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1 免疫耐受 ImmunologicalTolerance 2 概论 免疫耐受是机体对抗原刺激表现为 免疫不应答 的现象免疫耐受具有免疫特异性自身耐受可以避免自身免疫病的发生 3 第一节免疫耐受的形成及表现 胚胎期 自身或外来的抗原刺激 不成熟的T B细胞 形成免疫耐受 出生后 对相同抗原不引起应答 4 一 胚胎期及新生期接触抗原所致免疫耐受 Owen的观察于1945年首先报道了在胚胎期接触同种异型Ag所致的免疫耐受现象 5 异卵双生的牛 6 免疫耐受实验的诱导 7 嵌合体 chimaeric 小鼠 8 二 后天接触抗原导致的免疫耐受 适宜的抗原刺激 可产生特异性免疫应答不适宜的抗原量 特殊的Ag表位及Ag表位的变异 均会导致免疫耐受T细胞活化缺乏第二信号 缺乏生长及分化因子 使T细胞克隆不能扩增 可导致免疫耐受 9 抗原因素与免疫耐受 抗原剂量抗原剂量过低 不足以激活T及B细胞 低带耐受 抗原剂量过高 诱导Ts细胞活化 抑制免疫应答 高带耐受 抗原剂量 10 T细胞耐受易于诱导 所需抗原量低 耐受持续时间长 数月 数年 B细胞耐受的诱导 需要较大剂量的抗原 B细胞耐受持续时间短 数周 11 抗原类型 蛋白单体 不能被APC细胞提呈 T细胞不被活化 B细胞不产生抗体 蛋白聚体 情况正好相反 B细胞产生抗体 12 抗原免疫途径 口服抗原易导致全身耐受 抗原决定基特点 抗原不同部位的决定基 其作用不同 可诱导或抑制免疫应答 13 Factorsaffectingtoleranceroleofantigen 14 Factorsaffectingtolerancetheroleofhost 15 Immunologicfeaturesoftolerance Itisanantigen induced activeprocessLikeimmunologicmemory itisantigenspecificLikeimmunologicmemory itcanexistinBcells TcellsorbothLikeimmunologicmemory itseasiertoinduceandlastslongerinTcellsthaninBcell 16 ToleranceinTandBcells 17 Highandlowdosetolerance 18 Hostageandantigendoseaffecttolerance newborn adult 19 第二节免疫耐受机制 中枢耐受 T细胞及B细胞分别在胸腺及骨髓微环境中发育 此间进行阴性选择 启动细胞凋亡 致克隆消除 减少生后自身免疫病的发生 20 外周耐受 克隆无能及免疫忽视 绝大多数组织特异性抗原浓度太低 不足以活化相应的T及B细胞 如抗原浓度适宜 自身反应性T细胞与组织细胞MHC I 自身Ag复合物接触 产生第一信号 但组织细胞不表达协同刺激分子 无第二信号 导致克隆无能状态 clonalanergy 凋亡 克隆消除 21 有些克隆无能淋巴细胞长期存活 IL 2 克隆扩增 引起自身免疫 体内某些抗原浓度不足以诱导T细胞耐受 但其浓度足以活化效应T细胞 而有致自身免疫病的危险 这种自身抗原与自身反应性T细胞并存状态称免疫忽视 immunologicalignorance 自身抗原浓度适宜时 虽能活化自身反应性B细胞 但Th不活化 不提供细胞因子 B细胞呈无能状态 如旁路Th细胞被活化 则引起自身免疫病 22 免疫抑制细胞的作用 免疫耐受小鼠 淋巴细胞 正常小鼠 另一小鼠 取皮肤移植 存活 如耐受血液中除去淋巴细胞 则没有免疫耐受发生 23 免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答 免疫隔离部位 脑 眼的前房 生理屏障 抑制性细胞因子 24 Mechanismoftoleranceinduction ClonaldeletionThymus negativeselectionBonemarrow IgM IgD BcellsencounteringselfantigenClonalanergyLackofco stimulatory B7 moleculesExposuretolargeamountsofantigenImproperantigenpresentationLackofantigenicstimulusReceptoreditingAnti idiotypeantibodiesSuppressorTcells 25 Clonaldeletion negativeselectioninthethymus 26 NegativeselectionofBcellsinbonemarrow 27 ClonalanergyinTcells 28 ClonalanergyinBcells 29 ToleranceduetolackofhelperTcells 30 ReceptoreditingamongBcells 31 Antiidiotypeantibodyintolerance 32 Breakdownoftolerance ImmunosuppressionLackofantigenduringdifferentiationofnewclonesLackofantigenexposureAsaboveCrossreactiveantigens 33 第三节免疫耐受与医学 口服免疫原 建立全身耐受静脉注射抗原 建立全身耐受性移植骨髓及胸腺 建立或恢复免疫耐受脱