治疗药物监测TDM与给药方案

治疗药物监测与个体化给药 学习要求 了解 TDM的临床意义 常见需要TDM的药物熟悉 TDM和个体化给药的概念掌握 药物分析的方法学要素常见药物分析方法的优缺点稳态一点法调整给药方案 第一节治疗药物监测 通过测定血药物浓度 得到的药代动力学参数 指导临床给药方案个体化 以提高疗效 避免或减少毒副反应 根据不同患者的生理 病理状况 调整适合剂量及给药间隔 使临床用药更安全 有效 合理 治疗药物监测 TherapeuticDrugMonitoring TDM 给药方案个体化 药物治疗中的误区 认为药物剂量与其血药浓度之间成线性相关 水杨酸苯妥英钠普萘洛尔茶碱苯海拉明保泰松 传统的治疗方法 平均剂量给药 其结果是仅一些患者得到有效治疗 另一些则未能达到预期的疗效 而有一些则出现毒性反应药物疗效的影响因素 TDM的必要性 举例 保泰松的抗炎有效血浓度都在10 20 g ml在兔与人之间的有效剂量分别为300mg kg及10mg kg 相差达几十倍42例癫痫病人服用苯妥英钠 每日剂量均为300mg 在有效范围内 10 20 g m1 的仅11例 26 2 低于10 g m1的23例 54 8 高于20 g ml的8例 19 其中有三例超过30 g ml TDM的临床意义 使给药方案个体化诊断和处理药物过量中毒进行临床药代动力学和药效学的研究 优化新药的给药方案节省患者治疗时间 提高治疗成功率降低治疗费用避免法律纠纷 有效血药浓度范围狭窄 地高辛 奎尼丁 同一剂量可能出现较大的血药浓度范围差异的药物 如三环类抗抑郁药丙咪嗪药物剂量小 毒性大 利多卡因 地高辛等 药物体内过程个体差异大 具有非线性药代动力学特性 苯妥英钠 苯海拉明 普萘洛尔 茶碱 水杨酸 保泰松等 何时需要TDM 室颤 处于某些疾病状态下服药 肝代谢茶碱 肾排泄氨基糖苷 万古霉素等 毒副作用表现与某些疾病症状相似 抗心律失常药物 环孢素 长期用药的患者 依从性差或耐药性合并用药有相互作用时 利福平酮康唑 何时需要TDM 需进行TDM的药物 一些药物的安全有效血浆药物浓度范围 二血药浓度与药理效应 对大多药物而言 药理作用的强弱和持续时间 与药物的受体部位的浓度呈正比直接测定受体部位的浓度最理想 但有难度通常我们只能测定血液中的药物浓度 能够反映了药物在受体部位的浓度药理作用与血药浓度相关性强于与每日总剂量的相关性药物谷浓度对系统暴露水平最具有整体暴露代表性 多剂量给药的药物谷浓度 TroughConcentration 通过苯妥英钠TDM和个体给药方案 使癫痫发作的控制率从47 提高到74 在TDM之前 老年心衰患者使用地高辛时 中毒率达44 经TDM及给药方案调整后 中毒率控制在5 以下 看得到的TDM临床意义 实现给药方案个体化的要素 获得正确的血药浓度监测数据建立专属 灵敏和准确的测定方法Troughconcentration 不测经时变化监测方法快速 简便 准确掌握正确的采样时间和采样方法及时测定 及时报告 时效性 对血药浓度数据作出正确的解释和评价给药途径 剂型 剂量病人生理和病理因素 合并用药 食物 四TDM的实施方法 一 TDM流程 二 取样时间 单剂量给药 药物消除相取血多剂量给药 接近谷浓度取血怀疑中毒或急救时 随时采血 三 测定什么 原形药物 游离药物 代谢物 对映体 四 血药浓度检测 药物分析的前提 1 光谱法 紫外分光光度法荧光分光光度法 优点 a 设备简单b 费用低廉 缺点 a 操作繁琐b 灵敏度低c 专一性差 药物浓度分析方法分类 2 免疫法 放射免疫法 RIA 荧光偏振免疫法 FPIA 受体结合法 RBA 微粒子酶免分析法 MEIA 优点 a 灵敏度高 取样少b 不需要事先分离c 特殊设备 缺点 a 易受代谢物干扰b 存在交叉免疫c 受试剂盒限制 3 色谱法 薄层层析气相色谱高效液相色谱法 HPLC 色谱质谱联用 LC MS MS 优点 a 灵敏度 特异性 重复性均佳b 可对多种药物同时检测 缺点 a 技术要求高b 预处理繁琐c 成本较高 一 TDM结果解释的基础和内容 明确药物治疗浓度范围 中毒浓度范围药动学参数影响药动学药效学的病理生理因素测定结果的准确性 五TDM结果的解释 了解患者情况 建立药历根据信息 设计个体化方案治疗方案调整 血浆药物浓度与药效的关系 治疗范围 中毒范围 无效范围 最大耐受浓度 最小有效浓度 二 有效血药浓度范围 有效血药浓度范围是一个统计学结论血药浓度与药理效应之间的相关可能因某些因素如衰老 疾病 合并用药等而产生变异茶碱有效浓度范围是10 20 g ml 有的老年患者的有效浓度仅为4 g ml 10 7 g ml时出现茶碱中毒目标浓度 与有效浓度范围不同 目标浓度无绝对的上下限 也不是大量数据的统计结果 而是根据具体病情和药物治疗的目标效应为具体病人设定的血药浓度目标值 关于有效浓度范围 三 掌握必要的资料 首先应当重视病人资料的收集年龄 体重 身高合并用药剂量 服药时间 采血时间病史 用药史 肝肾功能 血浆蛋白含量病人的依从性其他疾病的影响 第二节给药个体化 根据诊断和病人身体状况 选择药物和给药途径制定初始方案并给药观察临床效果 必要时测血药浓度根据血药浓度时间数据 计算药动学参数 据参数和临床结果修订方案按调整后的方案给药 必要时重复上述步骤调整给药方案 二 个体化给药的步骤 三 根据血药浓度制定和调整给药方案 一 负荷剂量 DL 和维持剂量 DM 3 1给药方案的设计 二 常规给药方案的确定与负荷剂量1 半衰期短 小于6h TI低 静脉给药 TI高 则大剂量长间隔 DL等于DM 即大剂量 2 半衰期中等 6 24h TI高 给药周期与半衰期相当 DL为DM的2倍 TI低 加大给药频率并减小DM3 半衰期长 大于24h 每天一次 初始剂量高于维持量的2倍 Con Time 3 2利用血药浓度调整给药方案 一 稳态一点法D D C C D 校正剂量C 目标浓度D原剂量C测得浓度使用条件 浓度与剂量成线性关系 测得浓度为偏谷浓度半衰期长的药物需要较长的时间 例 某哮喘病人口服茶碱 每8小时一次 每次100mg 两天后在服药前采血 谷浓度 测得血药浓度4 0 g ml 求该病人的调整剂量 解 茶碱的t1 2为7 7小时 两天后已达稳态 茶碱的有效浓度最低值一般为7 g ml 因此设C 8 g ml 原剂量D 100 3 测得血药浓度C 4 0 g ml 代入上式得 8D 100 3 600mg4 0 二 重复一点法 对于一些药代动力学参数偏离正常值或群体参数较大的病人 往往需要根据其个体参数值来设计给药方案重复一点法 两个试验剂量 采血两次 求算消除速率常数 K 和表观分布容积 Vd K ln C1 C2 C1 tV De KT C1其中Cl和C2分别为第一次和第二次所测血药浓度值 D为试验剂量 t为给药间隔时间 获得K 后 根据稳态一点法调整给药方案 给予剂量D0 与消除相tx测得药物浓度Cx 并计算Css min x Css min x Cx e k t e k tx 1 e k t 根据需要达到的Css min调整剂量DM DM Css min Css min X D0 根据K 调整DM 重复一点法使用条件 试验剂量为第一 二次给药血管外给药 应于消除相采血药物分析务必准确病人个体情况影响K和Vd 继而影响结果 3 3肾衰时的用药方案 对于某些以肾排泄为主的药物 如地高辛 当肾功能严重受损时 其消除速率常数K及消除半衰期t1 2显著增大 应根据肾功能修正参数和调整剂量 避免毒性反应 肾功能指标 肌酐清除率 ClCr m 140 A BW kg 72 CrsClCr f ClCr m 0 9ClCr m和ClCr f分别为男性和女性的肌酐清除率 A为年龄 BW为体重 kg Crs为血清肌酐值 肾衰