血液系统疾病患者的细菌感染.doc

血液系统疾病患者的细菌感染摘要：感染是血液系统疾病常见并发症，特别是在血液肿瘤患者。由于疾病本身、强烈化疗和/或放疗、造血干细胞移植的开展、免疫抑制剂的使用，以及白细胞减少或中性粒细胞缺乏等因素造成患者免疫功能缺陷，极易合并各种细菌感染，较普通患者治疗困难，因而也使之成为肿瘤患者的主要死亡原因之一。另外，近年来病原菌的分布也有明显变化，使感染性疾病的特点发生了相应的变化。革兰阴性菌所占比例持续上升，院内感染增多，耐药菌株增多，90年代以后，革兰阳性菌感染如葡萄球菌、肠球菌在院内感染中也呈现了逐步上升的趋势，甚至在有些调查中超过了革兰阴性菌。由于病原菌的改变以及多种耐药菌株的出现等，使得感染成为威胁血液系统疾病患者的主要杀手。如何及早、有效的控制感染，也成为血液科医师面临的重要挑战。感染是血液系统疾病常见并发症，特别是在血液肿瘤患者。近年来，随着强烈化疗的普遍开展，白细胞减少或中性粒细胞缺乏是其治疗过程中的常见合并症，此时患者极易合并各种细菌感染，此外，由于疾病本身、化疗和/或放疗、造血干细胞移植的开展、免疫抑制剂的使用等因素造成患者免疫功能缺陷，更易并发严重感染，较普通患者治疗困难，因而也使之成为肿瘤患者的主要死亡原因之一。另外，由于病原菌的改变以及多种耐药菌株的出现等，也是感染性疾病的特点发生了相应的变化。一. 易感因素1. 中性粒细胞减少 多种血液疾病本身即存在中性粒细胞减少或缺乏，如再生障碍性贫血、骨髓纤维化、骨髓增生异常综合症以及肿瘤浸润骨髓等。大多数化疗药物、放疗可引起骨髓抑制，造成粒细胞减少/缺乏。随着强烈化疗在血液肿瘤治疗中的普遍开展，往往伴有明显的中性粒细胞缺乏。感染的发生率及严重程度与中性粒细胞数呈负相关，且与中性粒细胞减低的持续时间相关。2. 免疫功能缺陷 如慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、丙种球蛋白缺乏症等患者存在体液免疫功能缺陷，淋巴瘤、再生障碍性贫血、联合免疫缺陷病等可同时并发细胞免疫功能低下。而放/化疗、糖皮质激素等治疗可使患者免疫功能减退。而随着抗胸腺球蛋白/抗淋巴细胞球蛋白（ATG/ALG）、环孢菌素（CsA）、单克隆抗体等免疫抑制剂在重症再障、造血干细胞移植等的广泛应用，更加重了这些患者的免疫功能缺陷。3. 防御屏障破坏 肿瘤组织可破坏皮肤粘膜。放疗、部分抗肿瘤药物可引起患者皮肤粘膜损伤，正常的防御屏障遭到破坏，使病原菌得以进入体内。此外各种穿刺术、插管操作、静脉置管术等也会破坏上述屏障的完整性。4. 造血干细胞移植 造血干细胞移植作为多种血液系统疾病的有效治疗方法，近年来得到广泛开展，但预处理中超大剂量的放化疗、强烈的免疫抑制剂、持续的造血及免疫功能低下、移植物抗宿主病等，也使得接受造血干细胞移植的患者更容易招致感染，病情凶险。5. 疾病本身因素 如年龄（老年患者），长期反复放疗/化疗造成器官功能障碍、免疫抑制、恶液质等，肿瘤组织发生水肿、糜烂、溃疡、坏死、压迫等，也利于感染的发生。二. 病原菌由于上述诸多因素，使得感染成为威胁血液系统疾病患者的主要杀手。为了及早、有效的控制感染，我们首先应了解病原菌的分布。近30年来，感染的病原菌已有明显变化，革兰阴性菌所占比例持续上升，但近年稍有下降。目前，在国内引起血液疾病患者感染的仍以革兰阴性菌为主，约占50-70%，特别是铜绿假单胞菌、肠杆菌、肺炎克雷伯菌、大肠杆菌、鲍曼不动杆菌及嗜麦芽窄食单胞菌位居前六位，且均为易耐药菌株。90年代以来，革兰阳性菌感染如葡萄球菌、肠球菌在院内感染中呈现了逐步上升的趋势，甚至在有些调查中超过了革兰阴性菌，居前三位的分别是：凝固酶阴性的葡萄球菌(31.9%)、金黄色葡萄球菌(15.7%)、肠球菌属(11.1%)。80年代以后细菌耐药性逐步升级，人们对阴性杆菌产生的超广谱内酰胺酶（ESBLs）和AmpC酶引起了注意，并对由于广泛使用三代头孢菌素引起的对包括三代头孢菌素在内的多种抗生素耐药的多重耐药阴性杆菌的增加所有警惕。另外一个严重的问题是阳性球菌中出现了非常难治的多重耐药菌感染，主要包括甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA），甲氧西林耐药表皮葡萄球菌（MRSE）和甲氧西林耐药溶血性葡萄球菌，后二种葡萄球菌因凝固酶阴性，又称为凝固酶阴性葡萄球菌（CNS）；青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP），万古霉素耐药肠球菌（VER）。l ESBL是由革兰阴性菌产生的能破坏三代头孢菌素及氨曲南的一类酶，由质粒介导，最常见于肺炎克雷伯菌和大肠杆菌。产ESBLs的菌株近年呈明显上升趋势，一项全国7个城市14家医院参加的医院内病原菌耐药性监测数据显示，这两种菌中，ESBLs的发生率从1994年的12%、10%分别上升至2001年的32.7%、35.3%，对头孢噻肟、头孢曲松的耐药率已达到25-30%，高于头孢他啶(10%)。ESBL的危险因素与三代头孢菌素的使用、介入性操作、病情重、住院时间长等有关。l AmpC酶 革兰阴性杆菌产生的染色体介导的型内酰胺酶，最常见于阴沟肠杆菌和产气肠杆菌。近年来也不断有质粒介导的耐药菌株的报道。是革兰阴性杆菌等对三代头孢菌素耐药的另一主要原因，几乎对当前所有内酰胺类抗生素(除亚胺培南外) 耐药。随着新的内酰胺类抗生素的广泛使用，产AmpC 酶的革兰阴性菌已逐渐成为医院感染的流行菌，并呈上升趋势。当减少或终止头孢菌素类的使用时,可减少产诱导酶的肠杆菌科细菌的流行和耐药菌株的出现。l MRS和MRSA MRS由于其染色体上mecA基因编码外源性的PBP2a降低了对所有内酰胺类的亲和力而耐药,不仅耐内酰胺类，也对林可霉素类、大环内酯类、氟喹喏酮类和庆大霉素耐药。从19931998年，北京地区MRSA的发生率从5%升至39%；MRSCNS从39%升至77%。l VRE 从人类分离的肠球菌主要是粪肠球菌与屎肠球菌，前者约占90，后者占510。对许多抗生素固有耐药，但对糖肽类抗生素如万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁敏感。自1988年欧洲首次报道VRE，该类菌在欧美的检出率较高，且呈上升趋势。美国1993年VRE的发生率为1525%；我国几年来一直在5%左右。万古霉素耐药的多重耐药肠球菌引起全身感染包括败血症、心内膜炎治疗非常困难。头孢菌素、万古霉素的大量使用、住院时间长、严重疾患等都是VRE感染的危险因素。三. 临床表现由于存在上述诸多易感因素以及病原菌的变迁，血液系统疾病患者的感染也发生了一系列的变化。感染发生率高；病原菌由外源性转向内源性，条件致病菌增多，院内感染增多，耐药菌株增加，多重耐药，混合感染多；临床表现常不典型，不易形成局部化脓病灶，易扩散，可涉及多器官系统，败血症、肺炎等严重感染多，病情凶险，死亡率高，常规抗菌治疗效果差。感染可发生在各个部位，口腔炎、牙龈炎、咽峡炎最常见，可发生溃疡或坏死；肺部感染、肛周炎、脓肿也很常见；严重时可致败血症，还有腹腔感染、尿路感染、中枢神经系统感染、败血症等。感染途径主要为皮肤、粘膜、软组织、呼吸道、消化道和泌尿生殖系统等。由于患者往往合并免疫功能低下、中性粒细胞缺乏等，一旦发生感染，其临床症状、体征并不典型，局部感染的证据（如脓肿、炎症反应等）可能缺乏。虽然血液肿瘤患者疾病本身可以发热，但大部分患者发热的原因还是感染。发热常常是患者感染后的首要表现，有时甚至是唯一表现，可低热，也可出现高热，在革兰阴性杆菌感染时，高热前常伴有寒战，此时进行血培养，可提高细菌检出率。由于越来越多的患者使用静脉导管，导管处皮肤破损及皮下通道，为细菌入侵提供了条件。导管感染的发生率约7%16%，应用静脉高营养时更多见，常见致病菌为革兰阳性菌，也可为革兰阴性菌或真菌等。导管感染的判定常比较困难，发热很常见，特别是当患者出现败血症表现，而给予有效抗生素治疗无效时，应高度怀疑导管感染的可能。由于表皮葡萄球菌对硅胶表面有较强吸附性，可在导管上形成多糖蛋白质复合物或粘质层，抗生素对此很难奏效，常需拔除导管后，感染才能得以控制。拔除后的导管需及时进行培养，已证实临床判断并为治疗提供依据。感染的发生率及严重程度与外周血中性粒细胞数呈负相关，且与中性粒细胞减低的持续时间相关，当外周血中性粒细胞数低于0.5109/L时，感染的危险明显增高。因此，对中性粒细胞缺乏患者出现原因不明中等度发热时应予高度重视。四. 感染的防治由于医护人员的手是住院患者获得致病菌的一条重要途径，充分洗手是最简便而有效的预防措施。加强环境消毒和采取保护性隔离也是重要的方法。建议患者注意口腔、鼻、肛门、外阴等门户部位皮肤粘膜的消毒，减少有创性检查及操作。清洁饮食，必要时可予胃肠道消毒，以阻止潜在致病菌在肠道定植，常口服庆大霉素、万古霉素等肠道不吸收抗生素，也可应用复方新诺明。对于无明确感染证据的患者是否需要预防性应用抗生素，应结合患者免疫状态，中性粒细胞减少的程度、持续时间、是否能迅速恢复，是否进行有创性操作，既往感染病灶清除状态等因素综合分析。由于血液系统疾病常合并免疫功能低下，如发生感染常常病情凶险，进展迅速，严重感染多，死亡率高，但是由于患者的临床表现不典型，有时发热是唯一症状，给感染的诊断带来困难。因此，对可疑发生感染的患者，应及时进行全面查体，收集血尿便、痰、脑脊液、骨髓、局部分泌物等送培养，拍胸片，有时甚至需要行支气管镜等有创检查，对患者进行全面评估后，立即予经验性治疗，待病原菌明确后改为针对性治疗。经验性治疗主要依据以下原则：选择静脉用药；根据近期本单位、病房的致病菌分布特点选择广谱抗生素，兼顾革兰阴性和阳性菌；杀菌性抗生素；足量足疗程。至于选择何种抗菌药物，应根据是否具有高危因素将患者分层。根据美国IDSA 2002年指南，感染高危因素包括：绝对中性粒细胞计数100/mm3，中性粒细胞减少时间7天或预计10天内无法恢复，绝对单核细胞计数100/ mm3，肝肾功能较明显异常，伴静脉导管局部感染，置管时间15天，无骨髓造血功能恢复早期依据，骨髓未缓解等。对有感染高危因素的患者，可选择单药治疗，如三代或四代头孢菌素、碳青酶烯类抗生素（如亚胺培南、美罗培南等），也可联合治疗，一般可选用一种上述药物与氨基糖甙类抗生素联合，或抗假单胞菌青霉素（如哌拉西林、羧苄西林、替卡西林等）与氨基糖甙类抗生素联合，争取尽早控制感染。而对低危患者尚可尝试喹喏酮类、半合成青霉素/酶抑制剂等静脉或口服。l 三代或四代头孢菌素的选择：由于耐药菌株增多，且多为院内感染，而国内ESBLs主要为头孢噻肟酶，这严重影响头孢噻肟和头孢曲松对病原菌的治疗。NPRS数据也证实大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌中头孢噻肟、头孢曲松的敏感性(68.3%，69%)明显低于头孢他啶(83.3%)。故建议经验治疗时应选择对头孢噻肟耐药株还保持较高敏感的头孢他啶、头孢吡肟、头孢哌酮/舒巴坦等。由于大剂量化疗、造血干细胞移植的逐步开展，口腔粘膜炎、深静脉置管的增多，革兰阳性菌感染相应增加，且耐药菌株也呈上升趋势。对于考虑革兰阳性菌感染的患者，仍首选万古霉素、去甲万古霉素，而有肾功能损害或肿瘤侵犯肾脏的患者可选择替考拉宁。经过上述经验性治疗，一般35天时需对患者进行重新评估，根据疗效、细菌培养药敏测定决定是否更换抗生素，或者考虑真菌感染。近年来，多重耐药菌感染不断增多，其中包括产ESBLs的肺炎克雷伯菌、大肠杆菌，高产AmpC酶的阴沟肠杆菌，铜绿假单胞菌的多重耐药性，MRS等，如何选择恰当治疗是血液科医生面临的棘手问题和重要挑战。l 产ESBLs的感染 可选用亚胺培南、美罗培南等碳青霉烯类，也可选用复合抗生素如哌拉西林/三唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦，以及头霉菌素类如头孢美唑等。根据药敏也可选用阿米卡星、环丙沙星。但由于我国大肠杆菌对氟喹喏酮类的耐药率远远高于国外16,21，对产ESBLs的大肠杆菌，治疗上可能会少了一个选择。l 高产AmpC酶突变株 最好的治疗是碳青霉烯类抗生素，如亚胺培南、美罗培南等，尽管它们是AmpC酶的强诱导剂，但他们能在诱导产生足量的AmpC酶之前迅速杀死细菌。四代头孢菌素如头孢吡肟与AmpC酶的亲和力低，能够迅速穿过细胞壁，与多种青霉素结合蛋白（PBPs）亲和力极高，抗AmpC酶突变株的活性高于三代头孢菌素，也可作为经验用药。美国IDSA也在2002年的指南中将其列为中性粒细胞减少的肿瘤患者出现发热时初始经验治疗的首选抗生素之一。此外还可抑制产质粒介导AmpC酶耐药株，如肺炎克雷伯菌、大肠杆菌等。l MRS 首选万古霉素或去甲万古霉素，也可根据药敏选用替考拉宁、利福平、磷霉素、SMZTMP。必要时联合用药，即万古霉素与磷霉素联合利福平或庆大霉素。新药链阳霉素、新氟喹喏酮类正在临床研究中。近年来由于出现了万古霉素中介金葡菌，人们十分关注对万古霉素MRSA的监测。l VRE 重症肠球菌感染可首选万古霉素或替考拉宁治疗，如有万古霉素中介肠球菌感染或发现有VRE感染可用替考拉宁治疗。VRE分VanA、VanB、VanC三个表型，其中VanA型的治疗较为困难，此型对万古霉素和替考拉宁均高度耐药，如合并耐青霉素类、氨基糖甙类，最终可能无药可用。这时可据药敏尝试氯霉素、四环素等药。参考文献1. 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