1.抗心律失常药.doc

第24章 抗心律失常药 心律失常：心脏活动的频率和规律异常的一类疾病 解剖分类：窦性室上性 房性 结性 室性频率 电生理分类：快速型 缓慢型节律 规 则 不规则传导速度 快 慢传导线路 正常 异常抗心律失常药物大的分类： 1治疗快速型心律失常的药物 2治疗缓慢型心律失常的药物 （异丙肾上腺素，阿托品）第一节心律失常的电生理学基础一、正常心肌电生理 心脏以一定的频率有规律地活动。 两大类型的细胞 工作细胞 自律细胞 心房肌 窦房结 心室肌 房室结 房室交界（房室结区） 房室束及其分支 浦肯野纤维网四种生理特征 兴奋性电生理持性 自律性 传导性 收缩性 机械特性 工作细胞 自律细胞 兴奋性 + 执 + 控制收缩 自律性 - 行 + 传导性 + 收 + 频率、节律 收缩性 + 缩 - 1心肌细胞的兴奋性 兴奋性：在一定的条件下，能产生动作电位的能力。（引起跨膜电位的变化） a工作细胞的跨膜电位 静息电位：膜内比膜外低：约90mv 动作电位：升支与降支组成 2-5050-10000134mV 工作细胞的动作电位 0相-除极 Na+内流 1相-快速复极 K+外流 2相-缓慢复极-Ca2+内流，小量Na+内流，K+外流 3相-快速复极未期-K+外流 4相-静息期离子泵将离子的分布及浓度恢复到静息电位水平 0相至3相的时程合称为动作电位时间（action potential duration）跨膜电位形成的机制1离子在胞膜两侧不均匀的分布 心肌细胞内外主要离子的浓度离子浓度mmol/L细胞内 细胞外内外比值Na+301401:4，6K+140435:1Ca2+10-421:20,000Cl-301041:3.5膜内外的离子浓度梯度、电位梯度：膜外Na+ Ca2+ 有向膜内流的倾向 Cl- 膜内K+-有向膜外流的倾向2. 离子通道对离子流的调控 Na+通道 Na+ K+通道 K+ Ca2+通道 Ca2+ Cl-通道 Cl-b. 自律细胞的跨膜电位-100-50050mV （1）房室束和浦肯野纤维的自律细胞最大复极电位约-90mV 0相与工作细胞类似 1 2 1相 0 3 2相 4 3相引发除极 4相：K+外流逐渐减少 Na+自动内流 （2）窦房结、房室结的自律细胞 最大复极电位约-70mV3-100-50050mV042 0相除极速度比较慢Ca2+内流 4相自动除极Ca2+内流，K+外流减少 慢反应细胞：0相除极速度较慢的自律细胞Ca2+内流引起、传导慢窦房结、房室结 快反应细胞：0相除极比较快的工作细胞（心房、心肌），自律细胞（房室束、浦肯野纤维） Na+内流引起 传导快 心肌缺血，快反应细胞会变成慢反应细胞 影响正常的传导速度c一次兴奋过程中，兴奋性的周期性变化 （1）有效不应期 （2）相对不应期 （3）超常期兴奋性恢复正常有效不应期： 从肌膜除极开始到膜电位恢复到-60-50mV的一段时间。 刺激多强，都不发生可扩布的动作电位。周期性变化的意义： （1）保证心肌舒张、收缩的规律活动 （2）影响兴奋性的产生和传导性2自律性 自律性：不需刺激、能自动发生规律性兴奋。4相胞膜能自动去极化，使膜电位从最大复极电位达到阈电位水平。Ca2+内流-除极K+外流 窦房结 房室结-除极K+外流Na+内流 房室束 浦肯野纤维 影响自律性的因素 （1）最大复极电位水平 其绝对值小 与阈电位间的差距小 除极化达到阈电位的时间小 自律性高，反之即低 （2）阈电位水平 其上移 与最大复极电位的差距大 达到阈电位时间长 自律性低、反之即高 （3）4相自动除极速度 其速度快 达到阈电位时间短 自律性高，反之即低自律细胞的自律性： 窦房结房室结房室束浦肯野纤维网 窦房结为正常起搏点 窦房结以外发生的起搏点为异位起搏点3传导性 心肌细胞膜产生的兴奋（动作电位） 可以沿着胞膜传播 也可以传递到另一个心肌细胞 引起整块心肌的兴奋和收缩影响传导性的因素：a动作电位0相除极的速度、幅度 0相除极速度快 局部电流形成快 邻近未兴奋部位膜去极化快 兴奋传导快、反之则慢 0相除极幅度大 局部电流强 兴奋传导快，反之则慢 0相除极速度、幅度受离子通道影响 快反应细胞-Na+通道开放的速度-数量 慢反应细胞-Ca2+通道开放的速度-数量心脏内兴奋传播的途径：右心房左心房 窦房结心房肌 房室交界后房室束和左、右束支浦肯野纤维网引起心室兴奋 其传播的线路，时间先后不能随意改变，否则影响心脏各部分协调的收缩活动。b邻近未兴奋部位膜的兴奋性绝对值增大 （1）静息电位 最大复极电位 阈电位水平上移 前两者与后者的差距扩大 达阈电位时间长 传导速度减慢，反之加快 （2）兴奋部位形成的局部电刺激 落在邻近末兴奋 落在相对不应期 部位有效不应期 超常期 传导阻滞 动作电位升支缓慢或产生幅度小 动作电位 兴奋传导减慢二、心律失常发生的电生理学机制D 种类：如前所述D 病因：药物洋地黄、麻醉 心肌 缺血 缺O2 代谢障碍 心肌梗塞 水电解质紊乱D 电生理机理（一）冲动形成异常4相除极加快最大舒张电位负值阈电位 （1）自律性 自律细胞 非自律细胞 -4相自发除极 离子流的变化 快反应细胞 4相Na+内流 慢反应细胞 4相Ca2+内流快、 4相K+外流 （2）后除极与触发活动 后除极是指在一个动作电位中继0相除极后所发生的除极 后除极（after depolarization） 早后除极 (发生在2或3相中) Ca2+内流迟后除极（发生在完全复极后）胞内Ca2+过多诱发Na+内流 后除极膜电位不稳定触发活动A B C0-90早后除极与触发活动A B C 迟后除极与触发活动（二）冲动传导异常 1单纯性传导障碍 a. 完全不传导(阻滞) b. 传导减慢节律频率 c. 递减性传导 d. 隐匿性传导 e. 单向传导阻滞a完全不传导：局部心肌完全抑制，兴奋性明降低任何强度的刺激均不引起反应，产生完全性传导阻滞。b递减性传导：冲动通过传导系统时，其刺激强度及除极速度不断下降，以致激动其邻近组织的动作电位幅度逐渐减低，除极速度逐渐减慢，引起进行性传导逐渐减慢或传导阻滞。c隐匿性传导：其传导抑制比递减性传导较重，其冲动最终通不过受抑制的部位而消失。d单向传导阻滞：正常心肌细胞可双向传导，即冲动既可向前传导，又可向后传导，如，房室结只要不是处于不应期中，它既可让心房的冲动下传心室，亦可让其上传导心房，若是能向一个方面传导即称为单向传导。2析返激动（reentry）单向传导阻滞，邻近心肌细胞 ERP长短不一。3原因 0相上升速度，幅度Na+(除极)快，Ca2+ 慢 不应期长或短不一 Ca2+、K+（复极）第二节 抗心律失常药的基本电生理作用（一）降低自律性 快反应细胞 4相 Na+内流 （4相除极速率） 慢反应细胞 4相Ca2+内流 增大最大舒张电位K+外流（二）减少后除极与触发活动自律 早后除极(Ca2+内流多)Ca2+内流 迟后除极(胞内Ca2+多、Na+内流)Na+内流（三）改变0相的上升速率改变传导性，取消析返a增强动作电位0相上升速度改善传导取消单向阻滞，一停止析返，如促进K+外流增大静息膜位加快0相上升速度。b减弱动作电位0相上升速度减慢传导能单向传导阻滞变成双向阻滞停止折返。如抑制0相的Na+内流。（四）调整邻近细胞ERP，使其不均-超向均-防止析返 将ERP长者-缩短 ERP短者-延长（五）相对延长ERP，或减少心室率或取消析返 （1）延长APD、ERP，使ERP/APD比值增大，即ERP延长更显著 0相 Na+内流减慢-延长除极时间 2相 Ca2+内流减慢 3相 K+外流减慢-延长复极时间 （2）缩短APD、ERP，使ERP/APD比值增大，即ERP相对延长 如促进3相K+外流，复极加快，ERP的延长，冲动将有更多机会落入ERP中。二、抗心律失常药物分类（一）1类-钠通道阻滞药 1IA适度阻滞钠通道 2IB轻度阻滞钠通道 3IC明显阻滞钠通道（二）II类-b肾上腺素受体阻断药（三）III类-选择地延长复极过程的药物（四）IV类-钙通道阻滞药（一）主要治疗窦性心律失常的药物（二）主要治疗室上性心动过速的药物（三）主要治疗室性心动过速的药物（四）广谱抗心律失常的药第三节 常用抗心律失常药（一）IA类药物 常用药物：奎尼丁quinidine 普鲁卡因胺Procainamide 丙吡胺disopyramide 代表药：奎尼丁quinidine 作用强大、迅速、疗效显著 限制其应用 安全范围小、个体差异大 不良反应多、个别严重 但作用典型，不失为一个代表药药理作用一、跨膜离子的影响 aNa+有较强抑制Na+内流作用 bK+抑制K+外流作用的较弱 cCa2+Ca2+的内流也有轻度的抑制作用二、心肌电生理的影响 1自律性a慢性反应的自律细胞(窦房结)自律性4相 正常时影响小 Ca2+内流有抑制 病 态明显抑制 K+外流抑制b快反应的自律细胞（浦氏纤维）自律性治疗浓度即可明显抑制，4相 阻碍Na+的内流，K+的外流又抑制 2传导性 （可使单向传导阻滞变成双向一取消折返）a快反应细胞（心房、心室、浦氏纤维）传导速度 0相上升最大速率 Na+内流抑制b慢反应细胞（窦房结），传导速度，高浓度时，传导速度减慢 Ca2+内流受阻，0相上升最大速度 3不应期（0相Na+ 1相K+ 2相Ca2+3相K+） 能延长心房、心室浦氏纤维的不应期及动作电位时间。但延长不应期更显著，使病变时，心肌细胞复极不均一，趋向均一，取消折返。 4心肌收缩力 大剂量时，有抑制作用，Ca2+内流抗胆碱抗a受体扩张血管、血压 5对植物N的影响 临床应用 1复律（心房纤颤、心房扑动） a窦房结抑制弱 b异位节律抑制强取消折返 c减慢传导 延长不应期 2难以控制的室上性或室性阵发性心动过速房性房室结性室性 3治疗频发性的早博 不良反应 1金鸡纳反应：呕吐、腹泻、头晕、耳鸣 2心脏毒 a窦房、房室传导阻滞，室性心动过速。 b低血压（心收缩力，血管扩张） c晕厥或猝死、昏迷、抽搐、呼吸停止，心室纤颤而死亡。（二）1B类药物 常用药物 利多卡因Lidocaine 妥卡尼tocainide美西律mexiletine （口服）苯妥英钠phenytoin sodium本类药物的特点： a主要影响心室，浦肯野氏纤维的电活动 b抑制心室及传导组织的作用大于心房 c有轻度抑制Na+的内流 较强的促进K+的外流 代表药：lidocaine 局麻药，又是有效的抗室性心律失常的药药理作用 1自律性 a选择降低浦肯野氏纤维的自律性（快反应细胞） b窦房结等慢反应细胞的自律细胞不敏感除极减慢自律性 浦氏纤维 4相 K+外流增加 Na+内流 2传导性 a0相Na+内流轻度抑制传导影响较轻。 治疗浓度影响较轻 高浓度 明显 传导正常 较轻 传导阻滞 较明显 K+、pH高（如心肌缺血） 明显 K+低 加快传导（超极化） 3不应期不应期相对延长 浦氏纤维 心室肌 a动作电位时间，有效不应期均缩短 b缩短动作电位时间更显著，ERP/APD增大 有效不应期相对延长，使复极不均一趋向均一，取消折返。 原因：（1）0相Na+内流轻度 （2）1相K+外流 （3）3相K+外流 体内过程 1口服易引起恶心、呕吐 2iv，12分钟起效 3t1/2约2小时，心肌药浓度很快下降，作用持续时间短 4常用静脉滴注维持疗效临床用途各种室性心律失常： 室性早搏 室性心动过速 心室纤颤（心肌梗塞、强心甙中毒）预防室性心律失常： 心肌梗塞，心脏手术，电转律后不良反应 较少较轻 （1）中枢神经系统：嗜睡、眩晕 大剂量：语言障碍，惊厥、呼吸抑制 （2）偶见：窦性心动过缓，房室阻滞等。Phenytoin sodium1） 与lidocaine基本相同2） 口服可吸收，作用时间长3） 改善强心甙中毒的传导阻滞（三）IC类药物 常用药物：氟卡尼 flecainide 普罗帕酮propafenone本类药的特点：Na+ 、 K+、 Ca2+ a抑制0相的Na+内流传导 4相的Na+内流自律性 b主要影响希一浦系统 c有致心律失常，增高病死率氟卡尼药理作用及应用 1希一浦系统的作用 0相Na+内流传导 4相Na+内流自律性 APD缩短，ERP影响不大 2心室肌的作用 0相Na+内流传导 APD延长，ERP延长效果良好 用于：室性早搏 室性心动过速不良反应： 1可引起治疗心肌梗塞后心律失常 （浦肯野纤维和心肌ERP，APD作用不同） 2引起的死亡率为对照组的2倍，仅用于危及生命的室性心动过速者。二、II类药-b肾上腺素受体阻断药 普萘洛尔（心得安propranolol） 醋丁洛尔（acebutalol） 心得宁（practolol） 代表药：propranolol一、propranolol是一个b受体阻断药。二、b受体的生理作用 兴奋时：（激动） a自律细胞4相除极时 自律性 Ca2+内流（慢反应细胞） K+外流（快反应细胞） b3相 复极时K+外流不应期缩短 c0相 (慢反应细胞)Ca2+内流传导 d2相 心房肌，心室肌Ca2+内流细胞内Ca2+收缩力 自律性个，不应期，传导，心率三、药理作用 主要作用于窦房结和房室结。除了阻断b受体的作用外，还有阻滞Na+通道，K+通道的作用。其表现有下列几方面： 1减慢窦房结，房室结4相除极，降低自律性。运动，情绪激动时，作用更明显。 2减慢传导 浓度 房室结明显 低浓度 作用 3延长不应期作用明显 高浓度 儿茶酚胺 4抑制心肌收缩力四、临床应用 甲亢、焦虑 1窦性心动过速 精神激动 嗜铬细胞瘤 2房性早搏、室上性心动过速，心房纤颤，心房扑动 3室性心律失常效果较差，除非伴有交感神经兴奋。三、III类药选择性延长复极的药物 胺碘酮 amiodarone 分子中含两个碘原子 占其分子量的37.2%药理作用 特点：能抑制Na+、Ca2+、K+通道，Na+、Ca2+内流，K+外流 a和b受体阻断作用 延长APD和ERP（抑制复极）表现： K+外流 1自律性 窦房结 4相Ca2+ 内流 浦肯野纤维，4相Na+内流 K+外流 b受体阻断有关 2传导 房室结（窦房结） 0相Ca2+内流 浦肯野纤维（心室肌）0相Na+内流 3不应期： 心房肌 心室肌 APD、ERP显著延长 浦肯野纤维 0相Na+内流 1相K+外流 2相Ca+内流 3相K+外流体内过程 口服吸收缓慢