PD诊断和鉴别诊断.ppt

帕金森病诊疗及其进展 陈彪首都医科大学宣武医院 帕金森病的临床表现及病理特点 静止性震颤肌强直运动迟缓姿势平衡障碍 黑质多巴胺能神经元丢失路易小体形成 帕金森病的病理生化改变 黑质和蓝斑核含黑色素的多巴胺神经元大量丧失 50 70 以及胶质细胞增生 路易氏 Lewy 小体 胞桨内园形嗜酸性致密包含体 周围呈晕轮状 含大量突触核蛋白 纹状体多巴胺含量显著减少 80 99 该生化异常与临床症状的严重程度成正比 进行性多巴胺神经元变性和死亡 肠道共核蛋白病理改变 BraakH etal NeurobiolAging2003 24 197 211 帕金森病疾病进程 帕金森病Braak病理分级 Clinicalbiomarkers parkinsonism Cognitivesigns 胃Meissner和Auerbach神经丛 0 延髓 舌咽 迷走神经运动背核和 或 嗅球 嗅束 1 延髓 桥脑被盖 延髓中缝核 巨细胞网状核 蓝斑 2 中脑 豆状核 前脑基底部的大细胞核团 黑质致密部 3 前脑皮层 颞叶中间皮质 扣带回 海马旁回 4 新皮质 5 6 BraakH etal NeurobiolAging2003 24 197 211 帕金森病临床前期持续时间 帕金森病诊断时已有50 的黑质多巴胺能神经元死亡 纹状体多巴胺水平已下降80 病理研究估计临床前期大约为5到13年DAT和FDOPA影像学研究估计大约为4到15年以上 ChrystalinaAAntoniades etal ExpertRev Neurother 8 12 1841 1852 2008 KennethMarek etal NEUROLOGY2009 72 Suppl2 S21 S26 帕金森病的诊疗现状 诊断主要依靠病史及体格检查诊断缺乏客观依据不能早期发现临床前期帕金森病患者不能监测疾病的进展没有评测神经保护性治疗疗效的客观指标 运动前期1 延髓 IX X运动神经背核 前嗅核 嗅球und oder中央网状带 intermediatereticularzone 嗅觉障碍 运动前期2 延髓和桥脑被盖 尾状核 中缝核 caudalraphenuclei 巨细胞核 gigantocellularnucleus 基底前脑 basalprosencephalon和中间皮质 mesocortex 蓝斑 蓝斑下区复合体 coeruleus subcoeruleuscomplex 睡眠 头痛 运动减少 情感 运动前期3 中脑 黑质致密部 色觉 体温调节 认知 抑郁 背疼 期4 四主症 期5 新皮层 运动波动 频发疲劳 期6 新皮层 错乱 视幻觉 痴呆 精神症状 重新认识帕金森病 Braak病理分级的意义 早期的非特异临床表现 易疲劳 疼痛 犯困 社会活动减少 焦虑 抑郁 帕金森病的临床特点 静止性震颤运动迟缓肌张力增高姿势平衡障碍 原发性震颤的鉴别 运动迟缓的具体表现 一般性表现 动作启动困难自主动作变慢 幅度变小重复动作易疲劳做序列性动作困难不能同时做多个动作僵住 特殊表现 解系鞋带 扣纽扣难 小写症 面具脸 手摆动减少流涎言语减少 语音低沉 单调 姿势平衡障碍 慌张步态病人站立不稳 肢体反射减弱 容易向前或向后倒 后拉试验提示疾病已进入中晚期 Posturalinstability 帕金森病的非运动症状 精神症状 抑郁 焦虑 认知障碍 幻觉 淡漠 睡眠障碍自主神经症状 便秘 体位性低血压 多汗 性功能障碍 排尿障碍 流涎 感觉障碍 麻木 疼痛 痉挛 不安腿综合征 嗅觉障碍 定义 帕金森病综合征 以震颤 运动迟缓 肌张力增高 和平衡障碍为临床特征的一组疾病症侯群 帕金森病 病因不明的帕金森病综合征 继发性帕金森病 由已知原因所致的帕金森病综合征 如脑炎或MPTP引起的 帕金森病叠加综合征或非典型性帕金森病 具有帕金森病综合征和其它症状的一组神经变性疾病 提示帕金森叠加综合征的症状和体征 无静止性震颤左旋多巴治疗效果差小脑和植物神经功能障碍眼球共视运动障碍神经行为功能障碍 帕金森病的临床诊断标准 存在至少两个下列主征 静止性震颤 运动迟缓 齿轮样肌强直和姿势性反射障碍 但至少要包括头两项其中之一 没有可以引起继发性帕金森病的病因 如脑外伤 脑血管疾病 病毒感染 金属中毒 一氧化碳中毒等 没有下列体征 眼外肌麻痹 小脑征 体位性低血压 锥体系损害以及肌萎缩 症状的非对称性 对左旋多巴治疗有效确诊依赖于病理诊断 PD治疗目的 改善病人的运动和非运动症状提高病人的日常生活能力减少药物治疗后的并发症治愈疾病 帕金森病治疗方法 药物治疗抗胆碱能药物 安坦促多巴胺释放药物 金钢烷胺左旋多巴类制剂 美多巴 息宁多巴胺受体激动剂 溴隐停 协良行 泰舒达 普拉克索 森福罗 B型单胺氧化酶抑制剂 咪哆吡 司吉宁儿茶酚胺氧位甲基转移酶抑制剂 柯丹脑保护剂 VitE CoQ10 外科治疗毁损术 苍白球或丘脑 脑深部刺激术 DBS 干细胞治疗基因治疗 多巴胺的合成和代谢 DA DA DA DOPAC H2O2 OH MAO post synapticreceptor L DOPA Tyrosine COMT 3 MT HVA H2O2 MAO quinone H2O2 OH hydroquinone AADC TH NQO1 reuptake pre synapticreceptor Tyrosine 左旋多巴制剂L DOPA VMT 单胺氧化酶抑制剂PargylineDeprenyl SOD Reserpine 柯丹 PargylineDeprenyl AmphetamineCocaine GTP BH4 多巴胺受体激动剂 一 多巴胺受体激动剂 作用 对早期病人可单用 也可与多巴制剂合用治疗中 晚期病人 它不易引起异动症和症状波动 并可推迟和减少多巴制剂的使用 机制 直接作用突触后多巴胺受体 使用 应从小剂量开始 缓慢增加剂量 使用剂量应个体化 副作用 消化道症状 体位性低血压 幻觉及意识模糊等 睡眠发作和瓣膜损害是值得注意的副作用 与吡贝地尔相比 普拉克索除了特异性作用于多巴胺D2 D3受体外 对肾上腺素及5 HT几乎没有作用 减少了临床不良反应的发生 临床应用更安全有效 为何首选非麦角类多巴胺受体激动剂非麦角类多巴胺受体激动剂药理学特性比较 泰舒达缓释片50mg 药代动力学 吸收 口服后吸收迅速相对生物利用度 82 血浆峰值时间 用药后1小时血浆半衰期 6 9小时代谢 经肝脏彻底代谢排泄 经尿液排泄LD50 800 1600mg kg 猴子 口服 远远超过临床应用剂量致畸作用 30倍剂量动物试验 未见任何致畸作用 预防起见 孕妇禁用 泰舒达缓释片治疗帕金森病的一线药物 单药治疗 1 3片 天 联合治疗 1 3片 天 在所有病例中逐渐增加每日剂量 第一周 第二周 第三和四周 如需要则继续治疗 至 至 普拉克索治疗剂量为0 375 4 5mg d 推荐治疗剂量为1 5 2 25mg d 二 单胺氧化酶B抑制剂 作用 对早期病人可单用 也可与多巴制剂合用治疗中期病人 可能有神经保护作用 它不易引起异动症和症状波动 机制 抑制多巴胺的氧化降解 减少氧化自由基的生成 使用 司吉林 seleegiline 5 10mg 两次 日 Rasagiline长效不可逆抑制剂副作用 消化道症状 体位性低血压 失睡多见 故不宜晚上用 三 左旋多巴制剂 左旋多巴合并多巴脱羧酶抑制剂是目前最有效的药物 作用 对各期病人均有效 但一般主张在病人出现姿势平衡障碍或工作受到影响时使用 它对运动迟缓和肌强直疗效好 对震颤亦有效 机制 补冲外源性多巴胺前体药物 左旋多巴 苄丝肼 美多巴左旋多巴 卡比多巴 帕金宁 左旋多巴 帕金森病治疗的金标准 明显而有效的抗帕金森病症状作用迅速起效耐受性好对不同疾病阶段的病人都有效所有病人最终都要使用容易引起运动波动和异动症 1 LouisED etal ArchNeurol 1997 54 260 264 2 OlanowCW etal Neurology 2001 56 S1 S86 3 Agidyetal Lancet 2002 360 575 左旋多巴制剂剂型 剂型 普通剂型 美多巴 200mg左旋多巴 50mg苄丝肼复方左旋多巴 100mg左旋多巴 25mg苄丝肼左旋多巴控释剂 息宁200mg左旋多巴 50mg卡比多巴左旋多巴弥散型制剂或水剂100mg左旋多巴 25mg苄丝肼 左旋多巴制剂治疗原则 治疗原则 以小剂量缓慢开始 剂量应个体化 病人需求和生活质量 求长效 而不求全效 一般62 5 125mgbid 每2 4天后 加125mg 天 以达到能维持一般生活质量的最低剂量为维持剂量 饭前或饭后1小时服用 左旋多巴治疗阶段性反应 L dopa的并发症 药效 并发症 病程 5年 剂未现象 开关现象 异动症 僵住现象 DA储存 2 0 1 37 认知功能障碍 1 47 剂未现象 单次服药后症状改善作用的提前减弱或消失 或下次服药前临床症状加重 增加左旋多巴剂量或次数缓释剂 加用受体激动剂加用单胺氧化酶抑制剂加用COMT抑制剂外科手术 剂未现象的治疗 血浆或脑中药物浓度 异动症出现的阈值 疾病早期 治疗有效浓度窗 疾病进展与药物治疗效果的关系 时间 Obesoetal2000 药效治疗窗 药物疗效的阈值 疾病晚期 疾病中期 治疗有效浓度窗 治疗有效浓度窗 四 儿茶酚甲基转移酶 COMT 抑制剂 作用 增加左旋多巴的生物利用度和作用时间 而不增加左旋多巴的峰值血桨浓度 可增加左旋多巴通过血脑屏障进入脑 机制 抑制外周和 或中枢多巴的降解代谢 使血浆或脑内多巴胺明显增加 适用症 出现剂末效应或 开 关 现象 与左旋多巴同时服用 药物 恩托卡朋 entacapone comtan 100 200mg副作用 肝脏损害 各种药物的比较 五 其它对症治疗 抗胆碱能药物 1867年Ordenstein首先使用作用 只对以震颤为主的早期病人有效机制 乙酰胆碱抑制剂药物 安坦 2 4mgtid 副作用 口干 排尿障碍 扩瞳 心动过速 记忆减退 意识模糊等 对 岁以上和有认知障碍者不用 五 其它对症治疗 金钢烷胺 1969年Schwab等使用作用 早期病人的运动迟缓和震颤 或与左旋多巴联合用药 可出现耐受性 机制 弱兴奋性氨基酸受体阻断剂 药物 金钢烷胺 50 100mg bidortid 副作用 少 恶心 眩晕 可加重精神症状 肾功能减退时不用 忌急撤药 手术治疗 适应征 患典型的帕金森病 曾对左旋多巴制剂有效药物治疗对症状控制不好 有明显开关现象出现运动障碍合并症 调整药物效果不好没有认知和精神障碍以及脑萎缩 苍白球切开术 对90 以上左旋多巴引起的异动症有显著改善作用手术对侧效果好手术部位以GPi最好刺激GPe有可能引发异动症不宜开展双侧手术 脑深部刺激术 优点 不需毁损脑组织可同时双侧手术放置电极显著改善症状波动和运动障碍合并症可改善帕金森病的所有症状 平均65 绝大多数病人可以减少左旋多巴剂量 部分病人停用左旋多巴制剂可在多个部位放置电极 以丘脑底核最好电极的位置以及刺激频率可以调整不会妨碍今后使用其它新的治疗方法 指病人尚无功能障碍以功能康复为主 可以不治疗药物可以选择 主要考虑神经保护作用 单胺氧化酶抑制剂 咪哆吡 金思平辅酶Q10激动剂 泰舒达 普拉克索左旋多巴制剂 息宁 美多巴 早期病人治疗 早期治疗 早期 PD 治疗策略 患者 65 岁 且无认知功能障碍 患者 65 岁 或有认知障碍患者 D 2 受体激动剂 司来吉兰 复方左旋多巴 COMT 抑制剂 复方左旋多巴 安坦 金刚烷胺 复方左旋多巴 或 COMT 抑制剂 早期 PD 治疗策略 患者 65 岁 且无认知功能障碍 患者 65 岁 或有认知障碍患者 D 2 司来吉兰 复方左旋多巴 COMT 抑制剂 复方左旋多巴 安坦 金刚烷胺 复方左旋多巴 或 COMT 抑制剂 指病人已有功能障碍药物可以选择 激动剂 泰舒达 普拉克索单胺氧化酶抑制剂 金思平左旋多巴制剂 美多巴 息宁其它 安坦 震颤为主 年龄小于70岁金刚烷胺 肌张力高为主 年龄小于70岁有认知功能症状的病人不用 早中期病人治疗 指病人已有功能障碍 并出现症状波动药物可以选择 增加激动剂或剂量调整左旋多巴制剂 增加次数 剂量COMT抑制剂 柯丹单胺氧化酶抑制剂 中期病人治疗 帕金森病的自然病程 首发症状 起始治疗 蜜月期 结束 运动症状加重需调整治疗 蜜月期 锻炼