二车间药液过滤系统再验证方案.doc

+有限责任公司 GMP文件1概述我公司小容量注射剂车间是生产水针剂产品的车间，注射剂类型包括化学药品注射剂和中药注射剂。药液配制合格后经由输送系统灌注入低硼硅玻璃安瓿中，采用最终高温蒸汽灭菌方式保证产品无菌。化学药品注射剂产品过滤系统工艺流程（）为原料浓配液5m钛滤棒除炭稀配液0.45m滤芯粗过滤0.22m滤芯精滤(二道)灌封；中药注射剂产品（双黄连注射剂）过滤系统工艺流程（）为原料溶解超滤浓配液15m钛滤棒除炭稀配液0.45m滤芯粗过滤0.22m滤芯精滤(二道)灌封。上述工艺的可靠性在以往生产过程中已得到证实。本次GMP认证，为确保此系统过滤效果的稳定性，特在产品试生产前进行过滤系统的前验证。（因流程与流程的区别主要是增加了超滤设备，即增强了过滤效果，所以流程验证合格，流程也必然合格。所以我们选择流程作为验证流程，选用氯化钠注射剂作为系统验证产品）2验证目的过滤系统在我们整个工艺流程中的地位是极其重要的，我们通过它来达到药液中除菌、除可见异物的目的。这套系统本身的合理性对产品质量保证也有重要影响。因此，我们通过对该系统作验证，来建立有科学依据，且有可靠质量保证的过滤系统，以维持全套工艺流程的稳定性。并确保按本工艺流程生产出来的产品品质稳定、安全卫生。3验证项目组成员及职责3.1验证委员会3.1.1负责验证方案的批准。3.1.2负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利实施。3.1.3负责验证数据及结果的审核。3.1.4负责验证报告的审批。3.1.5负责发放验证证书。3.1.6负责验证周期的确认。3.2质保部3.2.1负责审阅验证方案和报告。3.2.2验证的结果评价。3.2.3验证文件、供应商的确认。3.2.4现场监督保证整个验证过程按照验证计划进行。3.2.5负责验证文件管理。3.3生产部3.3.1参与验证方案的制订。3.3.2负责验证的实施及协调工作。3.3.3培训、考核人员。3.3.4起草有关规程。3.3.5会签验证报告。3.3.6负责拟定验证周期。3.3.7负责收集各项验证、试验记录，报验证委员会。3.4工程部3.4.1设备公用工程系统预确认。负责组织试验所用仪器、设备的验证。3.4.2制定设备公用工程系统验证标准、限度、能力和维护保养要求。负责仪器、仪表、量具的校正。3.4.3安装及验证中提供技术服务。保证生产设备的正常运行和验证过程中动力设备的正常运行。3.5生产车间3.5.1负责制定验证方案。3.5.2在生产部组织下，按照验证计划进行实施。3.5.3配合生产部收集验证资料，填写相应的验证记录。3.6化验室3.6.1负责验证所需样品、试剂、试液等的准备。3.6.2负责取样和检测，并将检测结果反馈到相关部门。4验证及系统用仪器、仪表校正一览表名称存放或安装位置规格或型号校验单位校验周期检验结果激光注射液微粒分析仪化验室ZWFJ6天津市天河医疗仪器研制中心一年合格恒温培养箱化验室DH5000A牡丹江计量检定测试所一年合格电热干燥箱化验室302牡丹江计量检定测试所一年合格压力表稀配罐自身循环管路上01MPa牡丹江计量检定测试所一年合格压力表稀配罐自身循环管路上00.6MPa牡丹江计量检定测试所一年合格5验证涉及文件文件名称文件编号存放地点备注二车间称量、浓配标准操作规程SOP-B2002-00本岗位为复印件二车间稀配标准操作规程SOP-B2003-00本岗位为复印件二车间灌封标准操作规程SOP-B2006-00本岗位为复印件氯化钠注射液配制标准操作规程SOP-A2027-00本岗位为复印件二车间配制罐及管路清洁消毒标准操作规程SOP-B1019-00本岗位为复印件二车间精密滤芯和钛滤棒清洁灭菌标准操作规程SOP-B1024-00本岗位为复印件二车间精密滤芯完整性测试标准操作规程SOP-B2016-00本岗位为复印件注射液不溶性微粒检查法SOP-QC2008-00化验室为复印件可见异物检查法SOP-QA2035-03化验室为复印件6验证实施前的确认6.1确认内容及标准要求确认内容标准要求确认结果供应商对过滤系统组件及设备厂家资质进行重新确认，这些企业仍有供应此类产品的能力及经验，财政稳定，能提供必要的技术支持。特别是对滤芯供应商的资质进行重点评估，确认企业能提供符合产品工艺及GMP要求的合格产品过滤系统组件和设备安装情况生产线用5m 钛棒过滤器脱炭过滤，0.45m聚丙烯筒式滤芯一支粗滤，0.22m聚醚砜筒式滤芯2支精滤，不锈钢格莱富泵3台、不锈钢连接管路、辅助零件若干用于输送药液等都按使用说明书及产品工艺安装。整个过滤系统安装齐备，系统密封性好验证设施及材料完整性实验仪、注射液微粒分析仪等完好且齐备人员检查操作人员经过培训上岗，能严格按SOP及验证要求操作确认人： 确认日期：6.2确认结果：见附件1。7验证内容7.1验证方法7.1 滤膜完整性验证7.1.1 验证目的：用于确定使用的过滤系统滤膜孔径与验证规定使用的孔径相符，完整性达到要求。7.1.2 合格标准：滤芯起泡点压力保压法测试压力。7.1.3 试验方法：在进行系统验证实验前、后按“二车间精密滤芯完整性测试标准操作规程”用过滤器完整性测试仪进行试验。7.1.4验证结果，见附件2。7.2 对有效成份的截留验证因双黄连注射液为中药产品，有效成份分子量相对较大，若截留，则截留量也相对较大，故当过滤系统对该品种有效成份的截留达到控制标准，则系统对其它品种的截留也必然合格，过滤系统对双黄连注射液主要成份的截留将和该产品工艺验证同期进行。7.2.1 实验对象：我们先选用药物中的氯化钠为验证对象，考察其在过滤前后含量的变化。以初步先确认系统对有效成份的截留。7.2.2合格标准：过滤后有效成份97%过滤前有效成份。7.2.3 实验方法7.2.3.1 往浓配罐内投入4.5kg氯化钠加注射用水至500L，搅拌均匀后取样化验氯化钠含量。7.2.3.2 经过5m 钛棒过滤器后至稀配罐内，搅拌均匀后取样化验氯化钠含量。7.2.3.3 经过0.45m 聚丙烯滤芯充分自身循环后取样化验氯化钠含量。7.2.3.4 经过二道0.22m聚醚砜滤芯过滤，药液回流至稀配罐5分钟后，接取第一道和第二道0.22m聚醚砜滤芯过滤后药液化验氯化钠含量。7.2.3.5 对化验结果进行分析，确认滤材是否吸收有效成份。7.2.4连续进行三次实验以检查其重现性（第二、三次取经整个系统过滤后最终药液即可），验证结果见附件3。7.3 对过滤液体可见异物、不溶性微粒的影响验证 7.3.1 目的：确认过滤系统去除可见异物、不溶性微粒的能力达至标准要求。7.3.2 合格标准：无任何可见异物、不溶性微粒符合规定。7.3.3 实验方法：用预先洁净干燥具塞250ml的玻璃瓶接取终端过滤后的药液各约100ml，进行可见异物、不溶性微粒检验。同时在浓配取未加炭的药液，进行可见异物对比实验。7.3.4 连续进行三次实验以检查其重现性，验证结果见附件4。7.4 对微生物的截留验证 7.4.1验证目的：通过对药液过滤前后的微生物数检查，确认过滤器的除菌过滤能力。7.4.2 合格标准：所用滤芯过滤后液体带菌量10个/ml。7.4.3 实验方法：用灭菌的具塞三角瓶取未过滤的药液约200ml之后密封，进行微生物检验。用灭菌具塞三角瓶接取0.22m滤芯终端过滤后药液200ml之后密封，进行微生物检验，应符合规定。如阴性对照获得阳性结果，则试验无效。7.4.4 连续进行三次实验以检查其重现性，验证结果见附件5。7.5过滤后药液细菌内毒素的确认 7.5.1合格标准：0.5EU/ml。7.5.2 实验方法：用灭菌的具塞三角瓶取未过滤的药液约200ml之后密封，进行细菌内毒素检验。用灭菌具塞三角瓶接取0.22m滤芯终端过滤后药液200ml之后密封，进行细菌内毒素检验，应符合规定。如阴性对照获得阳性结果，则试验无效。7.5.3连续进行三次实验以检查其重现性，验证结果见附件6。7.6异常情况处理程序过滤系统确认过程中，应严格按照相应SOP进行操作和判定。出现个别验证项目不符合标准的规定时，应按下列程序进行处理：如果不合格项目或全部项目属设备运行方面原因，必要时报验证委员会，调整设备运行状况或对设备进行处理。7.7验证方案的变更验证过程应严格按照本方案规定的内容进行，若因特殊原因确需变更时，应填写验证方案变更申请，报验证委员会批准。8拟订验证周期生产部负责根据设备确认、运行情况，拟订验证周期（附件7），报验证委员会审核。9验证结果评定与结论生产部负责收集各项验证、试验结果记录，验证小组根据验证、试验结果进行评价（附件8），起草验证报告（附件9），报验证委员会。（附件10）验证委员会负责对验证结果进行综合评审，做出验证结论，发放验证证书（附件11），确认设备验证周期。对验证结果的评审应包括：(1)验