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第四章 内分泌系统生物化学 激素(Hormones)是内分泌腺或内分泌细胞所分泌的一类化学物质，这些物质对一定的组织或细胞(靶组织或靶细胞)发挥特有的作用，产生特定的生物学效应，调节体内代谢。 激素是一类重要的细胞外信息(信号)分子，属“第一信使”。 现在已知的激素约有数十种之多，本章重点讨论的有下列几类：甲状腺激素、肾上腺髓质及皮质激素、胰岛的激素、垂体激素以及下丘脑激素等。主要介绍它们的化学本质和结构特点、结构与功能的关系、生物合成和降解以及对代谢的作用等。同时还介绍两类较新发现的激素：心钠素和内皮素。性激素、前列腺素、松果体激素等将在以后有关学科中讨论。第一节 甲状腺激素甲状腺分泌的激素总称甲状腺激素，主要为T3和T4 ，T4又称甲状腺素(thyroxme)，它们都是含碘的酪氨酸衍生物，见表41。表41人甲状腺中含碘的酪氨酸衍生物注：MIT 3-monoiodotyrosine， DIT 3，5-dliodotyrosine T3 3，5，3-triodothyronine，rT3， reverse T3，T4 3，5，3，5-tetraiodothyronine，thyroxinc一、生物合成甲状腺激素在甲状腺滤泡内合成，合成原料是酪氨酸和碘。但酪氨酸并非游离的，而一种特殊的蛋白质，即甲状腺球蛋白（thyroglobulim）中的酪氨酸残基；碘则是从血液中摄取入甲状腺滤泡上皮细胞的无机碘化物（I-）合成的T3 和T4仍未脱离甲状腺球蛋白分子，而是以这种蛋白形式储存在滤泡腔中(图41)。 (一)聚碘 合成所需的碘为无机碘，即I-，可从血液中摄取。甲状腺摄取血液中I-的机制是“主动运输”，需消耗ATP，与钠泵有关。甲状腺的聚碘能力可用131I示踪来测定，即口服Na131后在一定时间测定甲状腺部位碘放射性，计算吸131I率；，24h于均为30。甲亢时吸131I。正常人3h摄131I率千均为15，24h于均为30。甲亢时吸131I率大为增加，3h往往50，甲减时降低。因此临床上常测定甲状腺吸131I率作为诊断甲状腺功能的一个指标。 成人每天需从食物中获得5g碘才能满足合成甲状腺激素的需要。食物中的碘在肠道中还原成I后才能被吸收进入血液。某些地区如远离海洋的高原地区，缺少海产食物，居民易患地方性甲状腺肿。图41甲状腺滤泡中甲状腺激素的合成和分泌 碘的作用比较复杂，小量并长期供给I，可作为体内合成甲状腺激素的原料，但大量并短期供给I，例如短期服复方碘液，则有抑制甲状腺激素从甲状腺滤泡分泌出来的作用，并可抑制促甲状腺激素(见本章第六节)的作用，因此临床上作为甲状腺手术前的一种常规处理。 甲状腺的聚碘作用可被氰化物、缺氧、2，4二硝基苯酚、乌本苷、SCN、C104等所抑制。 (二)碘的氧化 进入滤泡的I经甲状腺过氧化物酶的催化转变成活性碘，后者可使甲状腺球蛋白中的酪氨酸残基碘化。 甲状腺过氧化物酶2I+2H+H202 “I2”2H2O 活性碘(三)酪氨酸碘化生成MIT和DIT在甲状腺球蛋白分子上进行。甲状腺球蛋白是一种糖蛋白，每分子含百余个酪氨酸残基，其中约18可被活性碘碘化成MIT或DIT残基，催化碘化作用的酶也是甲状腺过氧化物酶。 (四T3和T4 的生成 甲状腺球蛋白分子上的MIT和DIT残基偶联生成T3和T4 ，此时T3和T4仍带在甲状腺球蛋白分子上，并储存于滤泡腔中，其储存量可供24个月的需要。催化偶联作用的酶也是甲状腺过氧化物酶。此酶附着于滤泡上皮细胞顶端膜的滤泡腔面，因此上述碘的氧化、酪氨酸的碘化和T3及T4 的生成均在顶端膜的滤泡腔面上进行，即在上皮细胞的胞外进行(图41)，合成以T4为主。甲状腺球蛋白的一定的空间结构是酪氨酸残基的碘化和T3、T4合成的必要条件，若空间结构异常，可以造成甲状腺激素的缺乏。 从摄碘开始到合成甲状腺球蛋白分子上的T3和T4 ，整个过程约需48小时以上。在合成后，即储存于滤泡腔中(细胞外)，此与其他激素多储存于细胞内有所不同。另一点不同的是甲状腺激素的储存量很大，可供机体利用50120天之久，因此当应用抑制甲状腺激素合成的药物时，用药时间必需较长才能奏效。二、分泌、运输及降解 (一)分泌 储存于滤泡腔中的甲状腺球蛋白在促甲状腺激素(TSH)的刺激下，首先通过胞饮作用由顶端膜吞入细胞与溶酶体融合，溶酶体中有蛋白酶，将甲状腺球蛋白水解，释出T3、T4及MIT、DKI，其中T及T4扩散入血液，而MIT及DKI 则经脱碘酶作用脱碘，脱去的碘可以再用于合成甲状腺激素。正常成人每日分泌50150g甲状腺激素，主要为T3、T4很少。 (二)运输血浆中T4含量平均84g100ml，T3平均012g 100ml。T4和T3的绝大部分与血浆中的某些蛋白质结合(表42)。由于血浆蛋白质结合的含碘物主要是T4和T3 ，因此测定血浆中与蛋白质结合的碘的量可以反映甲状腺激素的量，称为蛋白结合碘(proteinboundi odine,PBI)，正常人PBl 48g 100ml ，甲亢时升高，甲减时降低。表42 血浆中与甲状腺激素结合的蛋白质 (三)降解 T3和T4由血循环运送至各组织细胞中发挥作用，T3的生物活性较大，是T4的35倍，T3被认为是甲状腺激素的活性形式。T4进入外周组织后约80转变为T3(还有少虽rT3)。 T4和T3在外周组织中发挥作用后，脱氨酸降解为四碘甲腺乙酸和三碘甲腺乙酸而自尿中排出体外。还有部分T4和T3在肝脏中与葡萄糖醛酸结合后自胆汁排入肠道。三、对代谢的作用 (一)促进能量代谢 甲状腺激素能促进心肌、骨骼肌和肾脏等(肺组织除外)细胞膜上Na、KATP酶的活性，于是ATP分解加快，ADPATP比值升高，刺激线粒体呼吸加强，耗氧量增加，基础代谢率(Basic metabolic rate，BMR)增高、 (二)蛋白质代谢生理剂量下，甲状腺激素能促进蛋白质合成，对发挥生长激素的加速蛋白质合成的作用是必要的。幼年时甲状腺激素缺少可致呆小症，生长激素缺少则致侏儒症。 超生理大剂量的甲状腺激素则促进蛋白质分解代谢，因此甲亢患者肌肉萎缩、身体消瘦。 (三)糖代谢 甲状腺激素促进：小肠中单糖(葡萄糖、半乳糖)的吸收。肝糖原的分解。因此甲状腺激素促使血糖升高。 (四)脂代谢 1甲状腺激素能增强脂肪组织对肾上腺素和胰高血糖素的敏感性，此时脂肪细胞中cAMP浓度增高，促使脂肪酶活性升高，于是脂肪动员增加，血浆游离脂肪酸(free fatty acids，FFA)浓度升高。 2甲状腺激素对胆固醇的合成与转化均有促进作用，但后者大于前者。即主要加速胆固醇转变为胆汁酸，于是血浆胆固醇水平下降，因此甲亢时血浆胆固醇降低，甲减时血浆胆固醇升高而易患动脉粥样硬化。 (五)水代谢 甲状腺激素促进淋巴循环，在甲减时淋巴循环迟缓，此时蛋白质积聚在细胞间液中，使细胞间液的胶体渗透压升高，妨碍其中的水分流回血液，发生“粘液性水肿”。四、分泌的调节 受下丘脑和腺垂体的调节控制，下丘脑分泌促甲状腺激素释放激素(thyrotropin releasing hormone，TRH)，促使腺垂体分泌促甲状腺激素(thyrotropic hormone，thyrotropin，thy-roid-：stimulating hormone，TSH)，TSH再促使甲状腺分泌甲状腺激素。甲状腺激素对腺垂体和下丘脑均有负反馈作用。五、常见甲状腺疾病 (一)地方性甲状腺肿 由于摄入的碘过少而引起，此时甲状腺合成的T4 虽减少，但T3往往不减少，故甲状腺机能仍属正常，但由于腺垂体受T4 的反馈抑制减弱，TSH分泌量增多，血浆TSH升高，导致甲状腺肿大。 过去某些地区(如云贵高原等)因缺少海产食物和食盐中缺乏碘化物，居民易患地方性甲状腺肿，现已在食盐中添加适当量的NaI以防治此病。(二)甲状腺功能亢进甲状腺激素分泌过多时导致此病。近年发现长效甲状腺刺激素（long-acting thyroid stimulator, LATS）可能与甲亢得发病有关；LATS是一种由自身免疫产生的抗体，它有与TSH相似的促进甲状腺合成和分泌甲状腺激素的作用。 (三)甲状腺机能减退 先天性甲状腺发育不全可导致小儿生长发育停滞，智力迟钝，是为呆小症。成人甲状腺机能减退则导致粘液性水肿。第二节 儿茶酚胺类激素儿茶酚胺类激素（catecholamine hormones）包括肾上腺素(adrenaline)、去甲肾上腺素（noradrenaline）以及多巴胺（dopamine）。肾上腺素髓质主要分泌肾上腺素，交感神经末梢主要分泌去甲肾上腺素，多巴胺则主要存在于脑内神经束中。一、生物合成酪氨酸是儿茶酚胺类生物合成的原料，而酪氨酸羟化则是整个生物合成过程的限速酶，多巴胺和去甲肾上腺素对此酶有负反馈作用(图42)。 二、降解 儿茶酚胺发挥作用后，小部分不经变化自尿排出，大部分可被降解。主要降解器官为肝脏，降解的主要产物为香草扁桃酸(vanillyl mandelic acid，VMA)。正常人尿中VMA量为37mg24h，患嗜铬细胞瘤时升高。图42儿茶酚胺类生物合成降解过程中两种主要的酶是单胺氧化酶(mono-amine oxidase，MAO)和儿茶酚O甲基转移酶(catechol-o-methyl transferase，COMT)(图43)。三、对代谢的作用总的作用是促进能量的动员和利用。图43儿茶酚胺类的降解通过作用于肝、肌肉及脂肪细胞膜上的受体，使腺苷酸环化酶活性增高，cAMP浓度于是升高。肝或肌肉中cAMP升高促使糖原磷酸化酶活性增高，肝糖原分解为葡萄糖，肌糖原酵解为乳酸；此外，肝细胞中cAMP升高还可促进磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶活性升高，因而糖异生增加，总的结果是使血糖升高。 四、分泌的调节图43儿茶酚胺类的降解肾上腺髓质不受腺垂体和下丘脑的调控，而主要受交感神经胆碱能节前纤维的支配，交感神经兴奋时，节前纤维末梢释放乙酰胆碱，作用于肾上腺髓质而引起肾上腺素与去甲肾上腺素释放。第三节 肾上腺皮质激素肾上腺皮质分泌的皮质激素因组织学位肾的不同而可分为三类，见表43。表43肾上腺皮质激素 一、肾上腺皮质激素的化学结构化学结构属类固醇，故称皮质类固醇(corticosteroids),习惯上主要包括糖皮质激素和盐皮质激素，而肾上腺雄激素归属于性激素类。 皮质类固醇结构得通式见图，其特点为：有21个碳原子，C21。C3 ，C20是酮基。C4 和C5之间有双键，4。C21有OH。糖皮质激素得的特点为：C11有OH或O，C17若有OH则若C11有OH则糖活性增加。盐皮质激素的特点为：C11无OH或O，若C11有OH则同时必定C18有CHO，两者环化成半缩醛形式。C17若无OH。二、生物合成肾上腺皮质激素在体内由胆固醇在肾上腺皮质细胞中合成，胆固醇可以从血浆摄取，或者在皮质细胞内由乙酰辅酶A合成。 催化皮质激素生物合成的酶类主要是羟化酶类，这些羟化酶都属加单氧酶，需要辅助因素NADPH和细胞色素P450；20a-羟化酶是整个过程的限速酶。 肾上腺皮质的三个不同区带中，由于酶系的 差异，因此合成的皮质激素有所不同，在图44中图44肾上腺皮质的生物合成概况简单表示其概貌；图45则表44肾上腺皮质激素的分泌量和血液中浓度用结构式表示详细途径。三、分泌和运输表45肾上腺皮质激素在血浆中存在的形式肾上腺皮质激素的分泌量和血液中浓度见表44皮质醇的分泌有昼夜节律，早晨分泌多，夜间最低，临床给药时要考虑昼夜节律。醛固酮的分泌也有节律性，和体位有关，直立时分泌多，平卧分泌少。表45肾上腺皮质激素在血浆中存在的形式皮质酮在血浆中主要与一种球蛋白相结合而运输，这种球蛋白称皮质类固醇结合蛋白（corticosteroid binding globulin,CBG）,分子量为52000，由肝脏合成，醛固酮在血浆中则主要是游离形式（表45）表44肾上腺皮质激素的分泌量和血液中浓度 四、灭活及排泄 肾上腺皮质激素在肝脏灭活，灭活的主要反应为加氢还原和与葡萄糖醛酸结合，最后随尿排出。图4-5 肾上腺皮质激素的生物合成详图皮质醇在各组织中可脱氢生成皮质素，后者也可加氢生成皮质醇，两者可互变，皮质醇的生理作用大于皮质素。在体内，极大部分(约90)皮质醇的灭活是转变为四氢皮质醇和四氢皮质素，然后与葡萄糖醛酸结合而自尿中排出(见第十八章)。更有约不到5的皮质醇可不经任何变化，以游离皮质醇形式自尿排出，四氢皮质醇、四氢皮质素和游离皮质醇等在结构上17位仍保持二羟丙酮的形式，凡具有这类结构的代谢产物统称为17羟类固醇(17-OHCS)，主要为糖皮质激素的代谢产物，临床上常测定24h尿中17OHCS量以推知糖皮质激素的分泌是否正常。图4-5肾上腺皮质激素的生物合成详图 此外，尚有小部分约5皮质醇在17位上断去侧链而成为17酮类固醇(17ketosteroids，17KS)而自尿中排出，但尿中17KS主要来源于雄性激素如睾酮、脱氢表雄酮等，因此17KS的量是代表肾上腺皮质分泌糖皮质激素和雄激素以及性腺分泌雄激素的总和。正常值男为812mg24h，女为59mg24h。图4-5 肾上腺皮质激素的生物合成详图醛固酮的灭活主要为还原成四氢醛固酮，然后与葡萄糖醛酸结合而自尿中排出，它的17位侧链并不断裂。五、对代谢的作用(一)糖皮质激素对代谢的作用表4-6 糖皮质激素的作用 在临床上常用超生理剂量的糖皮质激素或其人工合成的类似物(发尼松、地塞米松、氟可的松等)来治疗疾病，超生理剂量的糖皮质激素的作用主要为抗炎、免疫抑制、抗休克等。(二)盐皮质激素对代谢的作用盐皮质激素主要为醛固酮。醛固酮促进肾远曲小管和集合管重吸收钠、水和排出钾，即保钠(因而保水)排钾作用。临床上原发性醛固酮增多症的患者，表现出血钠浓度偏高、血压偏高和血钾浓度偏低。六、皮质激素分泌的调节(一)糖皮质激素分泌的调节与甲状腺激素属同一类型，即受下丘脑和腺垂体的调节。由于糖皮质激素月州泉垂体相下丘脑的负反馈，因此临床上当长期给予糖皮质激素治疗时，必须考虑此因素，不能骤然停药，而应逐步减量。 (二)盐皮质激素分泌的调节醛固酮的分泌主要受肾素血管紧张素系统调节。另外，血钾、血钠浓度可以直接作用于球状带，影响醛固酮的分泌。图4-6 肾素-血管紧张素系统对醛固酮分泌的调节示意图1肾素血管紧张素系统 肾素（renin）是肾小球旁器分泌的一种蛋白水解酶，刚分泌时是无活性的酶原形式，称肾素原（prorenin），含406个氨基酸残基，其后转变为有活性的肾素，肾素含340个氨基酸残基，肾素原如何转变为肾素的机制尚不清楚；肾素原与肾素在血循环中量的比为10/1。肾素能水解血管紧张素原（angiotensinogen）生成血管紧张素I（angiotensin），前者是一种由肝脏产生的2球蛋白，后者是一种十肽。血管紧张素I在血管紧张素转化酶（angiotensin converting enzyme,ACE）的催化下水解去掉羧基端的二肽而转变成有活性的八肽激素血管紧张素II。ACE含1278个氨基酸残基和一个锌离子辅助因子，普遍存在于血管内皮细胞中。血管紧张素II的作用是：使小动脉收缩以增加血压；作用于肾上腺皮质球状带促进醛固酮的分泌，于是促进Na+和水的重吸收，恢复血容量；当血容量增加时，肾素分泌减少，随之醛固酮分泌也减少见图4-6。图4-6肾素-血管紧张素系统对醛固酮分泌的调节示意图2血K和血Na的浓度也可以影响醛固酮的分泌 当血中Na/ K比值降低时，促进醛固酮分泌增加，Na吸收增加，尿Na排出减少。相反，Na/ K比值升高时，醛固酮分泌减少，尿Na排出增加。 第四节 胰岛的激素 （A）细胞 胰高血糖素(glucagon)胰岛 （B） 细胞 胰岛素(insulin)（D） 细胞 生长激素释放抑制激素(somatoslatm)一、胰岛素（一）化学本质 胰岛素是一个由51个氨基酸残基组成的，Mr为5 700的小分子蛋白质。有A、B两条多肽链，链间有两个二硫键相连。A链含21个氨基酸残基，B链含30个氨基酸残基。它的一级结构见第二章。 (二)生物合成 在胰岛B细胞中先合成一个由109个氨基酸残基组成的，Mr为11 500的大分子蛋白质，称前胰岛素图4-7胰岛素原的分子结构示意图原(preproinsulin)，经蛋白酶水解去掉一个肽段(前肽)而生成胰岛素原(proimsulin)，由86个氨基酸残基组成，Mr 9 000。胰岛素原再经蛋白酶水解，生成胰岛素和C肽，分泌入血。 (三)对代谢的作用 胰岛素缺乏则机体不能很好利用葡萄糖，糖代谢失调而引起糖尿病。总的讲，胰岛素可促使：血糖降低；肝糖原及肌糖原合成增加；肝及脂肪组织中脂肪合成增加；蛋白质合成增加；RNA及DNA合成增加(参看第六章)。 (四)分泌的调节 人的胰岛素分泌量为20401U24ho其分泌不受下丘脑和腺垂体的调节，而受下列因素的影响： 1葡萄糖 血糖升高促使胰岛素分泌增加，反之则分泌减少。 2氨基酸、脂肪酸及酮体 血液中这些成分的升高均能促进胰岛素分泌增加。例如亮氨酸和精氨酸有较强的促进胰岛素分泌的作用。 3胃肠道激素 胃泌素(gastrin)、胰泌素(secretin)、肠抑胃肽(gastric inhibitory polypeptide，GIP)，肠促胰酶肽(cholecystokinin，CCK)等均能促进胰岛素的分泌。 4肾上腺素 抑制胰岛素分泌。 5胰高血糖素 促使胰岛素分泌。 6植物神经 迷走神经兴奋促进胰岛素分泌，交感神经兴奋抑制胰岛素分泌。 胰岛素的国际单位：能使空腹家免(2kg)的血糖从120mg100ml，下降到45mg100ml的胰岛素量定为1国际单位(IU)。二、胰高血糖素(一)化学本质29肽，相对分子质量为Mr为3 485，是一个多肽和蛋白质之间的过渡类型的物质。 (二)生物合成在胰岛A细胞内先合成胰高血糖素原(proglucagon)，胰高血糖素原由37个氨基酸残基组成，经蛋白酶水解去掉羧基端的个八肽，生成胰高血糖素，分泌入血。(三)对代谢的作用 基本上与胰岛素的作用相拮抗，主要是促进肝糖原分解成血糖和促进糖异生作用参看（第六章）。 (四)分泌的调节分泌量100150g/24h。血糖升高可使胰高血糖素分泌减少，反之血糖降低则促使胰高血糖素分泌增加。大部分氨基酸，尤其是精氨酸可促使胰高血糖素分泌增加；相反，脂肪酸则促使胰高血糖素分泌减少参看（第六章）。三、生长激素释放抑制激素由胰岛的D细胞合成，是一个14肽，下丘脑及胃肠道粘膜也能合成。图4-8生长激素释放激素的一级结构不仅能抑制生长激素的分池，也能抑制TsH、胰岛素和胰高血糖素的分泌。第五节 垂体激素腺垂体和神经垂体共分泌9种激素，按化学本质可分为蛋白质、糖蛋白、多肽三类(表47)。从分泌的量上讲，以生长激素为最多。一、生长激素和催乳素两者都是由一条多肽链构成的蛋白质，结构有类似之处，因此在生理作用上相互间有交并有交叉免疫反应。表4-7 垂体激素 氨基酸残基数 分子量 生长激素(growth hormone，GH)(人) 191 21 500 催乳素(prolactin，PL)(人) 198 23000 (一)生长激素 生长激素的生理作用除促进生长外，对糖、脂、蛋白质代谢和无机盐代谢也都是必不可少的，现在知道它的作用是通过一类多肽而产生的。这类多肽称生长激素介质(somatomedins，SM)，结构与胰岛素类似，故又可称胰岛素样生长因子(insulin-like growth faclors，IGF)，现已知有IGF1和IGF-2 牛长激素可以促使肝、肾产生SM。 生长激素对代谢的作用： 1蛋白质代谢 促进蛋白质合成。使用生长激素后可以见到显著的氮的正平衡，此时血浆氨基酸和尿素量均下降，因生长激素促进肝脏和外周组织对血浆氨基酸的摄取进入细胞内以合成蛋白质。 2糖代谢 生长激素有对抗胰岛素的作用，可抑制肌肉和脂肪组织摄取血糖和抑制肌肉中的糖酵解；在肝中生长激素可促进自氨基酸形成糖的糖异生作用，因此使血糖升高。 3脂代谢 生长激素有较弱的促进脂肪动员的作用，可使血浆游离脂肪酸(free fattyacids，FFA)升高。 4无机盐代谢 生长激素促进小肠中钙的吸收，此外，也促进磷、钾、镁等无机盐的吸收。总的讲，生长激素促进骨路和软骨的生长。 小儿若生长激素分泌过多则患巨人症，分泌不足则患侏儒症。成人分泌过多则患肢端肥大症。 与胰岛素不同的是，从其他动物所制得的生长激素对人体无作用，过去临床治疗只能用从尸体制得的生长激素，来源既困难，又不安全，且易感染病原体；现在则已能用基因工程制得，用于治疗垂体性侏儒症。 (二)催乳素 催乳素主要的生理作用 1促进乳腺发育及泌乳2抗生育及抗性腺的作用。这可能主要是由于抑制下丘脑LRH(见本章第七节)的分泌。二、促肾上腺皮质激素、促黑激素和有关多肽 (一)促肾上腺皮质激素图4-9 ACTH的一级结构 促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)是一个39肽，由腺垂体嗜碱性细胞所分泌，其生物活性主要决定于N端123肽，不同种属的动物的ACTH这一段都相同(图4-9)。图4-9 ACTH、-MSH、-MSH氨基酸顺序的比较ACTH的主要生理功能是促进肾上腺皮质中皮质醇等糖皮质激素的合成与分泌，对醛固酮的影响很少。AcTH并可使肾上腺皮质细胞增生，此外，ACTH还可促进图4-10 ACTH、-MSH、-MSH氨基酸顺序的比较脂肪组织中甘油三酯的水解。 (二)促黑激素促黑激素(melanophore stimulating hormone，MSH)有若干种：MSH为13肽，其排列顺序与ACTH的第113位相同；MSH为18肽，它的第713位与ACTH和。MSH的第410位相同。（图410）由于结构的部分相似，因此在功能上MSH与ACTH之间有交叉，即ACTH有弱的MSH的作用，MSH有弱的图4-11 LPH、LPH、MSH、内啡肽及蛋氨酸脑啡肽顺序示意图ACTH的作用。MSH的主要作用是促进黑色素的合成。 (三)脂肪酸释放激素图4-11 LPH、LPH、MSH、内啡肽及蛋氨酸脑啡肽顺序示意图脂肪酸释放激素(lipotropic hormone,lipotropin,LPH)有LPH、LPH等。LPH由91个氨基酸残基组成，是一些活性多肽如LPH、MSH、内啡肽、内啡肽及甲疏氨酸脑啡肽前体（图4-11）。LPH与ACTH又有一共同的前体，称为鸦片皮质原(Proopiocortin)，这是一个由265个氨基酸残基组成的蛋白质，Mr为31 000，前体受蛋白酶不同的剪切，产生各种不同的肽；这是生物体对蛋白质合成的一个经济利用的措施(图4-12)。 (四)内啡肽及脑啡肽图4-12 鸦片皮质是几种肽类激素的前体（L-A；赖-精）内啡肽(endorphins)是垂体合成的一类吗啡样物质，具有很强的镇痛作用。脑啡肽(enkephalin)是最早(1975年)发现的内啡肽，有蛋氨酸脑啡肽和亮氨酸脑啡肽两型，均为五肽。 三、促甲状腺激素、促黄体生成激素和促卵泡生成素 (一)化学本质 促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，thyrotropin，TSH)、促黄体生成激素(1uteinizing hormone，LH)和促卵泡激素(follicle stimulating hormone，FSH)都是糖蛋白，均由两条肽链、链组成，三者的链相同，其特异性决定于链。 (二)生理作用 TSH：促进甲状腺增生。促进甲状腺滤泡上皮细胞摄取碘及甲状腺球蛋白的碘化，加强甲状腺激素的合成和分泌。 LH：促进睾丸间质细胞分泌雄性激素。与FSH一起促进卵泡分泌雌激素，并促进卵泡成熟、排卵和黄体生成。 FSH：促进曲细精管发育。与睾酮一起促进精子产生和成熟。促进卵泡发育。在LH协同下促进卵泡分泌雌激素。 四、催产素和抗利尿激素图4-13 催产素和抗利尿激素它们是由神经垂体释放的两种激素，但合成的部位在下丘脑，催产素(oxytocin，OX)在室旁核，抗利尿激素(antidiuretic hormone，ADH)在视上核。两者的化学结构都是环八肽，仅两个氨基酸残基不同(图4-13)，因此两者的生理作用有交叉。OX和ADH在下丘脑合成后，与后叶激素运载蛋白(neurophysin)相结合，然后沿垂体神经束运输到神经垂体储存，在受到刺激时自神经垂体释放入血循环。OX对平滑肌有刺激作用，能引起子宫收缩，可用于催产。ADH主要作用于肾小管，促进肾小管中水分的重吸收，在机体的水、电解质子衡中起调节作用；若垂体病变而导致ADH的释放减少，则可发生尿崩症，患者尿量大增，严重的每天可达2030升。第六节 钙、磷及微量元素代谢钙和磷是体内含量较多的无机物，它们除参与骨和牙齿的组成之外，尚有广泛的生理功能。本章重点讨沦钙、磷在体内的生理功能及其代谢的调节，包括维生素D、甲状旁腺素和降钙素的调节作用。此外，对微量元素作简要介绍。一、 钙、磷的含量、分布及生理功能 （一）钙、磷的含量及分布 成人体内钙总量约7001400g，磷总量约400800g，其中99，3的钙和 86的磷以骨盐形式存在于骨骼和牙齿中。体液及其他组织中存在的钙不足总量的1(约78g)，磷约为总量的14，它们均具有重要的生理功用。 （二）生理功用 1钙的生理功用 （1）以骨盐形式组成人体骨架 骨骼由骨细胞、骨基质印骨盐组成。骨细胞包括骨细胞、成骨细胞和破骨细胞。骨基质含胶原蛋白、非胶原蛋白(骨钙蛋白、间质羧基谷氨酸蛋白、酶蛋白等)和脂类等。骨盐的主要成分是磷酸钙(占84)、其他还有碳酸钙(10)、柠檬酸钙(2)、磷酸氢钠(2)、磷酸镁(1)及微量的钾、氟化物等， 骨盐主要以无定形的磷酸氢钙(CaHP()4)及柱状或针状的羟磷灰石Ca10(P()4)6(OH)2结晶形式存在。前者是钙盐沉积的初级形式，它进一步钙化结晶而转变成后者，分布干骨基质中。羟磷灰石结晶称骨晶(bonycrysla，非常坚硬，因为它有规律的平行附着在胶原纤维上，故有良好的韧性。1g骨盐中含有1016个结晶体，总表面积可达100m2。表面积大，有利于它和细胞外液进行离子交换，故在维持细胞外液钙、磷浓度时也起重要作用。它也是钙、磷的储存库，当细胞外液钙浓度减少时，可迅速动员骨盐补充之。牙齿中骨盐的羟基被氟取代后，硬度增加，溶解度降低，所以适量的氟有助于预防龋齿，但过量又可造成斑釉或中毒。 （2）血浆钙离子的生理功能 血浆钙离子的含量虽不到全身钙总量的01，但它的功用却异常重要。例如参与血液凝固，是凝血因子；钙离子有利于心肌的收缩，并与促进心肌舒张的钾离子相拮抗，这对维持心肌正常功能非常重要；钙离子参与肌肉收缩，降低神经肌肉的兴奋性，故血浆钙离子浓度降低时，可引起神经肌肉兴奋性增高，甚至引起肌肉自发性收缩(搐搦)；钙离子还可降低毛细血管和细胞膜的通透性；现在已经确认，钙离子是某些激素(如儿茶酚胺类激素)和神经递质(如乙酰胆碱等)的第二信使。 2磷的生理功用 （1）无机磷酸盐是骨、牙齿的重要组成成分已如上述。 （2）以磷酸盐的形式(细胞外液为Na2HPO4)NaH2PO4，细胞内液为K2HPO4KH2P04)组成缓冲对，在维持体液的酸碱平衡中发挥作用。 （3）组成含磷的有机化合物，发挥广泛的生理作用。含磷有机化合物包括：磷脂类、磷蛋白类、单核苷酸类(包括cAMP)、辅酶类、核酸及众多含磷的代谢中间产物等。钙的吸收与排泄 二、钙、磷的一般代谢（一）钙的吸收与排泄 正常成人每日需钙量约061g，儿童、孕妇及哺乳期妇女需要量增多。钙主要在十二指肠及小肠上部主动吸收，并受多种因素影响，这些因素是： （1）活性维生素D是影响钙吸收的主要因素，它可促进小肠中钙和磷的吸收。维生素D缺乏或维生素D不能转化为活性形式时，可导致体内钙、磷缺乏。 （2）溶解状态的钙盐易吸收。钙盐在酸性溶液中易于溶解，故凡能使消化道pH下降的食物如乳酸、乳糖、某些氨基酸及胃酸等均有利于钙盐的吸收。胃酸缺乏将会使钙吸收率降低。 （3）钙吸收与机体需要量有关。婴幼儿、孕妇、乳母对钙需要量增加，吸收率也增加。钙吸收与年龄亦有关，随着年龄增加，钙吸收率下降。例如婴幼儿对食物中钙的吸收率高达50以上，儿童达40左右，成人只吸收20，平均每增加10岁吸收率降低5一10。老年人易得骨质疏松症与钙吸收率降低密切相关。（4）食物中钙磷的比例对钙的吸收亦有一定影响，实验证明，钙磷比例一般以152：1为宜。 （5）凡促使生成不溶性钙盐的因素均影响钙的吸收，如食物中过多的磷酸盐、草酸(菠菜中含量较多)、谷物中的植酸等均可与钙结合成不溶性钙盐而影响钙吸收。 人体每日排出的钙约80通过肠道随粪便排出，20由肾脏排出。肾小球每日滤出的钙达10g，绝大部分在肾小管被重吸收，仅150mg左右由尿排出。尿中钙的排出受维生素D和甲状旁腺素的调节。 正常成人每日钙的出入量大致相等，保持动态平衡。由于消化液中含有相当数量的钙，故肠道吸收功能障碍时，消化液中的钙可随粪便丢失，并导致钙的出入量动态平衡失调。（二）磷的吸收与排泄 人体每日摄入的磷约115g。磷的吸收部位在小肠，以空肠吸收最快。影响磷吸收的因素大致与钙相似。酸性增加有利于磷的吸收。吸收形式主要为酸性磷酸盐(BH2PO4)，吸收率可达70。Ca2、Mg2、A13和Fe3可与磷酸根结合成不溶性盐，故食物中钙过多会影响磷吸收；严重的肾病患者血磷过高时，常可服A1(OH)3，乳胶以减少磷的吸收。 磷由肾及肠道排泄，肾排出量占总排出量的70，肾排出磷也受甲状旁腺素和维生素D的调节。肾功能不良导致磷排出减少日引吏血磷增高。（三）血钙和血磷 正常人血清钙含量为22529mmolL(91lmgdl，4558mEqL)，儿童常处于上限值(表48)。表4-8 正常人血清钙的存在形式及含量_ 存在形式 mmoll mgdl mEqI _Ca2+ 1.18 4.72 2.36 47.5蛋白质结合钙 1.14 4.56 2.28 46.0磷酸氢钙 0.04 0.16 0.08 1.6柠檬酸钙 0.04 0.17 0.08 1.7 其他未确定化合物 0.08 0.32 0.16 3.2总钙 2.48 9.93 4.96 100_ 血钙主要以离子钙和结合钙两种形式存在，数量各占一半(见表19-1)。与血浆蛋白(主要为清蛋白)结合的钙不能透过毛细血管壁，称为不可扩散钙(nondiffusible calcium)，它不具有生理活性。离子钙则称为可扩散钙(diffusible calcium)，它包括离子钙和少量与柠檬酸络合而成的溶解钙以及磷酸氢钙中的钙，离子钙是血钙中直接发挥生理功能的部分。离子钙和结合钙的浓度处于动态平衡，随pH不同而互相转变，两者关系可用下式表示： Ca2+ + 血浆蛋白质 结合钙 所以当血浆pH值降低时(如酸中毒)，离子钙浓度升高；相反，pH值升高(碱中毒)时，血浆钙离子浓度降低，当降至087mmolL (38mgd1)时，神经肌肉的兴奋性增高，可出现抽搐现象。 血磷通常指血浆中的无机磷酸盐，正常成人血浆中无机磷含量为096144mmolL。(3045rugd1)，儿童为128224mmolL 。(4070mgd1)。 血浆中钙、磷含量之间关系密切。正常人每100ml血浆中钙的毫克数和无机磷的毫克数的乘积是3540，当两者乘积大于40时，钙和磷以骨盐形式沉积在骨组织，若乘积低于35时，妨碍骨组织钙化，甚至使骨盐再溶解，影响成骨作用，会引起佝偻病或软骨病。二、钙、磷代谢的调节 正常人每日钙的摄入量与排出量相等，体液中钙、磷与骨组织中的钙、磷交换量相等，血浆中钙和磷的含量亦保持相对恒定，说明体内钙、磷代谢受到精细的调节。调节钙、磷代谢的物质主要有三种，即维生素D、甲状旁腺素(parathormone，PTH)和降钙素(calcitonin，CT)。它们均作用于小肠、肾和骨组织，主要调节钙、磷的吸收、从肾脏的排泄及在骨组织和体液之间的平衡，从而维持钙、磷代谢的正常进行。（一）维生素D的调节作用1维生素D的来源 体内维生素D来自食物及机体自己合成，人体每日约合成维生素D，200400国际单位。 2维生素D3，在体内的代谢转变维生素D3在体内先后经过肝脏和肾脏的羟化作用才成为高活性的1，25(OH)2D3。在肝细胞的微粒体中有维生素D325羟化酶系，在NADPH、02和Mg2+参与下，使维生素D3羟化成25-OHD3，后者的生物活性仍极低，进入血液后与血浆中一种特异的球蛋白(MW，52000)结合运到肾脏。肾脏皮质细胞线粒体内膜上有25-羟维生素D3-1羟化酶，简称1-羟化酶。它是由黄素酶、铁硫蛋白和细胞色素P450组成的混合功能氧化酶，可使25OH- D3进一步羟化为1，25(OH)2D3，后者即为维生素D3的活性形式。肾线粒体中还含有24羟化酶，可使25-OHD3，转变成24，25(OH)2D3，后者还可继续转变成1，24，25(OH) 2D3(图191)，但24，25(OH) 2D3 ，和1，24，25(OH) 2D3 的生理活性均极低。图414 体内维生素D，的来源及代谢转变图4-14 体内维生素D3的来源及代谢转变 3 1，25-(OH) 2D3 合成的调节 1，25(OH) 2D3 的合成受到本身的负反馈调节和PTH、血钙、血磷的调节(图4-15)。图4-15 1，25-(OH) 2D3 合成的调节（+）表示促进，（）表示抑制 （1）1，25(OH) 2D3 的反馈调节：1，25(OH) 2D3 能抑制l 羟化酶的自身合成，同时诱导24羟化酶的合成，前者表现为1羟化酶活力受到抑制，使1，25(OH) 2D3 合成减少，后者使低活性的24，25(OH) 2D3 生成增加，结果是活性维生素D3的含量受到调控。（2）PTH的调节作用是通过促进1羟化酶系的合成而使1，25(OH) 2D3 合成增加，同时能通过抑制24羟化酶系，从而减少24，25(OH) 2D3 的合成。 （3）血中Ca2，浓度降低，可促进PTH分泌，因此间接使1，25(OH) 2D3 合成增加。 （4）血磷含量可影响1，25(OH) 2D3 的生成，血磷浓度增加抑制l羟化酶，使其生成降低，由此减少肠中钙、磷吸收，并增加尿中钙、磷排出，使血钙、血磷浓度降低。当血磷浓度降低时则促进1，25(OH) 2D3 合成增加。 41，25(OH) 2D3 的生理作用 1，25(OH) 2D3 作用的靶组织是小肠、骨和肾脏。 （1）对小肠的作用 1，25(OH) 2D3 促进小肠对钙、磷的吸收。小肠粘膜细胞对1，25(OH) 2D3 ，有二相反应，一是钙吸收增加的快速反应。检测快速反应时小肠粘膜细胞刷状缘的化学组成，发现膜蛋白种类与分布的改变，如蔗糖酶活力减低、碱性磷酸酶活力增高并伴有小肠粘膜细胞对钙的通透性增高。由于刷状缘碱性磷酸酶活力增高，使酯类水解释放的磷酸增加，后者通过钠依赖的磷酸运输系统吸收，所以快速反应相磷的吸收也增加。小肠粘膜细胞对1，25(OH) 2D3 的第二相反应是延迟反应。这过程伴有mRNA和钙结合蛋白D(calbindin-D)的合成，其合成完全依赖于1，25(OH) 2D3 的作用。作用方式类似类固醇激素，但小肠粘膜细胞的1，25(OH) 2D3 受体存在于核内，当两者形成复合物即转移至染色质DNA中的钙结合蛋白基因并使之转录和翻译。钙结合蛋白是小分子可溶性蛋白质，哺乳类动物的小肠粘膜细胞钙结合蛋白分子量在8 00011 000，分子中有两个钙结合域，对钙有高度亲和力。钙结合蛋白合成与持久的钙吸收增加过程相一致。其作用可能是促进钙在细胞内的积聚与运输。（2）对骨骼的作用 1，25(OH) 2D3 对骨胳的作用先是促进骨盐和骨基质的溶解，使血钙、血磷浓度升高，继之是新骨生成，因此总的作用是促进骨骼更新。活性维生素D3的上述作用是通过破骨细胞和成骨细胞实现的。破骨细胞无活性维生素D3的受体，但其前体前破骨细胞有活性维生素D3的受体，所以l，25-(OH) 2D3 对前破骨细胞作用，使前破骨细胞分化成熟为破骨细胞，增加破骨细胞数，致使骨盐与骨基质溶解加强。成骨细胞在活性D3作用可以分泌小分子蛋白质，这些蛋白质亦可以增强破骨细胞的活性。 因为成骨细胞有1，25(OH) 2D3 的受体，所以活性D3可以直接与成骨细胞作用，使成骨细胞产生早期的与后期的效应。早期的直接效应是抑制胶原和碱性磷酸酶的合成，促进骨盐和骨基质的吸收；同时分泌小分子蛋白质加强破骨细胞的活动，其结果是破骨作用加强，促进血磷、血钙浓度增高，后期作用表现为胶原合成增加、碱性磷酸酶及骨钙蛋白(osteocalcin)的诱导合成增加。骨钙蛋白是成骨细胞合成的一种非胶原蛋白，人骨钙蛋白由49个氨基酸残基组成，分子中含有3个羧基谷氨酸残基和1个羟脯氨酸，是骨基质中含量最多的非胶原蛋白，约占骨中总蛋白的12。 骨钙蛋白在骨矿比(bone mineralisation)中的作用尚未完全清楚，可能在新骨生成中起修饰磷酸钙结晶、减缓