中药药剂学第三章制药卫生汇总 PPT课件.ppt

第三章制药卫生本章重点 1 掌握常用的灭菌方法和主要防腐剂的正确用法 2 熟悉制药卫生的意义和基本要求 预防药剂污染的主要环节 3 了解制药环境卫生的要求和管理 了解无菌操作法和无菌检查法 第一节概述 一 制药卫生的概念 一 卫生的含义 词义 卫 卫护 维护 生 生命 生机 即卫护人的生命 维护人的健康 二 制药卫生的概念 制药卫生是药品生产管理的一项重要内容 涉及到药品生产的全过程 在药品生产的各个环节 强化制药卫生的管理 落实各项制药卫生的措施 制药卫生是确保药品质量的重要手段 也是实施 药品生产质量管理规范 的具体要求 三 药剂卫生的重要性 药剂不仅要有确切的疗效 而且必须安全可靠 便于长期保存 当药剂被微生物污染后 在适宜条件下微生物就会生长繁殖 使药剂变质 腐败 降低疗效或完全失效 甚至有可能产生一些对人体有害的物质 给药后 不仅不能起到预期的治疗作用 还往往引起机体发热 感染 甚至中毒等不良反应 因此 研究如何防止药剂被微生物污染 如何抑制微生物在药剂中的生长繁殖 如何除去或杀灭药剂中的微生物 确保药剂质量 是制药工作的重要任务 二 中药制剂的卫生标准 一 致病菌 1 口服给药 A 口服药品不得检出大肠杆菌 B 含动物组织 包括提取物 及动物类原药材粉的口服制剂同时不得检出沙门菌 2 局部给药制剂 外用药不得检出金黄色葡萄球菌 绿脓杆菌 创伤 溃疡及阴道用含原药材粉的制剂不得检出破伤风杆菌 二 活螨 口服给药 局部给药制剂均不得检出活螨 各类药品检出致病菌或活螨时均按一次检出结果为准 不再另外抽样复检 该产品以不合格处理 三 细菌和霉菌 1 口服给药制剂 1 不含中药原粉的制剂 细菌数 每1g不得过1000个 每1ml不得过l00个 霉菌和酵母菌数 每1g或lml不得过l00个 大肠埃希菌 每lg或lml不得检出 2 含中药原粉的制剂 细菌数 每1g不得过lO000个 丸剂每lg不得过30000个 每lml不得过500个 霉菌和酵母菌数 每lg或lml不得过100个 大肠埃希菌 每1g或1ml不得检出 大肠菌群 每lg应小于100个 每1ml应小于10个 细菌 3 含豆豉 神曲等发酵成分的制剂 细菌数 每1g不得过100000个 每1ml不得过1000个 霉菌和酵母菌数 每1g不得过500个 每1ml不得过100个 大肠埃希菌 每1g或1ml不得检出 大肠菌群 每1g应小于100个 每1ml应小于10个 霉菌 2 局部给药制剂 1 用于手术 烧伤或严重创伤的局部给药制剂应符合无菌检查法无菌的规定 2 用于表皮或黏膜不完整的含中药原粉的局部给药制剂 细菌数 每1g或10cm2不得过l000个 每lml不得过l00个 霉菌和酵母菌数 每1g 1ml或10cm2不得过100个 金黄色葡萄球菌 铜绿假单胞菌 每1g 1ml或10cm2不得检出 3 用于表皮或黏膜完整的含中药原粉的局部给药制剂 细菌数 每1g或10cm2不得过l0000个 每1ml不得过100个 霉菌和酵母菌数 每1g 1ml或10cm2不得过100个 金黄色葡萄球菌 铜绿假单胞菌 每1g 1ml或10cm2不得检出 4 眼部给药制剂 细菌数 每1g或1ml不得过l0个 霉菌和酵母菌数 每1g或1ml不得检出 金黄色葡萄球菌 铜绿假单胞菌 大肠埃希菌 每1g或1ml不得检出 5 耳 鼻及呼吸道吸入给药制剂 细菌数 每1g 1ml或10cm2不得过l00个 霉菌和酵母菌数 每1g 1ml或10cm2不得过10个 金黄色葡萄球菌 铜绿假单胞菌 每1g 1ml或10cm2不得检出 大肠埃希菌 鼻及呼吸道给药的制剂 每1g 1ml或10cm2不得检出 6 阴道 尿道给药制剂 细菌数 每1g或1ml不得过l00个 霉菌和酵母菌数 每1g或1ml应小于10个 金黄色葡萄球菌 铜绿假单胞菌 梭菌 每1g或1ml不得检出 7 直肠给药制剂 细菌数 每1g不得过l000个 每1ml不得过l00个 霉菌和酵母菌数 每1g或1ml不得过100个 金黄色葡萄球菌 铜绿假单胞菌 大肠杆菌 每1g或1ml不得检出 8 其他局部给药制剂 细菌数 每1g 1ml或10cm2不得过l00个 霉菌和酵母菌数 每1g 1ml或10cm2不得过l00个 金黄色葡萄球菌 铜绿假单胞菌 每1g 1ml或10cm2不得检出 3 含动物组织 包括提取物 及动物类原中药粉 蜂蜜 王浆 动物角 阿胶除外 的口服给药制剂 每10g或10ml不得检出沙门菌 4 有兼用途径的制剂 应符合各给药途径的标准 5 霉变 长螨者 以不合格论 6 中药提取物及辅料参照相应制剂的微生物限度标准执行 上述没有涉及的其他剂型 应根据其给药方式与途径 参照同类剂型的相关标准执行 上述不合格的药品无需再抽样复检 三 预防中药制剂污染的措施 一 药剂可能被微生物污染的途径 1 药物原料 2 各种辅助材料 3 制药工具 4 环境空气 5 操作人员 6 包装材料 二 原辅料和包装材料的选择与处理 1 原料 中药制剂的原料主要是 植物的根 根茎 叶 花 果实和动物组织或其脏器等 原中药不仅本身带有大量的 微生物 虫卵及杂质 而且在采集 贮藏 运输过程中还会受到各种污染 原中药 原料 的洁净处理 应根据中药不同的性质 分别采取适当的方法 一般 耐热而质地坚硬的中药 可采用水洗 流通蒸气灭菌 干燥的综合处理方法 对含热敏性成分的中药 可采用酒精喷洒或熏蒸 也可采用环氧乙烷气体灭菌或 射线辐射灭菌的方法处理 这些方法不影响中药的外观和有效成分含量 杀灭微生物的效果良好 当然 在原中药生长 采收 加工 炮制 运输和贮藏备个环节均应有适当的卫生措施 使其保持较好的洁净状态 2 辅料 中药制剂制备过程中常会使用各种辅料 如各类型生产用水 蜂蜜 蔗糖等 都应有相应的质量标准 饮用水应符合卫生部生活饮用水标准 纯化水 注射用水应符合 中国药典 标准 其他来源的天然水因含有各种微生物或杂质 不经处理不能作为药剂用水使用 其它辅料 又如蜂蜜 蔗糖 淀粉 糊精等 也可能含有一定数量的微生物 使用前应严格按标准进行选择并作适当处理 以防止微生物带入制剂 3 包装材料 中药制剂的包装材料 种类众多 材料的性质各异且一般与药品直接接触 故如果包装材料本身的质量不佳或者保管不当 均有造成中药制剂污染微生物的可能 因此 应采用适当的方法清洗 洁净 并作相应的灭菌处理 二 生产过程与贮藏过程的控制 1 环境卫生和空气的净化 不洁的环境使空气中含有大量的微生物 从而污染药物原辅料 制药用具和设备 最终导致中药制剂的污染 对不同制剂的生产厂房应根据 药品生产质量管理规范 所规定的要求 达到相应的洁净级别 使尘埃粒子和菌落数控制在限度范围内 2 制药设备和用具的处理 制药设备与用具一般直接同药物接触 其表面带有的微生物 会直接污染药品 因此 制药设备和用具 必须采用适当的方法 及时进行洁净与灭菌处理 制药设备和用具使用后 也应尽快清洗干净 保持洁净和干燥状态 必要时 临用前还应消毒灭菌 消毒剂应轮流使用 防止产生微生物耐药菌株 3 操作人员的卫生管理 药品生产过程中 操作人员是最主要的微生物污染源 人体携带的微生物可能给药品生产造成污染 为防止污染 操作人员必须注意个人卫生 严格执行卫生管理制度 穿戴专用的工作衣物 并定时换洗 不得化妆和佩带装饰物 1OO级洁净厂房内的生产操作人员不得裸手操作 建立健康档案 每年至少体检一次 传染病患病 体表有伤口者 皮肤病患者及药物过敏者等不得从事直接接触药品的生产 4 药品贮藏过程中 搬运和贮藏时应注意防止由于包装材料的破损而引起微生物再次污染 控制微生物在制剂中的生长繁殖 因为 除灭菌和无菌制剂外 各种口服制剂或外用制剂往往带有一定数量的微生物 外界的温度 湿度等条件适宜时 微生物就容易滋长和增殖 为保证中药制剂在贮藏过程中不变质 应注意将药品贮藏于阴凉 干燥处 库房与车间分开并有一定的温湿度调节设施 第二节制药环境的卫生管理 一 中药制药环境的基本要求 主要依据 中华人民共和国药品管理法 中华人民共和国药品管理法实施办法 药品生产质量管理规范 一 生产厂区的环境 1 选址自然环境好 水质好 无污染地区 2 厂区应绿化 不种植产生花絮 绒毛 花粉的植物 厂区内的道路应不易起尘 二 厂区的合理布局 厂区的总体布局应根据气候条件 生产品种 规模和工艺等要求 按行政 生活 生产 辅助系统划区布局 要求 不得相互妨碍 非生产区和生产区要严格分开 并保持一定的距离 生产厂区应远离容易产生粉尘或散发腐蚀性气体的锅炉房 煤场等设施 实在不能远离时则应位于污染源主导风的上风侧 对于中药制剂生产企业 应注意中药的前处理工序不得与制剂生产使用同一厂房 制剂厂房也应位于中药前处理厂房的上风侧 厂区内若需实验动物房 应建在偏静处 并要有专用的给排水 排污和空调系统设施 三 厂房设计和设施装备要求 1 按工艺流程及洁净级别要求设计 2 人流 物流分开 有不同的出入口 二 空气洁净技术与应用 空气洁净技术 是指能创造洁净空气环境的各种技术的总称 空气洁净技术是一门新兴的综合应用技术 是创造洁净的空气环境 洁净空气室 洁净工作台 以保证产品的纯度 提高产品成品率的一门新技术 它的任务是研究并采取有效的空气调节措施 达到控制生产场所中尘粒浓度和细菌数量以及适当的温度 湿度 以防止其影响产品质量 常用的空气洁净技术 非层流型空调系统与层流洁净技术 一 非层流型空调系统 非层流型洁净空调系统 净化厂房采用封闭式建筑 室内空气经净化空调装置送入 这样 既能保证空气的洁净 达到一定洁净级别 而且有适宜的温度和湿度 创造一个舒适的生产环境 但非层流型净化空调装置送入的空气呈错乱状态 属于紊流 紊流状气流可使空气中夹带的混悬粒子迅速混合 由小粒子聚结成大粒子 也可使室内静止的微粒重新飞扬 而且室内死角处的部分空气出现停滞状态 因而不易将粒子除净 净化效果较差 最多使洁净度达到万级标准 二 层流洁净技术 1 层流洁净技术的特点 层流是一种粒子流体连续稳定的运动形式 是一切粒子保持在层流层中的运动 这样 粒子不易聚结 空气流速相对提高 粒子在空气中浮动 不会聚积和沉降 室内空气不会出现停滞状态 外界空气已经过净化 无尘埃粒子带入室内 可提高洁净度 新脱落的微粒很快被经过的空气带走 粒子很快就被排除 故有自行除尘能力 可避免不同药物粉末交叉污染 提高产品质量及安全性 降低废品率 因此 层流型净化装置的净化效果更好 2 水平层流洁净室 3 垂直层流洁净室 三 洁净室的卫生与管理 1 空气洁净度 洁净环境中空气的含尘 微粒 多少的程度 2 空气洁净级别 以单位体积空气中含粒径 0 5 m的微粒的最大允许粒数来确定 3 生产厂区按净化度分类 一般生产区 控制区 洁净区 无菌区 第三节灭菌方法与无菌操作灭菌方法 指杀灭或除去所有微生物的繁殖体和芽胞的方法 灭菌法分类 物理灭菌法 化学灭菌法 无菌操作法 芽胞 某些细菌在一定的环境条件下在菌体内形成的圆形或卵圆形小体 是细菌的休眠方式 与灭菌方法相关的操作 灭菌 是指用物理或化学方法将所有致病和非致病的微生物 细菌的芽胞全部杀死的操作 消毒 是指用物理或化学方法将病原微生物杀死的操作 防腐 抑菌 是指用物理或化学方法防止和抑制微生物生长繁殖的操作 用于防腐的化学药物叫做防腐剂 一 F与F0值在灭菌中的意义与应用 一 微生物致死时间曲线与D值 对灭菌过程的动力学研究表明 灭菌时微生物的死亡速度可以用一级动力学过程来描述 即符合下列方程 lgNt lgN0 kt 2 303式中 N0为灭菌时间T 0时的微生物数 Nt为灭菌时间T t时残存的微生物数 k为微生物致死的速度常数 单位为min l 用微生物残存数的对数lgNt对时间t作图 可得一条直线 lgNt k 2 303 t lgN0其斜率为 k 2 303 上式也可改写成 t 2 303 lgN0 lgNt kD值 系指在一定灭菌温度 恒定温度 条件下 将被灭菌物品中的微生物杀灭90 或使之下降一个对数单位所需的时间 min D t 2 303 lg100 lg10 k 2 303 k D值的作用 D值越大 该温度下微生物的耐热性就越强 在灭菌时就越难被杀灭 微生物的种类 所处环境 灭菌方法 灭菌温度不同 D值也不同 对某种特定的微生物而言 在其他条件保持不变的情况下 D值随灭菌温度的变化而变化 灭菌温度升高 D值降低 二 Z值 在一定温度下对特定的微生物灭菌时 降低一个lgD 即灭菌时间减少到原来的1 10 所需升高的温度数 单位为 Z Tl T2 lgD2 lgD1 上式表明 Z值越大 微生物对灭菌温度变化的 敏感性 就越弱 期望通过升高灭菌温度来加速杀灭微生物的效果就越不明显 三 F与F0值 F值 是为了比较不同灭菌温度的灭菌效果而设计的一个指标 在一定灭菌温度T 给定Z值所产生的灭菌效果 与设计的参比温度T0给定Z值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间 单位为min 或 式中 t为测量被灭菌物品温度的时间间隔 通常取0 5 lmin F0值 在一定灭菌温度 T Z值为10 所产生的灭菌效果与121 Z值为10 所产生的灭菌效果相同时所相当的时间 min F0值目前仅限于热压灭菌 F0值也可看成是121 时D值与微生物降低值的乘积 Nt取10 6时 此时的F0值相当于121 热压灭菌时杀死容器中全部微生物所需的时间 F0值对验证灭菌效果有重要意义 将灭菌温度与时间统一在一个参数中 将不同灭菌方法计算到相当于121 热压灭菌时的效力 可作灭菌过程的比较参数 中国药典 与 GMP 规定F0值 8min 为确保灭菌效果 实际操作应将F0增加50 实际控制F0 12min 二 物理灭菌法 利用蛋白质或核酸具有遇热和对射线不稳定的特性 采用加热 辐射和过滤等物理手段达到灭菌目的的方法 包括 干热灭菌法湿热灭菌法紫外线灭菌法辐射灭菌法微波灭菌法滤过除菌法 一 干热灭菌法 是利用火焰或干热空气进行灭菌的方法 1 火焰灭菌法 将被灭菌物品置于火焰上直接灼烧 适宜于不易被火焰损伤的瓷器 玻璃和金属制品等器具的灭菌 2 干热空气灭菌法 在干热灭菌器或高温烘箱中利用高温干热空气灭菌 因干热空气穿透力弱 温度不易均匀 而且灭菌温度较高 故只适用于耐高温的玻璃器皿 金属制品 耐高温粉末等 不适宜用于大部分药品及橡胶 塑料制品的灭菌 灭菌效果 繁殖型细菌100 1h可杀灭 耐热细菌 120 长时间不死亡 140 杀菌率剧增 所以一般干热空气灭菌条件为180 1h以上 二 湿热灭菌法 利用饱和水蒸气或沸水进行灭菌的方法 分类 热压灭菌法 流通蒸汽灭菌法 煮沸灭菌法和低温间歇灭菌法 特点 湿热蒸气比热大 穿透力强 蛋白质较易凝固 细菌在湿热条件下菌体因吸收水分而易膨胀破裂 水蒸气与物品接触而凝结成水 放出液化热 提高温度 加速细菌死亡 效果较干热灭菌好 操作又很简便 故应用广泛 是目前药物制剂最常用灭菌方法 1 热压灭菌法 在高压灭菌器内 利用高压水蒸气杀灭微生物的方法 称为热压灭菌法 本法是公认的最有效 应用最广的湿热灭菌方法 经热压灭菌处理 能杀灭被灭菌物品中的细菌繁殖体和芽胞 故凡能耐热压灭菌的药物制剂 手术器械 胶塞等 均可采用 热压灭菌所需的温度及与之对应的压力与时间 卧式热压灭菌柜示意图 热压灭菌器操作应注意问题 1 使用前应认真检查灭菌器的主要部件是否正常完好 2 灭菌时 必须首先将灭菌器内的冷空气排出 3 灭菌时间必须从全部待灭菌物品达到预定的温度时算起 并维持规定的时间 4 灭菌柜内物品摆放不能太挤 以免妨碍蒸气流通 灭菌完毕后停止加热 待压力表逐渐下降至零 才能放出锅内蒸气 锅内外压力相等后 开启灭菌器 待被灭菌物品温度下降至约80 时 才可以把灭菌器的门全部打开 这样可有效避免内外压相差太大或冷空气突然进入而造成锅内玻璃瓶炸裂 药液冲出锅外的事故发生 2 流通蒸气灭菌法与煮沸灭菌法 不密闭容器内 常压下使用流通蒸气或沸水灭菌 一般100 30 60min 可杀灭繁殖型细菌 但不一定杀灭芽胞 适用于不耐高热品种和小剂量注射剂的灭菌方法 3 低温间歇灭菌法 60 80 加热一小时 以杀死细菌繁殖体 室温保温24小时 再同法操作3次以上 直至全部芽胞杀灭 适用于必须采用加热灭菌 但又不耐较高温度的制剂 因操作时间长 杀灭芽胞不够完全 须加抑菌剂 4 影响湿热灭菌的因素 微生物的种类和数量 繁殖期的微生物抗热能力小 细菌的芽胞耐热性强 微生物数量多 需要的灭菌时间长 药物与介质的性质 制剂中的营养物质对微生物有一定的保护作用 微生物在中性环境中耐热性最大 碱性环境次之 酸性环境则不利微生物生长 蒸气的性质 饱和蒸气热含量高 穿透力强 灭菌效果好 故热压灭菌应采用饱和蒸气 灭菌时间 达到灭菌要求的前提下 适当降低温度和缩短时间 三 紫外线灭菌 利用紫外线和因其照射空气所产生的微量臭氧来灭菌的方法 应用 紫外线的穿透能力弱 但能穿透清洁的空气和纯净的水 因而广泛用于空气灭菌与表面灭菌 条件 灭菌波长 220 290nm灭菌力最强 254 257nm适宜温度 10 55 相对湿度 45 60 灭菌时间 0 5 1h 四 微波灭菌法 利用频率在300MHz到300kMHz之间的电磁波进行灭菌的方法 应用 因热的产生来自被加热物体的内部 故具有升温快速 高效 均匀的特点 适用水性药液的灭菌 对含少量水分的药材饮片及固体制剂也有灭菌作用 条件 频率范围 300MHz 300kMHz 灭菌时间 3 6min 被灭菌物体必须含水 含水量越多灭菌效果越好 五 辐射灭菌法 是利用 射线或 射线进行照射 穿透物品杀灭微生物而达到灭菌目的的方法 原理 射线可直接破坏细菌DNA 导致微生物死亡 射线 由60Co辐射产生 穿透力强 常用 射线 由电子加速器产生 穿透力弱 灭菌效果差 不常用 特点 不升高灭菌产品的温度 穿透性强 适用于较厚样品 特别是已包装密封物品的灭菌 灭菌效果可靠 并可有效地防止 二次污染 缺点 设备费用高 有些药物灭菌后疗效可能降低 对液体药剂的稳定性也有影响 同时还要注意安全防护问题 六 滤过除菌法 利用物理阻流的作用 通过无菌的特定滤器去除介质中活的和死的微生物的方法 主要用于不耐热的低黏度药物溶液和相关气体物质的洁净除菌处理 原理 繁殖期微生物大小约为1 m 芽胞大小约0 5 m或者更小 所选滤材由多种材料制成 这些材料上均具有网状微孔结构 主要通过毛细管阻留 筛孔阻留和静电吸附三种主要方式综合起来发挥作用 分类 常用的滤器为微孔薄膜滤器垂熔玻璃滤器砂滤棒 一 微孔薄膜滤器 是目前应用最广泛的滤过除菌器 一般应选用0 22 m以下孔径的滤膜作滤材 二 垂熔玻璃滤器 垂熔玻璃化学性质稳定 不受药液影响也不影响药液pH值 制剂生产中常用于滤除杂质和细菌 垂熔玻璃滤器的滤板孔径有多种规格 上海玻璃厂的6号 孔径2 m以下 长春玻璃总厂的G6号 孔径1 5 m以下 和天津滤器厂的IG6号 孔径2 m以下 三种规格滤板制成的垂熔玻璃滤器可以作为滤过除菌器使用 三 砂滤棒 目前在生产中已很少用于除菌目的 主要作为注射剂生产的预滤器 应用滤过除菌法的注意事项 药液均应经过预滤处理 一般先用粗滤装置滤除较大颗粒的杂质 再用砂滤棒或G5 G4号垂熔玻璃滤器滤除微细沉淀物或较大杆菌 酵母菌 最后再用微孔薄膜滤器或G6号垂熔玻璃滤器滤过 并收集滤液及时分装 先粗滤再预滤最后精滤 必须无菌操作 必要时在滤液中还须添加适当的防腐剂 对新使用或已多次重复使用的滤器 须检查滤过除菌的效果 必要时可测定滤器的孔径或采样作细菌学检查 三 化学灭菌法 化学灭菌法是使用化学药品杀灭微生物 达到灭菌目的的方法 注意杀菌剂 消毒剂 与抑菌剂 防腐剂 之间有时没有严格界限 同一种化学药品在低浓度时呈现抑菌作用 而在高浓度时则能起杀菌作用 化学灭菌法一般包括气体灭菌法和浸泡与表面消毒法 化学药品杀菌或抑菌的机制 使病原体蛋白质变性 发生沉淀 与细菌的酶系统结合 影响其代谢功能 降低细菌的表面张力 增加菌体胞浆膜的通透性 使细胞破裂或溶解 理想的化学灭菌剂应具备下列条件 杀菌谱广 有效杀菌浓度低 作用速度快 性质稳定 不易受有机物 酸 碱及其他物理 化学因素的影响 易溶于水 可在低温下使用 毒性低 对物品无腐蚀性 不易燃烧爆炸 无色 无味 无臭 灭菌后易于从被灭菌物品上除去 无残留 价格低廉 来源丰富 便于运输 一 气体灭菌法 气体灭菌指用化学药品的气体或蒸气对所需灭菌的药品或物料进行灭菌的方法 适用于不能采用加热灭菌和滤过除菌的固体药物或辅助材料的灭菌 1 环氧乙烷灭菌法 环氧乙烷分子杀菌力强 可杀死细菌的繁殖体和芽胞 易穿透塑料 粉末等固体物质 可用于不耐热的散剂等固体药料及其他固体器具的灭菌 但含氯物品及能吸附环氧乙烷的物品不宜采用本法灭菌 另外环氧乙烷易燃 对人的皮肤 眼粘膜有损害 应用时要小心 2 甲醛蒸气熏蒸灭菌法 比环氧乙烷杀菌力强 但穿透力差 只能用于空气灭菌 一般用于药厂操作室的灭菌 3 其他蒸气熏蒸灭菌法 丙二醇 三甘醇 过氧醋酸 丙内酯等 可用于操作室的灭菌 二 浸泡与表面消毒法 消毒 指杀死物体上病原微生物的方法 消毒剂 以化学药品配成有效浓度的液体 采用喷雾 涂抹 浸泡等方法达到消毒目的 常用消毒剂 包括醇类 酚类 表面活性剂 氧化剂等