重症支原体肺炎的治疗进展(医学综述_定稿).doc

儿童难治性肺炎支原体肺炎的治疗进展天津市宁河县中医院儿科 刘冬岩摘要随着病原学的变迁，肺炎支原体感染,已经成为小儿呼吸道感染的常见病原，有20%-30%社区获得性肺炎，是由肺炎支原体引起1。近年来大量的研究已证实,肺炎支原体可通过直接传播和自身免疫引起肺外损害2 。难治性肺炎支原体肺炎,通常可理解为，对大环内酯类抗生素治疗效果不佳的肺炎支原体肺炎，患儿病情重，病程长，迁延不愈3。临床诊断已基本达成共识大环内酯类抗生素治疗效果不佳，正规应用大环内酯类抗生素1周左右，患儿病情仍未见好转。患儿合并肺外多系统并发症，病情重，除严重肺部病变外还伴肺外多系统损害。病程较长，一般可3-4 周，迁延不愈，甚至出现肺内、肺外并发症。近年儿童难治性肺炎支原体肺炎发病率逐渐上升，单用大环内酯类难以控制。目前多采用联合治疗方案，除经典使用大环内酯类药物外，早期联用非大环内酯类、糖皮质激素及免疫调节剂，纤维支气管镜，甚至手术治疗，可获得较理想的疗效。关键词 肺炎支原体；难治性；儿童；治疗。肺炎支原体肺炎是儿童社区获得性肺炎的常见类型，对大环内酯类抗生素较为敏感。但近年来临床上出现越来越多的难治性病例，单用大环内酯类药物难以控制。儿童难治性肺炎支原体肺炎因病程长、迁延久、顽固性咳嗽，甚至出现肺内、肺外并发症，而日益成为热点课题。目前多采用联合治疗方案，除经典大环内酯类药物，早期联用非大环内酯类、糖皮质激素及免疫调节剂，必要时辅以支气管肺泡灌洗，甚至手术治疗。本文就儿童难治性肺炎支原体肺炎的治疗，综述如下。1 大环内酯类药物治疗1.1 红霉素 红霉素作为大环内酯类抗菌药物中的代表品种，也是治疗小儿肺炎支原体肺炎的经典药物，但是由于患儿多不能耐受或者难于耐受其胃肠道及其他不良反应4。限制了红霉素的临床应用。红霉素属速效抑菌剂，通过作用于病原菌分裂、繁殖诱导期，阻止蛋白质的生物合成，起到对肺炎支原体的抑制作用5。口服或静脉滴注10-14d，疗效确切，尤能较快控制患儿发热6。其不良反应也很明显，除了其胃肠动力样作用反应较大外，还可出现皮疹、肝功能损害、药物热、注射部位疼痛等不适。该药连续使用疗程长，限制了其在儿童支原体肺炎中的广泛应用。1.2吉他霉素（白霉素）：为大环内酯类抗生素的混合物。抗菌谱及不良反应与红霉素相似，抗菌活性不如红霉素，但对红霉素耐药的菌株仍保持敏感，口服或静脉滴注均有效，常用剂量6-14mg/(kg.d)，疗程2-4周，疗效肯定，且价格低廉，可作为患儿急性期肺炎支原体感染治疗的首选。1.3罗红霉素 ：抗菌谱与红霉素相似，口服吸收好且迅速，口服后约2h即达到血药峰浓度，细胞穿透作用强，细胞内浓度较高，易破坏菌体的完整性7。常用剂量5-10mg/(kg.d)，疗程7-10d，其代谢需要细胞色素P450酶参与，胃肠道反应明显，用药时间长，易致肝功能损害，但给药途径方便，多用于序贯治疗后期的巩固治疗。1.4克拉霉素 抗菌谱与红霉素相似，口服吸收迅速，但生物利用度仅35%，以原药和代谢物随粪和尿排出，经肾脏排泄率较其他大环内酯类药物高5，故老年人、婴幼儿、肾功能不全者慎用。1.5阿奇霉素 本品系改良的新一代15元环大环内酯类抗生素，目前已成为支原体感染的首选药物。抗菌谱相对红霉素要广，对G+菌、G-菌、厌氧菌及支原体、衣原体、螺旋体均有强大的抗菌活性，对某些细菌甚至有杀菌作用。化学结构稳定，给药后血药浓度低，细胞及组织内浓度高。因在中性粒细胞中浓度很高，当中性粒细胞在炎症部位积聚时，使病变部位的药物浓度更高。本品半衰期长，当血药浓度降低时，组织中的药物释放出来，使药物作用时间持久，大部分以原形经粪便排泄，这使其不良反应较红霉素大大降低。阿奇霉素常用剂量10mg/(kg.d)，每疗程用3d停4d或用5d停4d，连用23个疗程。难治性肺炎支原体肺炎患儿可连用714d，总共36个疗程。临床研究8表明，在肺炎支原体肺炎的应用中，阿奇霉素比红霉素更安全、有效。但目前治疗难治性肺炎支原体肺炎多采用红霉素与阿奇霉素序贯治疗，效果更佳9。2 非大环内酯类药物治疗2.1头孢菌素类 头孢菌素类可抑制蛋白质合成，对肺炎支原体有效，在难治性肺炎支原体肺炎时，加用头孢菌素类疗效优于单用大环内酯类10。也可能与难治性肺炎支原体肺炎时存在混合细菌感染11有关，其使用疗程尚待探讨。2.2 美满霉素 为半合成的四环素类药物，属广谱抗生素，对肺炎支原体有较好的抗菌作用。在难治性肺炎支原体肺炎，合并胸腔积液的发病率在上升12，加用美满霉素50mg/(kg.d)（年龄8岁）13，临床应用获得良好疗效。2.3新一代大环内酯类抗生素酮内酯，近年来,大量耐药病原菌的迅速出现，使第1 代和第2 代，大环内酯类抗生素的应用受到极大的限制,这也促使了第3 代大环内酯类抗生素酮内酯的诞生。酮内酯是把14 元大环内酯上的红霉糖替换为羰基而得到的新一类抗生素,成功地去除了前两代大环内酯类抗生素的诱导耐药性,且仍然具有良好的抗菌活性。其代表药物有泰利霉素和喹红霉素。赛红霉素(cethromycin)是另一个正在研制的酮内酯抗生素，较泰利霉素更安全 14。3 糖皮质激素当肺炎支原体肺炎出现肺不张、肺间质纤维化、支气管扩张、或有肺外并发症时，可以应用糖皮质激素已基本达成共识。有研究表明，肺炎支原体感染患儿，初发和恢复期血清中，可溶性细胞间黏附分sICAM-1明显增高，糖皮质激素药物能够抑制sICAM-1表达，从而阻断相关的免疫学发病机制。有效抗生素使用时激素用法为：氢化可的松或琥珀酸氢化可的松5-10mg/kg.d或地塞米松01 -025 mg /kg.d 静滴,或泼尼松龙1-2mg/kg.d分次口服，3-5d为1疗程等。值得注意的是,应用糖皮质激素治疗难治性肺炎支原体肺炎。临床疗效显著的原因,可以发现,使用激素的时间均在患儿发病后1周或 10d左右,并且都表现出免疫反应紊乱的症状,如白细胞和淋巴细胞计数均较入院时下降,部分患儿血小板计数也有下降,尿微球蛋白明显升高。应用激素后这些指标均伴随临床症状的改善而恢复正常。至于难治性肺炎支原体肺炎患儿使用激素的剂量，使用途径和疗程还需进一步研究15 。4 免疫调节剂难治性肺炎支原体肺炎的发病机制尚未明了，目前国内外认为与机体细胞免疫、体液免疫均有关16，肺炎支原体患儿外周血CD4细胞、CD8细胞、CD4/CD8细胞比值和TH1/TH2细胞比值发生变化，血浆中白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子和一氧化氮等细胞因子失衡，提示细胞免疫与发病有关；肺炎支原体感染后可产生特异性IgM、IgG、IgA抗体及分泌型IgA提示体液免疫与其发病有关。丙种球蛋白400mg/(kg.d)静脉滴注3-5d，与大环内酯类药物联用可获确切疗效，其可能机理如下：丙种球蛋白中IgG亚类组成接近正常成人生理状态，可提高血IgG水平；抗体封闭补体受体；反馈抑制抗体产生调节免疫功能。丙种球蛋白具有吸收好、作用快、利用率高、无明显副反应、减少复发、防止及逆转慢性肺部病变的优点17。有学者提出直接应用TH2型细胞因子或诱导内源性保护性的TH2型细胞因子生成18。从而发挥进一步保护作用，可能会收到更好的疗效，缩短病程、减轻病人痛苦，为难治性肺炎支原体肺炎的治疗提供了新思路。5 纤维支气管镜的应用肺不张是肺炎支原体肺炎常见的肺内并发症，以往对于儿童肺不张以抗炎对症治疗为主，往往病程长，疗效欠佳，纤维支气管镜可以直接到达病变局部，清理黏液栓，减少阻塞，减轻炎症反应，对改善肺炎支原体肺炎的预后可起积极作用。经纤维支气管镜镜下灌洗治疗，可挽救重症肺炎支原体肺炎患儿的生命。也可使RMPP 的影像学大片状阴影迅速吸收成为可能，不过由于纤维支气管镜的技术条件要求高，费用相对较高，风险相对较大，也制约了它在儿童 RMPP 的应用。5 中西结合治疗国内报道通过大样本多中心研究，根据中医症候将肺炎支原体肺炎分为不同类型，风热闭肺证治以疏风清热、止咳平喘,方用小儿清肺饮加止咳散；痰热闭肺证治以清热化痰、止咳平喘，方用小儿清肺饮加化痰散；阴虚肺热证治以滋阴清热、止咳平喘，方用养阴清肺汤；肺脾气虚证治以健脾益气、补肺固表，方用玉屏风颗粒。中西结合治疗14d后结果表明加用中医方剂治疗可明显提高总体疗效，明显改善临床单证症状，缩短疗程，值得临床推广应用。参考文献1陈斌，董一慧，甲强龙辅助治疗重症支原体肺炎临床疗效观察，中国社区医师，医学专业，2010，19，（12）：55-57。2陈允芝,李文澎, 郭继龙, 肺炎支原体肺炎的发病机制的探讨, Medical Labor at ory Science and Clinics ,2011,Vol 22,No.3 医学检验与临床 2010,22(3): 58-69。3皇甫占,小儿肺炎支原体肺炎123例临床分析 ,中国医学工程, 2010,18(4):106-108。4宋小珍，阿奇霉素序贯疗法对小儿肺炎支原体肺炎治疗的临床价值,海峡药学，2012,24(2):135-136。 5沈刚,主编.新编实用儿科药物手册M.第2版,北京:人民军医出版社, 2009:131-137。6侯安存.儿童肺炎支原体肺炎的抗生素治疗J.实用儿科临床杂志, 2009,24(10):729-731。7王佩东.大环内酯类药物序贯疗法治疗肺炎支原体肺炎的体会J.中国感染控制杂志,2007,6(7):21-23。8胡晓燕,牛慧军,张红涛.阿奇霉素治疗婴幼儿支原体肺炎30例疗效观察J实用儿科临床杂志,2008,23(21):1702-1703。9高顺利, 红霉素与阿奇霉素序贯治疗改善肺炎支原体肺炎的效果, 南华大学学报, 2010,38(4):528。10郝春莉,张建华,郭盛,等.表现为节段性炎症的肺炎支原体肺炎患儿的临床特点J.实用儿科临床杂志,2010,25(4):259-261。11耿凌云,陈慧中,黄荣妍,等.不同年龄儿童肺炎支原体肺炎的临床特征J.实用儿科临床杂志,2008,23(16):1255-1257。12 Bronte DL, Baquero-Artigao F, Garcia-Miguel MJ, et al Parapneumonic pleural effusion: an 11-year reviewJ.Ann Pediatr(Bare),2006,64(1): 40-45。13李娟,张建民.儿童肺炎支原体肺炎合并胸腔积液46例分析J.中国医药指南,2010,8(18):121-122。14 Hammerschlag MR, Sharma R. Use of cethromycin, a new ketolide, for treatment of community-acquired respiratory infectionsJ.Expert Opin Investig Drugs,2009,17(3):387-400。 15曹兰芳,儿童难治性肺炎支原体肺炎的诊治现状和进展,临床儿科杂志 ,2010,28(1):94-97。16齐建光,杜军保,张绍杰,等.儿童重症支原体肺炎的临床特征和治疗探讨J.中国当代儿科杂志,2008,10(6):719-722。17赵顺英,马云,张桂芳,等.儿童重症肺炎支原体肺炎11例临床分析J.中国实用儿科杂志,2003,18(7):414-416。18 Lawlor KE, Wong PK, Campbell IK, et al. Acute CD4+ T lymphocyte-d