2：药物效应动力学.doc

管理资源吧（），提供海量管理资料免费下载！第二章 药物效应动力学药物效应动力学（简称药效动力学或药效学）是研究药物对机体的作用所引起的生物效应及其作用原理的科学，实际上，这是药理学的主要内容。第一节 药物的作用药物的作用一般是指药物作用于机体而引起机体能改变的反应，即药物的效应。作用与效应两词经常是通的，如要严格加以区分，则药物的作用是指药物与机体组织一接触时的初始作用，而药物的效应实指药物作用于机体后所产生的在组织细胞生理机能、生化过程或形态学上的变化。例如肾上腺素对心脏的作用是它与心肌受体的结合，其效应则是所继发的心肌收缩力的加强。此外，还有对入侵机体的病原体的杀灭，补充机体维生素、激素等的不足，以及改变机体的反应性，增强机体抗病能力等，也属于药物的作用。一、药物的基本作用药物作为化学刺激物，对机体的作用即引起机体反应不外乎以下两方面：一是机能活动的增强和提高，称为兴奋，如腺体分泌增多、肌肉收缩等；二是机能活动的减弱或降低，称为抑制，如腺体分泌减少或停止、肌肉松弛等。但又可根据机体机能状态的不同，表现为不同的作用，如应用药物使过高的机能降低，恢复至正常或接近正常水平，称为镇静；使低下的机能相对地提高，恢复至正常或接近正常水平，称为强壮，或称回苏。必须指出：兴奋与抑制不是固定不变的，兴奋药用量过大或兴奋时间过久，便会转入超限抑制状态；过度抑制常使机体机能活动接近停止状态而不易恢复，称为麻痹；有些抑制药在产生抑制之前也可能出现短时间的兴奋。还有，同一药物作用于不同器官的同一类组织可能引起两种性质相反的效应，例如肾上腺素对小血管平滑肌表现收缩，而对支所管平滑肌表现松弛。总之，药物对机体的作用是极其复杂的。二、药物作用的方式从药物作用的范围来看，当药物与机体接触，发生在用药部位的作用称为局部作用，例如酒精对皮肤表面消毒。用药后，药物进入血液循环而发挥的作用称为吸收作用。吸收作用一般也指药物被运送到全身各组织器官后发生的作用，用时也称全身作用，例如各种抗生素吸收后分布至全身而发挥抗菌作用。由于神经体液的联系，有时药物的局部作用亦可通过反射作用，引起全身性的反应。从药物作用的顺序来看，药物进入机体与器官组织接触首先或直接发生的作用，称为直接作用，也称原发性作用。直接作用之后，药物通过神经和体液的联系，继发远隔器官机能的变化，称为间接作用或继发作用。例如洋地黄吸收后使心肌收缩力加强是直接作用，由于直接作用的结果，血液循环改善，间接地继发肾脏泌尿量的增加，即为间接作用或继发性作用。三、药物作用的选择性机体各器官组织对药物的敏感性并不一样，因此大多数药物吸收之后，仅仅表现出对某一器官或组织发生明显的作用，而对另一些器官或组织并不表现作用或作用不明显，这种表现明显的作用即为该药物的选择作用。例如麦角选择作用于子宫；洋地黄强心甙对于心肌有高度的选择作用，而对骨胳肌则不产生影响。许多有治疗价值的药物都具有此特点，这也是各类药物应用于临床治疗的基础。如化学治疗药就是利用其对体内病原体有选择作用，而对机体细胞并无显著影响而应用于临床的。但是，药物的选择作用一般是相对的，这与药物的用量密切相关。例如小剂量的咖啡因对大脑皮层有高度选择性的兴奋作用，但当其剂量增大时，兴奋作用就可出现在延髓乃至脊髓，甚至引起惊厥。一些能沉淀原生质或使原生质变性的药物，也能影响一切细胞原浆的最基本的生化过程，从而影响于任一生活组织，称为原浆毒或原生质毒。例如许多防腐消毒药即属于这一类选择性较低的药物，一般称此作用为普遍细胞作用，多用于体外或体表。还有一些重金属盐类或砷制剂能和一切生活组织所必需的含一SH基的酶结合而破坏其机能，选择性也不高。四、药物的防治作用用药后能达到防治疾病效果的作用，称为防治作用，或分别称为预防作用和治疗作用。如在群体给药的情况下则是有病治病，无病防病。防和治是一体的，就很难再区分为预防或治疗，亦可笼统称为防治作用。治疗作用一般可分为对因治疗和对症治疗两种。(一)对因治疗 针对疾病发生的原因进行治疗，目的在于消除病因，又称治本。(二)对症治疗 针对疾病的症状进行治疗，目的在于改善或减轻症状，又称治标。临床上往往采取对因、对症兼顾的综合疗法，两者不可偏废。利用化学治疗药(如抗生素、磺胺等)消灭体内病原体以消灭病因固然重要，但在病因未明、症状严重的情况下，例如处于休克、心力衰竭、惊厥等情况时，就必须立即采取有效的对症治疗，以减轻症状，赢得治疗时间，就显得相当重要。五、药物的不良反应药物在防治病病的同时可能同出现不利于机体的不良反应。常见的有：（一）副作用 是指药物在治疗剂量内出现的与治疗目的无关的作用。它是药物所固有的药理作用，因此是可以预知的，且一般都较轻微，可以自然恢复。这些药物多具有选择性低、作用多方面性的特点，因此当利用其某一作用为治疗目的时，其他作用就成为副作用；当改变治疗目的时，所谓的副作用也就成为治疗作用。例如：应用阿托品解除胃肠道平滑肌痉挛时，可出现腺体分泌减少，口腔干燥的副作用；但后者在应用阿托品作为麻醉前给药时却成为治疗作用，同时也必定出现胃肠平滑肌弛缓的副作用。由于副作用是用药前可以预料到的，因此当其较严重时是可以设法纠正或加以消除的。（二）毒性反应 是指药物用量过大或用药时间过久导致药理作用的延伸和加重，而出现对机体的毒害，称为毒性反应。各种药物毒性反应不同，但也是可以预知和预防的。一次用量过大而立即发生中毒者，称为急性中毒。因此为避免急性中毒，应防止盲目地靠增加剂量来增强药物的疗效。长期用药而蓄积后逐渐产生中毒者，称为慢性中毒。因此，临床用药除注意掌握用药的剂量外，还应控制用药的期限，避免毒性反应的产生。（三）过敏反应 是指极少数动物个体在应用某药至敏后，再次用该药时发生的一种特殊反应。这是免疫反应异常的表现，又称为变态反应。致敏原可能是药物本身，也可能是药物在体内的代谢产物，或是药物制剂中的杂质。它们本身多为半抗原，进入体内后与蛋白结合形成全抗原，刺激免疫机制产生抗体。当药物再次进入机体时，抗原与抗体结合形成抗原抗体复合物，从而导致组织细胞损伤或功能紊乱，发生变态反应。这种反应与药物剂量无关，也不属于药物所固有的药理作用。一般表现皮疹、支气管哮喘、血清病综合症以至过敏性休克。对此可皮下或静脉注谢肾上腺素进行抢救。这种特殊反应事先不易预料，严重的反应（如青霉素的过敏性休克）有时会引起死亡，故用药前必须作过敏试验。阳性反应者禁用该药。（四）继发反应 是指在应用药物治疗之后所引起的一种不良后果，亦称治疗矛盾。例如反刍兽瘤胃内有多种微生物寄生，这些菌群之间因存在着相互制约的关系而维持着平衡的共生状态。当长期应用广谱抗生素（如四环素类等）时，许多敏感的细菌被抑制，一些不敏感的细菌(包括真菌)则大量繁殖，菌群间的平衡状态遭到破坏，从而导致真菌大量繁殖，引起真菌性胃肠炎的继发性感染。这又称为二重感染。此外，有的药物在临床应用时尚须注意其致突变、致畸和致癌等作用。第二节 量效关系 药物的效应随着剂量的增加而增加，这种剂量与效应之间的关系就叫量效关系。一、剂量的概念剂量是指药物的用量，它是决定药物效应的关键因素。在一定范围内，剂量越大，药物在体内的浓度愈高，效应也愈强。但超过一定的剂量范围就可以由量变引起药物作用质的变化，发生中毒，甚至死亡。药物的剂量过小，不产生任何效应的量，称为无效量。达到开始出现疗效的剂量，称为最小有效量。随着剂量的增加，治疗作用也逐渐增强，达到最大治疗量(最大安全量)时，称为极量。极量再增加，即可引起中毒，最低的中毒量，称为最小中毒量。剂量再增加，中毒严重以致引起死亡的剂量，称为致死量(最小致死量)。(图2-1)临床用药为了安全而又有效，常采用比最小有效量大些，比极量小些的剂量，作为治疗量或常用量。对此，药典上都规定有一定的剂量范围。药典对毒药、剧药还有极量的规定。除非在特殊情况下，一般应用以不超过极量为宜。二、量效曲线量效关系常用曲线表示，即为量效曲线。如以纵座标表示效应强度，横座标表示剂量，则量效曲线通常呈长尾S型曲线，如改用对数剂量则呈几乎对称的S型。（图2-2）量效曲线说明量效关系存在如下规律：药物必须达到一定的剂量才能产生效应。在一定范围内，剂量增加效应也增加。效应的增加是有一定极限的，此极限即最大效应。达到量大效应后，剂量增加效应也不会增加。量效曲线在对称点50%处斜率量大，表示对剂量变化的反应最为灵敏，准确代表药物的效应。三、药物的效价与效能药物的效价（强度）是指产生一定效应所需要药物剂量的大小。剂量愈小，表示效价愈高，即强度愈大。在座标图横轴上的位置就能表明其效价大小。效能是指该药物在安全范围能达到的最大效应。若再继续增加剂量也不会使效应进一步加强，却会招致毒性反应的发生。例如利尿药中，以排钠为排尿效应指标，环戊甲噻嗪效价最强，氢氯噻嗪次之，但也比速尿强；但以效能比较，则速尿为最高，而氢氯噻嗪与环戊甲噻嗪几乎相等（图2-3）。因此，不提效价与效能，只讲某药比他药强若干倍是无实际应用意义的。就临床而言，药物效能高比效价高更有价值。四、安全范围与治疗指数药物的最小有效量与最小中毒量之间的距离称为安全范围。范围愈大，用药愈安全；反之，安全性小。为了准确反映药物的毒性，药理学上通常利用在一组实验动物（大白鼠或小白鼠）中测定其半数致死量（LD50），以表示药物毒力的大小。LD50数值愈大，说明毒力较小，反之毒力较大。此外还测定其半数有效量（ED50），以表示药物的疗效水平。两者之比即LD50/ED50，称为治疗指数（化学治疗药则称为化疗指数）。治疗指数是药物安全性的量度，指数愈大表明疗效愈高，愈安全。对安全度小的药物，应用时必须特别谨慎。探讨药物的剂量效应关系，一直是药理学的重要任务之一。在整体条件下，定量地研究剂量效应关系，是设计合理给药方案确切的基础。药代动力学主要通过定时采血研究生物体内血药浓度与时间的关系，如何在整体条件下，通过体内药量与时间的关系，把剂量与药物效应联系起来。目前可行的办法是在分别进行药代与药效动力学研究基础上，建立药代动力学与药效动力学的统一（同步）模型，才有可能实现。第三节 药物作用原理药物作用原理是指药物为什么起作用和如何在何处起作用的问题，是药效学研究的主要课题。药物作为外因，它必须通过干扰或参与机体的生理机能、生化过程（内因）而发挥作用。过去只能在器官和细胞水平上阐明机理问题，现在已可以从亚细胞、分子水平上阐明问题。由于药物种类繁多，理化性质各异以及机体机能的复杂性，药物作用原理多种多样的。总论中只能归纳介绍其具有代表性的理论问题，各类药物具体的作用原理将在各论中加以讨论。一、构效关系构效关系是指药物的化学结构与药物效应之间的关系。除少数药物效应与其化学结构无直接关系外，大多数药物的化学结构与其药物效应都是密切相关的。这样一类构效关系密切的药物称为特异性结构药物，反之，为非特异性结构药物。药物的特异性作用依赖其结构（包括基本骨架、立体构型、活性基团及侧链长短）的特异，能参与机体的生理生化过程，与特定的受体或酶发生化学性结合而引起药效。因此一定的受体或酶对药物的化学结构要求有一定的、相吻合的立体构型，这是药物作用特异性的基础。一般来说，化学结构非常相似的药物常能与同一受体或酶结合，因而表现相同或相似的作用。例如氨甲酰胆碱与乙酰胆碱化学结构相似，它就有拟似乙酰胆碱的作用，即为拟似药。麻黄碱与肾上腺素的化学结构相似，其药理作用也相似。另一方面，也有化学结构相似而作用相反的药物，即为对抗药。例如组织胺与抗组胺药化结构相似，两者都有乙基胺（CH2CH2N基团，但作用却相反。还有些药物的化学结构与机体的正常代谢物结构相类似，因而可与之竞争相应的酶。但这些药物又不能完全替代正常代谢物，与酶结合后反而干扰或阻断正常代谢过程，表现为代谢对抗而发挥药物作用，如磺胺药的抗菌作用就是其中一例。此外，光学异构体由于有关基团空间排列位置-“构型”不同，作用也有差别。一般左旋异体药理作用强，例如左旋氯霉素、左旋咪唑，而右旋体则作用弱或无作用。又如左旋肾上腺素对血管的作用就比右旋体强12倍。药物作用的性质虽取决于药物结构中的基本骨架（如磺胺药中的氨苯磺胺，巴比妥类药中的巴比妥酸），但其侧链长短不同或其取代基团的不同，往往影响药物用量的大小及作用的强弱、快慢和久暂。侧链逐渐加长可使其作用增强或减弱，在达到一定限度后则作用向相反的方向转变或出现新的作用。这种在同系物中的作用从量变到质变的现象，是药物构效关系中的普遍规律。如巴比妥类药对中枢抑制作用的强弱、快慢和久暂，决定于巴比妥酸5位碳原子上侧链的长短，长者作用加强，时间缩短，但以不超过5个碳原子为原则。戊巴比妥就比巴比妥起效快，不仅有助于理解药物的作用，而且在寻找和合成新药方面有着重要的指导意义。在了解药物基本结构的基础上，改变或增加某些功能基团，就可以衍生出一系列作用类似的新药来。二、药物的特异性作用-受体学说受体这个概念是100多年前，由Langley(1878)以“接受物质”提出的。到本世纪初，Ehrlich(1990)提出寄生虫体内有某种假想的特殊化学基团，即受体，能与药物结合，产生药效。因此，用假说解释药物作用的原理达几十年，直到70年代以后，大量的实验资料证实了受体物质的客观存在（如已从电鳗电器官中分离出N胆碱受体，而且已经提纯）。至今已知的受体至少有20种以上，研究比较深入的也有10多种，其中有些受体被进一步分型，甚至分成亚型。如不同部位的乙酰胆碱受体，就区分为对毒蕈碱敏感的M胆碱受体和对烟碱敏感的N胆碱受体两型；后者又进一步分为N1胆碱受体和N2胆碱受体两个亚型等等。由于受体的存在已被证实，因而受体学说受到普遍的重视。目前认为，受体（Receptor）是位于细胞膜上或细胞内的一种具有特异功能的大分子蛋白质或酶，它能与药物（包括递质或激素等）发生特异性结合，从而导致组织或器官发生特定的生物效应。目前已知：有位于细胞膜上的受体，如胆碱受体、肾上腺素受体、组胺受体、胰岛素受体等；有位于细胞浆中的受体，如肾上腺皮质激素受体、性激素受体等；还有位于细胞核内的受体，如甲状腺素的一部分受体。同时受体不仅存在于外周组织细胞上，也存在于中枢神经系统内。各种受体都有其固定的分布与功能。初步研究认为，药物之所以发生作用是药物与受体结合的结果。药物受体发生作用的过程一般包括两个步聚：首先是药物与受体结合成复合体，即药物的初始作用；第二步是通过结合后的复合物进一步激活一系列生物化学反应，继发性特定的生物效应，即药物与受体结合后的继发性作用。至于药物如何与受体结合，以及结合后的继发性变化，尤其是后者的细节问题，目前还不十分清楚，有待于通过进一步的实验研究探讨。现就一般情况简述如下：（一）药物与受体的结合 这无疑是化学结构特异性药物作用的第一步。药物与受体的结合，首先决定于它们的高度特异性立体结构，且二者的构型必须具有互补性质，或药物能诱导受体构象发生改变（诱导契合学说），才能相互结合和发生效应。受体学说认为，一种药物能与受体结合，首先必须具有“亲和力”才能形成药物受体复合物。亲和力的大小决定受体被药物占领的多少。亲和力愈大被占领的受体数量愈多，药物的效应愈强。换言之，药物作用的强度与被占领的受体数量成正比（占领学说）。其次，一种药物要产生效应，只有亲和力还不够，还需要有另一特性，即应具有“内在活性”或“效应力”。前者表示药物与受体相结合的能力；后者表示药物产生生物效应的能力。若某药与受体之间的亲和力大，同时它们结合后的复合物又具有内在活性，就会引起受体兴奋的强大效应，此药即为激动药，或称兴奋药。例如乙酰胆碱对胆碱受体即为激动药。若一药与受体的亲和力大，但其结合后的复合物不具有内在活性，因它已占领了受体，结果起了阻断受体正常机能的作用（即阻断激动药与受体的结合），此药即为阻断药，或称拮抗药。例如阿托品阻断M胆碱受体，产生与M胆碱受体兴奋相反的作用。还有的药虽然其亲和力较强，但内在活性较弱，当其单独应用时是个弱的激动药，但有激动药存在时，却能与之争夺受体，阻断激动药的部分生理效应，这类药称为部分激动药。必须指出：药物与受体的结合属化学性的，相互之间尚需一定的结合力，才能使药物与受体互相吸引或趋向受体，并使结合能维持足够的时间以产生生物效应。这种力主要是药物与受体之间形成的各种化学键，其中以范德华键、氢键、离子键较为常见，但结合力较弱，因而这种结合大多数是可逆的。少数药物通过共价键与受体结合，它是药物与受体间最强的键，例如砷、汞、锑剂与酶的SH基结合，这种结合较为牢固。（图2-4）（二）药物与受体结合后的继发性变化 即两者结合形成复合物后到受体被激动产生效应的一系列生物化学与生物物理学过程，其基本形式是酶的激活，引起一系列连锁反应而逐渐放大生物效应。由于受体种类不同，有下列几种情况：1.激活细胞膜上的酶：某些药物或递质与细胞膜上的特异性受体结合后，导致酶的活化，进而引起一系列生理生化变化，从而产生许多生理药理效应。例如细胞膜上的受体（识别部分）与激动剂（如肾上腺素或其递质）相互作用后，可激活细胞膜上的腺苷酸环化酶（催化部分）；腺苷酸环化酶能催化三磷酸腺苷（ATP）生成环磷腺苷（cAMP）；cAMP又进一步激活蛋白激酶、磷酸化酶、脂酶及其他酶。通过这一系列酶促反应，促进糖元和脂肪的分解，最后产