常见免疫抑制剂与高脂血症的关系.doc

常见免疫抑制剂与高脂血症的关系牛冬梅综述，张春妮审校0引言免疫抑制剂通过影响机体免疫应答和免疫病理反应抑制机体的免疫功能，现已广泛应用于器官移植抗排斥反应。现临床上主要有5大类免疫抑制剂：肾上腺素皮质激素、化学合成抗代谢药和烷化剂、生物免疫抑制剂、抗生素类以及新型免疫抑制剂如FTY720等。免疫抑制剂的应用明显提高了移植患者的存活率，但各类免疫抑制剂具有不同程度的肝毒性、肾毒性和神经系统毒性等，患者长期服用会出现高脂血症、糖尿病、高血压或代谢性骨病等多种并发症。高脂血症是器官移植后发生心脑血管疾病的重要危险因素，肾上腺素皮质激素、环孢素(Cyclosporine A，CsA)、他克莫司(Tacrolimus)和雷帕霉素(Repamycin)等可引起高脂血症。现就免疫抑制剂与高脂血脂关系的最新研究进展作一综述。1肾上腺素皮质激素该类药物作为免疫抑制剂用于临床的历史已久，此类药物有：泼尼松、泼尼松龙(强的松龙)、氢化可的松等，其免疫抑制作用已得到充分认可，与脂质代谢紊乱、高脂血症的关系也早已得到证实，因此，最近国内外的相关报道和文献较少。以往研究发现，长期使用肾上腺皮质激素后，移植患者血清总胆固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)水平明显升高，高密度脂蛋白胆固醇(highdensity lipoprotein cholesterol，HDL-C)浓度显著下降，并且高脂血症的发生率与药物的剂量、累计用量密切相关。药物剂量减少，肾移植患者血清TC与低密度脂蛋白胆固醇(1ow density lipoprotein cholesterol，LDL-C)水平降低，而HDL-C水平增加，停药后HDL-C浓度更是大幅增高。糖皮质激素主要通过以下机制导致高脂血症：本身能通过增加游离脂肪酸的产生而促进肝合成极低密度脂蛋白(VLDL)。诱导机体增强胰岛素耐受性，使血胰岛素水平增高，刺激VLDL合成增加。促进糖异生，抑制组织对糖的利用，引起血糖升高。血糖含量升高，促使肝TG及VLDL的合成，导致血中TG、VLDL升高。糖代谢紊乱又加强了体内低密度脂蛋白(LDL)的糖基化及氧化过程，导致修饰LDL水平增高。加重高糖诱导的胰岛素抵抗，其作用机制与影响胰岛素信号蛋白的磷酸化及蛋白表达等因素有关。体内胰岛素功能下降时，肝合成VLDL亢进，脂蛋白脂肪酶活性降低，乳糜微粒(CM)、VLDL的分解量减少，LDL升高不明显，但易形成小而致密的B型LDL，HDL-C水平下降。高浓度的VLDL导致高三酰甘油血症，转化为中间密度脂蛋白和LDL后则导致高胆固醇血症，从而增加心血管疾病的危险性。2CsACsA属生物免疫抑制剂，20世纪80年代国内开始使用，对移植术后患者的血脂水平有一定影响。患者接受CsA治疗后，血清TC、TG和LDL-C水平普遍升高。Kimak等观察了12例患者(同时设定了13例对照)肾移植使用CsA后不同时间段血脂水平的变化，发现服药1029个月后，TC、TG和NHDL-C明显增加，且有统计学意义，其他致动脉粥样硬化的危险因子包括载脂蛋白(apolipoprotein，apo)C、apoC nonB和apoBapoC等也显著增加。服药时间延长至73122个月后，上述指标增加更加显著。同时Spinelli等发现，肾移植后持续的高胆固醇血症与移植者血CsA浓度正相关。但停药后血清TC和TG水平往往会降低，6例肝移植患儿(316岁)停用CsA 2年后，TC和TG浓度分别降低了18和23(P0.05) 。CsA影响血脂水平的可能机制是：CsA是脂溶性药物，在血浆中的转运主要依赖于HDL和LDL颗粒，CsA与LDL结合后可使LDL清除受限，使血中LDL-C浓度增加。CsA与LDL受体结合，改变TC合成的反馈机制，导致LDL清除减少。CsA通过抑制22羧化酶的活性及胆汁酸的合成，使TC通过肠道排出减少，血中浓度增加。Hulzebos等发现，停用CsA 2年后，6例肝移植患儿血浆鹅去氧胆酸盐和胆酸盐的合成速度增加(分别增加了38和21，P0.001和P0.05)，且胆酸盐的合成速度与TC和TG水平呈负相关(r=-0.82，P0.01；r=-0.62，P0.05)。CsA通过影响激素在肝的代谢，减少激素清除，同时干扰细胞色素P450系统，增强激素的不良反应。CsA能抑制胰岛细胞合成及释放胰岛素，诱导外周胰岛素抵抗及高胰岛素血症。CsA增加肝脂酶活性，降低脂蛋白脂酶的活性，从而使VLDL与LDL的清除减少。3他克莫司他克莫司亦属生物免疫抑制剂，是一种钙调蛋白抑制剂。他克莫司引发糖尿病的不良反应大于CsA，但它致高脂血症的发生率较CsA低。他克莫司主要通过以下途径导致血脂水平增高：增强3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的活性，促进胆固醇的转运。通过抑制卵磷脂胆固醇酰基转移酶的活性，减少脂质的降解。引起胰岛素信使核糖核酸(mRNA)复制障碍，从而使胰岛B细胞合成与分泌功能下降。动物实验证明，给动物使用他克莫司后4h，胰岛素合成功能即开始下降，48h后胰岛素分泌开始减少，从而使血糖升高。糖代谢紊乱又促进了脂质代谢紊乱。尽管在不同报道中个别血脂指标的结果不尽相同，但大量的病例研究表明，他克莫司对各种器官移植患者血脂的影响明显小于CsA。Badiou等研究了62例肾移植患者，其中23例使用CsA，30例接受他克莫司治疗，他克莫司组TC(P=0.001)、LDL-C(P=0.0O4)、NHDL-C(P=0.009)、HDL-C(P=0.03)、apoB(P=0.008)和apoC(P=0.002)等血脂或脂蛋白水平均明显低于CsA组。Deleuze等对76例使用他克莫司、126例使用CsA治疗的肾移植患者进行了研究，发现用药12个月后，他克莫司组的血清TC和LDL-C水平明显低于CsA组，分别为(1.641.37)mmolL vs (5.281.32)mmolL(P0.05)和(3.261.03)mmolL vs (3.981.05)mmolL(P0.05)，他克莫司组新发生的高胆固醇和高LDL-C血症的发生率均明显低于CsA组(为8 vs 28和31 vs 65，P0.001)。但两组的TG和HDL-C水平无显著差异，两组高三酰甘油血症的发生率也无显著差异。Kobashigawa等对67例心脏移植患者长达5年的跟踪观察显示，两种药物对血脂影响的差异主要在于TG，他克莫司组TG水平明显低于CsA组(1.100.38)mmolL vs (1.981.16)mmolL，P=0.011。另有一些研究分析了CsA改用他克莫司后患者血脂水平的变化。Manzarbeitia等在这方面作了细致地研究。他们观察了21例肝移植患者，由服用CsA改为他克莫司后多项血脂指标的变化，发现改药1个月、3个月后TC浓度从6.50mmolL，分别降至5.23mmolL(P0.001)和5.02mmolL(P0.001)；TG浓度从3.40mmolL降至2.34mmolL(P=0.011)和2.30mmolL(P0.01)；LDL-C也显著降低(P=0.013)；VLDL在改药3个月后明显降低(P=0.005)；但HDL-C无显著改变。Roy等将13例出现脂质代谢紊乱的肝移植患者，由服用CsA改为他克莫司。6个月后，TC浓度平均减少了0.61mmolL(P=0.017)，虽然HDL-C无明显改变，但TGHDL-C比值平均降低了0.87mmolL(P=0.001)；apoB持续显著地降低，6个月降低0.15gL(P=0.031)。因此，由CsA换用他克莫司，改进了移植患者的脂谱，能有效降低患者高脂血症并发症的发生率。若将CsA改用他克莫司时，应在CsA停药24h后再用为妥。4雷帕霉素雷帕霉素与他克莫司结构相似，但药理和不良反应与其不同。雷帕霉素与常规的免疫抑制剂(包括他克莫司)相比有诸多优点，如无肾毒性和神经毒性，很少引起糖尿病和高血压等。雷帕霉素最初用于肾移植患者，最近也作为肝移植的主要免疫抑制剂，用于控制肝移植患者的免疫排斥。高脂血症是雷帕霉素主要的不良反应 ，高胆固醇和高三酰甘油血症发生率一般为1134和3375。Johnston等追踪了110例肝移植患者(移植前血清TC浓度均正常，服药0.117.9年(平均3.9年)，发现48例患者(44)TG浓度高于5.0mmolL。最近的另一项研究也发现，雷帕霉素可引起约40的肝移植患者高血脂。长期接受雷帕霉素治疗后，不仅TC、TG浓度升高，含apoB100的脂蛋白如VLDL、LDL等浓度均相应增高。肾移植后持续的高胆固醇和高三酰甘油血症与移植者血雷帕霉素浓度呈正相关。但有一项研究显示，患者的血脂水平不因雷帕霉素剂量的降低、停用或使用抗脂药物而有所改善。雷帕霉素通过与他克莫司不同的信号转导途径而发挥作用，其重要生物功能包括：抑制T细胞、成纤维细胞增殖和纤维化等。雷帕霉素引起高脂血症的主要机制可能是减少血脂降解。有研究发现，使用雷帕霉素治疗后，患者体内的apoC浓度大幅升高，阻止脂蛋白脂酶降解血脂，减少进入细胞的血脂量。另外，雷帕霉素可能通过胰岛素依赖的信号通路诱导高三酰甘油血症。有文献报道，雷帕霉素能诱导血中游离脂肪酸增加，加强肝TG合成，显示与胰岛素相反的作用，并能增强激素敏感的脂酶活性，降低脂蛋白脂酶活性。5联合用药移植排斥反应非常复杂，而免疫抑制剂作用又有限，即使最大剂量的单一药物也不可能完全防止或抑制所有的免疫应答。例如，T细胞早期激活抑制剂对已存在的抗体超急性排斥反应没有作用；细胞因子抑制剂可减轻排斥反应的临床表现，却掩盖了潜在的异常反应。所以，一般都采取联合用药。联合用药的原则为选择作用机制互补，而无毒性叠加或潜在不良相互作用的药物。20世纪90年代初，以激素+CsA+硫唑嘌呤为标准三联方案，然后又出现了激素+CsA+雷帕霉素。雷帕霉素与CsA有良好的协同作用，可有效预防移植排斥反应，临床上常将雷帕霉素与CsA、激素联用。但目前有研究称，CsA、激素可能对雷帕霉素引起的高脂血症也有协同作用。王长希等对雷帕霉素联合CsA和皮质类固醇三联疗法治疗的22例肾移植患者进行随访研究(612个月)，分析了服药后不同时间段血脂水平的变化。发现血清TC和TG浓度与雷帕霉素浓度呈正相关(分别为r=0.383，P0.001和r=0.28，P0.01)。TG、HDL-C、LDL-C、apoB、apoA浓度术后1个月明显上升，24个月达高峰，56个月开始回落，但仍高于术前水平(P0.05)；TG呈缓慢上升趋势，术后1个月各时间点与术前比较，差异均有显著性意义(P0.01)，术后56个月达高峰。所研究的患者术后1年高脂血症发生率为59。最近，Spinelli等比较雷帕霉素联合CsA、皮质类固醇三联疗法与硫唑嘌呤联合CsA和皮质类固醇三联疗法，对肾移植患者血浆脂谱的影响，发现雷帕霉素组(52例)的血清TC与TG浓度均显著高于硫唑嘌呤组(30例)，P0.01。由此可见，雷帕霉素与CsA、激素联用可能增加高脂血症的发生率。多数学者认为，他克莫司替代CsA可降低高脂血症的发生率，是抗排斥反应的新趋势。Trotter等研究了57例肝移植患者，这些患者部分用雷帕霉素联合他克莫司，部分雷帕霉素联合CsA。联合他克莫司组血清Tc和TG水平均低于联合CsA组(分别为4.09mmolL vs 5.18 mmolL，P=0.0003；1.52mmolL vs 3.31mmolL，P=0.002)。雷帕霉素联合他克莫司组高胆固醇和高三酰甘油血症的发病率也均低于联合CsA组(6 vs 30，P0.05；3 vs 33，P0.05)。因此，雷帕霉素联合他克莫司可降低移植后脂质代谢紊乱发生的频率和严重性。同时，还有人提出了四联免疫抑制剂疗法。姜会庆等在对1例头顶部恶性黑色素瘤的患者进行复合组织游离移植术中，采用了他克莫司+泼尼松+达利珠单抗(赛尼哌)+霉酚酸酯四联免疫疗法，术后未发现排斥反应。目前，许多移植中心在他克莫司和CsA的选择上，取决于个体的危险因素。高血脂、高血压和高危排斥反应的患者应用他克莫司；糖尿病高危因素(老年或肥胖者)患者选用CsA。同时有文献指出，在肾移植术后3个月以上的患者中，注意调整他克莫司的剂量，使其谷值血药浓度维持在510gml之间，使药物不良反应少，可取得较好的安全性和耐受性。6结语上述的免疫抑制剂治疗移植患者后导致脂质代谢紊乱(对于具体影响那种脂类物质各个研究不尽相同)，但在临床上，常常忽视这种继发性高脂血症出现的可能性，导致移植术后心脑血管并发症的发生率增加，应予以足够重视。Kavanagh等在苏格兰格拉斯哥西部地区的1260例肾移植受者的一项研究报道表明，死亡的92例患者中，有52例死于心脏疾病、心血管疾病或卒中。心血管并发症在肾移植人群中从1986年的20上升至30，这与高龄及糖尿病患者手术的上升有一定关系。所以，对无症状性进展型冠心病高危患者，应及早发现并给予有效治疗，可通过选择性冠状动脉造影来筛查。合理用药包括用药剂量、用药时间和合理的联合用药，可降低脂质紊乱的发生率；术后定期准确地检测血脂、脂蛋白和载脂蛋白的变化，可早发现、早处理，以降低其心脑血管病的发生率和死亡率。而对于已出现血脂异常的患者，治疗首选他汀类降脂药 。他汀类药物在临床使用中已被证实具有显著的调脂疗效，就降脂强度而言，ATP公布的数据显示，他汀类药物可使TC下降3040，LDL-C下降3545，TG下降510、HDL-C升高5l0，并在治疗期间，他汀类药物的调脂作用能稳定的维持。他汀类药