四 乳剂的稳定性 乳剂属热力学不稳定的非均相分散体系 乳剂的稳定性包括化学稳定性和物理稳定性 乳剂的稳定性 主要指其物理稳定性 一 分层 二 絮凝 三 转相 四 合并与破裂 五 酸败 一 分层 乳剂的分层又称乳析 creaming 是指乳剂在放置过程中出现分散相粒子上浮或下沉的现象 主要原因是由于分散相与分散介质之间存在着密度差 分成后乳滴仍保持原样 乳滴大小也不变 乳化剂的界面膜没有破坏 轻轻振摇即能恢复成乳剂原来状态 故分层是个可逆过程 但分层后的乳剂外观较粗糙 也容易引起絮凝甚至破裂 质量好的乳剂其分层速度非常缓慢 以致不易觉察 分层 分层 影响乳剂分层速度可用Stoke s定律作近似的分析 减慢分层速度常用的方法是 1 减小乳滴的粒径 2 增加分散介质的粘度 3 降低分散相与分散介质间的密度差 另外 增加分散相的相容积和低温 高于冰点 贮藏也能降低分层速度 通常分层速度与相容积成反比 相容积低于25 时乳剂很快分层 相容积达50 时能显著地降低分层速度 但分散相浓度高于60 时 则易发生转型 尽管理论上转型的浓度大于74 分层 2 絮凝 同混悬剂一样 乳剂也存在着絮凝现象 乳剂中分散相的乳滴发生可逆的聚集现象 称为乳剂的絮凝 它是乳剂合并的前奏 乳滴荷电以及乳化膜的存在 阻止了絮凝时乳滴的合并 但絮凝的乳剂以絮凝物为单位移动 增加了分层速度 因此 絮凝的出现表明乳剂稳定性降低 乳剂中的电解质和离子型乳化剂的存在是产生絮凝的主要原因 同时絮凝与乳剂的粘度 相容积比以及流变性有密切关系 3 转相 转相 phaseinversion 系指乳剂类型的改变 如由O W型转成W O型或者相反的变化 转相通常是由于向乳剂中加入另一种物质 使乳化剂性质改变而引起的 或向乳剂中加入相反型乳化剂导致的 转相临界点 phaseinversioncriticalpoint 为转相时两种乳化剂的量的比值 此时乳剂不属于任何类型 4 合并与破裂 乳剂的合并 coalescence 是指乳滴周围的乳化膜破坏 分散相液滴合并成大液滴 合并进一步发展使乳剂分为油 水两相称为乳剂的破裂 breakingorcreaking 乳剂的合并 破裂不同于乳剂的分层和絮凝 是不可逆过程 此时乳滴周围的乳化膜已被破坏 乳滴已合并变大 虽经振摇也不能恢复成原来的乳剂状态 合并与破裂 降低乳滴合并速度的方法 1 保持乳滴的均一性 2 增加分散介质的浓度 乳化膜愈牢固 就愈能防止乳滴的和合并和破裂 5 酸败 乳剂受外界因素 光 热 空气等 及微生物等的作用 使乳剂中的油 乳化剂等发生变质的现象称为酸败 通常需加抗氧剂和防腐剂以防止或延缓酸败 五 乳剂的制备 一 乳剂的制备方法1 油中乳化剂法 干胶法 2 水中乳化剂法 湿胶法 3 新生皂法4 两相交替加入法5 机械法6 纳米乳的制备7 复合乳剂的制备 1 干胶法 即水相加至含乳化剂的油相中 本法需先制备初乳 即将乳化剂与油混匀 按一定比例加水乳化成初乳 再逐渐加水稀释至全量 初乳中油 水 乳化剂有一定比例 植物油的比例为4 2 1 挥发油的比例为2 2 1 液体石蜡的比例为3 2 1 本法适用于阿拉伯胶或阿位伯胶与西黄蓍胶的混合胶作为乳化剂制备乳剂 2 湿胶法 即油相加至含乳化剂的水相中 本法也需制备初乳 初乳中油水胶的比例同干胶法 先将乳化剂溶解于初乳比例的水相中 分次加入油相制成初乳 再加入逐渐稀释至全量 3 新生皂法 将油水两相混合时 在两相界面上发生化学反应生成新生皂类乳化剂 发生乳化制备乳剂的方法 油相中含有硬脂酸 油酸等脂肪酸时 当加入氢氧化钠 氢氧化钙 三乙醇胺等 在高温下 75 80 可生成新生皂为乳化剂 经搅拌即形成乳剂 生成的一价皂为O W型乳化剂 生成的二价皂则为W O型乳化剂 本法适用于乳膏剂的制备 4 两相交替加入法 向乳化剂中每次少量交替地加入水或油 边加边搅拌 即可形成乳剂 天然胶类 固体微粒乳化剂等可用本法制备乳剂 当处方中乳化剂用量较多时 最好选用本法 5 机械法 将油相 水相 乳化剂混合用乳化机械制备乳剂的方法 机械法制备乳剂可不考虑混合顺序将油相 水相 乳化剂直接混合后利用乳化机械提供的强大能量制成乳剂 使用不同的设备可以得到粒径不同的乳剂 6 纳米乳的制备 纳米乳很多油 如薄荷油 丁香油等 以及维生素A D E均可制成纳米乳 油相水相乳化剂辅助成分 占乳剂的12 25 主要是表面活性剂 HLB值在15 18 1份油5份乳化剂 水相 不澄明乳剂澄明乳剂 7 复合乳剂的制备 采用二步乳化法制备 1 一级乳的制备水相 油相 乳化剂 2 二级乳的制备一级乳作为分散相含有油或水的乳化剂 二级乳 图 二步乳化法制备W O W型复乳 五 乳剂的制备 1 搅拌乳化装置2 乳匀机3 胶体磨4 超声波乳化器 二 乳剂的制备设备 乳钵 小量 搅拌机 大量 五 乳剂的制备 若药物可溶解于油相 可先将药物溶于油相再制成乳剂 若药物可溶于水相 可先将药物溶于水相后再制成乳剂 若药物既不溶于油相也不溶于水相 可用亲和性大的液相研磨药物 再将其制成乳剂 也可先用少量已制成的乳剂研磨药物 再与其余乳剂混合均匀 三 乳剂中药物的加入方法 六 举例 鱼肝油乳 codliveroilemulsion 处方 鱼肝油500ml阿拉伯胶 细粉 125g西黄蓍胶 细粉 7g挥发杏仁油1ml糖精钠0 1g尼泊金乙酯0 5g蒸馏水适量全量1000ml 制法 将阿拉伯胶与鱼肝油研匀 一次加入蒸馏水250ml 研磨制成初乳 加糖精钠水溶液 挥发杏仁油 尼泊金乙酯醇液 再缓缓加入西黄蓍胶胶浆 加蒸馏水至1000ml 搅匀 即得 注解 本品系用干胶法制成的O W型乳剂 制备初乳时油 水 胶的比例为4 2 1 本品在工厂大量生产时可采用湿胶法 即油相加到含乳