兽药残留一抗生素的研究进展.doc

论文兽药残留一抗生素的研究进展姓名：魏杰学院：动物科学学院专业：野生动物与自然保护区管理学号：1202605021抗生素的研究进展抗生素分为天然品和人工合成品，前者由微生物产生，后者是对天然抗生素进行结构改造获得的部分合成产品。1981年我国第四次全国抗生素学术会议指出，近些年来在抗生素的作用对象方面，除了抗菌以外，在抗肿瘤，抗病毒，抗原虫、寄生虫和昆虫等领域也有较快发展。有些抗生素具有抑制某些特异酶的功能，另外一些抗生素则具有其他的生物活性或生理活性的作用。鉴于“抗菌素”早已越出了抗菌范围，继续使用抗菌素这一名词已不能适应专业的进一步发展，也不符合实际情况了。因此，会议决定将抗菌素正式更名为抗生素。正常情况下，大多数新启用的抗生素在若干年内都会因病原菌产生抗药性而失去原有效力，而不正确的使用，更加重了耐药细菌的急剧增长。一般来说，几乎所有临床医师都基本了解抗生素在应用过程中可能出现的不良反应如-内酰胺类的致敏性;氨基糖甙类的耳毒性;大环内脂抗生素在临床上应用量大，面广、品种多、更新快、各类药品之间相互作用关系复杂，联合用药日趋增多，预防用药日趋广泛。因此临床上抗菌药物的不良反应发生率及耐药性仍然逐年增加。这些问题的发生，除抗生素本身的因素外，与药物的有效选择、合理应用都有重要关系。而合理使用抗生素需根据具体病人具体分析，制定出个体化治疗方案。绝没有一个固定方案可以在不同情况下套用。选择针对性较强的抗生素是取得抗感染疗效的关键。因此合理选用与合理用药是合理使用抗生素的两个关键性问题。在兽类抗生素方面，当今，畜禽养殖规模越来越大，全世界在养殖业中使用抗生素的情况比较普遍，我国是养殖业滥用抗生素较为严重的国家之一，一系列消息也引发了社会各界的广泛关注和热议。 啊啊对于抗生素滥用，能用用中草药代替抗生素？中国社会科学院中医药事业国情调研组陈其广无比担忧，他认为，由此引发的食品安全问题已经到了关乎我们民族繁衍的程度。他介绍，多年来，为克服现代化学合成饲料添加剂与抗生素药物的滥用，我国一些专家与养殖企业一直在探索运用中草药解决抗生素污染问题。北京饲料工业协会会长谢仲权从1996年开始关注饲料中的抗生素问题，“国外养殖方式只求数量不求质量只讲效益不讲安全，这种掠夺式的养殖方式对国内是一种误导。”意识到问题严重的他联合了一些企业成立天然植物添加剂委员会，试图通过天然植物中草药饲料添加剂解决养殖出现的问题。经过研究，他发现可以用金银花、莲翘、大青叶、牛蒡子、马齿苋、鱼腥草等中草药代替抗生素。他把这一研究成果应用到企业，成效显著。一些研究表明，饲料中添加中草药可明显改变肠道细菌组成及数量，使有益菌类增加，并抑制大部分条件致病菌的生长。而且中草药添加剂在畜禽体内发挥有效作用后可被分解，没有毒害与残留，不产生抗药性。广州市饲料工业协会多年来也在推广“安全饲料，风味食品工程”，利用中草药优势解决了食品安全与质量问题。不过让谢仲权感到遗憾的是，天然中草药并没有列入农业部饲料添加剂目录里，对于推广这种养殖方式缺乏政策上的支持。据谢仲权介绍，目前天然中草药添加剂在各省份都有试用，但最多的省份也只有5%的份额。“很多养殖户都意识到抗生素的问题，他们自己也不吃自己养出来的猪，如果他们知道有替代品，政府又支持，我们可以为食品安全发挥作用。”他说。谢仲权认为，推广中草药饲料添加剂是个系统工程，需要在观念上引导，同时要进行广泛的健康养殖配套技术推广示范工作。托拉菌素-最新动物专用大环内酯类抗生素托拉菌素是美国辉瑞动物保健公司开发的兽类专用的新型大环内酯类抗菌素，欧盟和美国已批准将此药用于牛和猪呼吸系统疾病的防治。托拉菌素给药后吸收迅速生物利用度高，半衰期长，药效持久。肠胃外单次给药即能提供全程的治疗，在兽医临床应用具有广阔的前景。本文综述了托拉菌素的理化性质、作用机理、抗茵活性、药代动力学、临床 应用和不良反应为该药在兽医临床中的应用提供资料。 1 结构与性质 托拉菌素（tulathromycin）是由10%的13员氮杂内酯环和90%的15员氮杂内酯环的2个同分异构体组成的混合物，分子式为C41H79N3O12，分子量为806.23，分子结构为（2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-(丙胺基)甲基-L-核-已吡喃糖基-氧2-乙基-3,4,10-三羟基酸-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-D-木-已吡喃糖基 氧-1-氧杂-6-氮杂环十五烷 (15-员大环 )和(2R,3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-(丙胺基)甲基- -L-核-已吡喃糖基氧-2-(1R,2R)-1,2-二羟基-1-甲基丁基-8-羟基的-3,6,8,10,12-五甲基-9-3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-D-木-已吡喃糖基氧-1-氧杂-4-氮杂环十五烷-13-one (反式内酯化的13-员大环) 。两个同分异构体通过内酯带分别在C11和C13位连接其他相同的分子而不同，其化学结构式见图1。托拉菌素含3个碱性的氨基基团，在溶液中呈强的负电性，pKa值为8.6，9.6，9.9；它有利于穿透革兰氏阴性菌的外膜；当氨基未离子化时，呈亲脂性；代谢时稳定。 2 药效学 托拉菌素通过阻碍细菌转肽过程，从而抑制细菌蛋白质合成。托拉菌素具有混合的抑菌和杀菌活性，取决于药物浓度、细菌种类、体外抗菌试验条件。对从动物分离到的肠球菌、金色葡萄球菌、大肠杆菌、S. enterica有抑菌活性。MIC，MBC和时间-抑制动力学研究表明托拉菌素对从动物分离到的空肠弯曲杆菌和C. coli.具有杀菌活性1，对药物-细菌复合物也有杀菌活性。 托拉菌素是广谱抗菌药，对一些G+和G- 有抗菌活性，尤其对牛和猪呼吸系统疾病病原菌敏感，如胸膜肺炎放线杆菌、溶血性巴斯德菌、出血败血性巴氏杆菌、睡眠嗜组织菌（睡眠嗜血菌）、肺炎支原体、副猪嗜血杆菌、支气管败血性博德特氏菌等。Godinho KS等2 托拉菌素的体外抗菌活性与试验培养基的pH有关系，当pH值低于NCCLS推荐的PH标准范围(7.27.4)时，托拉菌素的抗菌活性将发生相应的变化。在一定范围内，pH值降低，抗菌活性降低。pH发生微小变化也会导致托拉菌素抗菌活性的显著变化（见表1）。除牛外，大多数动物结肠内容物和粪便的pH通常小于7.0。pH效应在其它的大环内酯类药物也有介绍。托拉菌素具有这种特性是因为托拉菌素分子有3个可电离的基团。从中性到酸性条件，分子的高位正电荷将会使脂质的溶解度降低，从而使托拉菌素穿透细胞壁的能力降低，不能到达细胞内的目标4 。总之，托拉菌素具有的广谱的体外活性会在动物结肠内容物和粪便中显著降低。 Hart FJ5和Nutsch RG等6报道，以2.5mg/kg单剂量肌肉注射托拉菌素治疗人工感染猪的放线杆菌胸膜肺炎时，与连续3天重复给予头孢噻呋的疗效差异不显著。 McKelvie J7等报道，以2.5mg/kg剂量单次肌肉注射托拉菌素治疗人工感染猪的支原体肺炎，效果优于连用5天给予恩诺沙星。与恩诺沙星治疗组相比，托拉菌素治疗组猪肺组织的相对重量和体重增加不明显，但咳嗽、肺损伤伤痕症状却较轻。Nanjiani IA等8报道，以2.5mg/kg剂量单次肌肉注射托拉菌素治疗自然感染呼吸系统疾病的349头猪，效果与连续应用2天硫姆林、氟苯尼考相当。Skogerboe TL、Nutsch RG、Kilgore WR、Kilgore WR、Godinho KS、Godinho KS等9-14分别以2.5mg/kg剂量单次皮下注射托拉菌素治疗未分化的患呼吸系统疾病的病牛，效果优于连用3 天的替米考星和氟苯尼考。Rooney KA15以皮下注射给药预防高危发病牛群的呼吸系统疾病，效果强于替米考星、氟苯尼考。 3 药动学 托拉菌素的药代动力学特征是单剂量给药后，于注射部位迅速吸收，有效血药浓度维持时间长，消除缓慢，表观分布容积（Vd）大，生物利用度（F）高 16,17，外周组织浓度高于血浆浓度。广泛的组织分布和良好的细胞渗透能力是托拉菌素代谢动力学重要的特征。在免疫细胞中聚积也是托拉菌素的重要特征。肺组织的药物浓度始终高于血药浓度，药物在肺泡巨噬细胞和嗜中性粒细胞中聚积，随后从这些细胞中缓慢释放。托拉菌素在给药前期肺内的聚积明显。 Nowakowski MA等18测定了托拉菌素在牛体内药动学参数和肺组织内药物浓度，结果表明：单剂量2.5mg/kg体重在颈部皮下注射给药后，托拉菌素吸收迅速而且完全，给药15min后血药浓度达峰值，在肺内维持较高而且持久的药物浓度，相对生物利用度超过90%，清除率（Cl）为170mL/hr/kg.。托拉菌素在全身各组织分布广泛，表观分布容积（Vd）为11L/kg， Vd大主要是因为托拉菌素在牛体内的消除半衰期很长，在血浆中2.75天，肺内8.75天。去势牛和母牛的药动学参数没有区别。 托拉菌素较为安全，无致癌、致畸和遗传毒性，不会诱导基因突变，但可能产生心脏毒性。据报道，6月龄牛单剂量皮下注射12.5mg/kg体重和15mg/kg体重给药后，出现急性心脏毒性，表现为心肌层变性多病灶的损伤。给药后牛会出现暂时的多涎和呼吸困难现象，猪会出现轻微的多涎，但时间很短，一般小于4小时。托拉菌素注射后会出现组织局部反应。出现毒性现象的主要原因是使用剂量远远高于治疗剂量。常用的给药方式是皮下注射和肌肉注射，口服给药会出现低度急性毒性，静脉注射给药会出现中度的毒性。因此，应用托拉菌素防治牛和猪呼吸系统疾病时必须在兽医指导下进行。 抗生素的滥用正在中国养殖业形成恶性循环，何时将抗生素当“枪支”管？由此引发的食品安全问题已经到了关乎我们民族繁衍的程度。长期食用“有抗食品”，消费者的耐药性也会不知不觉增强，等于在人体内埋下一颗“隐形炸弹”，一旦患病，很可能就无药可治。(12月8日国际先驱导报)在今天的社会，抗生素之所以被大面积滥用，很重要的一个原因在于，人们可以随时随地的买到这种特殊药品。换句话来说，要遏止住当前这种社会乱象，最有效也最快见效的一个方法就是从药品的管理着手，这是完全可行，也是非常有必要的。在这方面，我们应该向一些发达国家学习，那就是在源头上进行严格的管理，将滥用抗生素的风险看成“枪支”，购买这种特殊药品必须经过专业人士把关同意，认为确有必要，才能予以购买。在美国等一些发达国家，枪支很容易买到，可是抗生素很难买到。问题恐怕不在于药品销售者们有多么自律与有社会公德！关键在于，政府出台了严格的管理法规，一旦有经营机构违法，就要受到包括停止经营资质在内的一系列严厉惩罚。这种管理的“狠”，才是商家不敢违法乱卖抗生素的真正原因所在！没有医生们的处方，药店等经营机构根本不敢乱卖抗生素给个人。那些没有医药知识的个人即使是想滥用，也许都是一件难事，这正是管理者们希望看到的那种场景。反观我们身边，不能说我们的政府卫生职能部门就没有出台过相关内容的管理规定。按照当前的法规，所有口服和注射制剂的抗菌药物均为处方药，在药店购买要持医生处方。政府也早在2000年就提出建立药品分类管理制度，即处方药、非处方药分类管理。随后，从2004年7月1日起，药监部门再次强调，全国范围内所有零售药店必须凭执业医师处方，才能销售未列入非处方药药品目录的各种抗菌药物。在畜牧业一样如此，农业部出台的允许使用的饲料添加剂品种目录动物源性食品中兽药最高残留限量等规定一样强调过，不得在饲养过程中滥用抗生素。但是，这些法规在执行上却向来是形同虚设，如稻草人一般。有专业数据显示，中国抗生素人均年消费量在138克左右这一数字是美国的10倍。这就让我们看到，虽然一样有管理法规，但因为执行的巨大差异，最后呈现出两种悬殊的结果！当下，中国已经是世界上公认抗生素滥用最严重的国家之一。如何治理这种社会困局，这就要追问政府，何时将抗生素当“枪支”管？这个答案的结果与方向有可能与我们每一个人的健康水平和生活质量息息相关。虽然在动物饲料中添加抗生素的危害性已经被人们所关注，可一些养殖户们利益熏心，为了减少养殖物发病，增加经济效益，长时间喂养大量抗生素和其它违规药物，甚至是人还没有吃的药已经用在了猪身上。去年全国饲料产品质量安全监督检测结果表明违法违规添加药物检出率依然如故。相关人士说，虽然各级质量监督中心会不定期地进行抽检，但是由于大部分饲养户是分散饲养，无法进行系统检查。而另一部分原因来自杂牌的饲料生产厂家，到目前为止，我国浓缩饲料工业产量达1000万吨，添加剂预混合达160万吨，全国仅生产预混料的企业就达数百家，产品质量良莠不齐，有的滥加药物，包装不标明成分，在市场上大量流通。由于品种太多太杂，国内动物组织中掺混的干扰物质已影响了药残的检出，使得国外可行的检验方法在国内已变得不可行。现在，连药检专家都难以说清，圈养的家畜到底被喂养了多少种药用添加剂。与此同时，几乎所有的餐饮部门都不会对原料的来源进行再检查。一位五星级酒店的管理人员说，“我们根本没有设施进行相关检查，只能说我们的原料都来自国家部门检查公认的一些质量有保障的单位，我们相信相关部门所颁发的合格证明。”而麦当劳公司，美国最大的肉类采购者之一，去年宣布禁止直接供应商在2004年以后使用抗生素来加快动物的生长。麦当劳公司将要求它们每年提供一份自我证明报告，表明它们提供的肉类产品是“清白的”。一位消费者说，“我们愿意多花钱来吃安全的食物，可谁能保证我们吃到的就是安全无害的食品呢?”鉴于有抗食物的危害性，世界