2010版中国药典抗生素标准物质的变化-f.ppt

中国药典2010版抗生素标准物质的变化 功能及发展方向 中国药品生物制品检定所抗生素室2010年4月13日 中国药典2010版抗生素标准物质的变化 功能及发展方向 中国药典2010版抗生素标准物质概况抗生素标准物质的变化和功能单一杂质对照品系统适用性实验用杂质对照品残留溶剂检查用对照品抗生素标准物质的发展方向 中国药典2010版抗生素标准物质概况 标准品 28个品种对照品 111个品种 中国药典2010版抗生素标准物质概况 新增标准品 1 万古霉素2 交沙霉素3 替考拉宁4 丙酸交沙霉素由标准品转为对照品 1 阿奇霉素2 阿米卡星 中国药典2010版抗生素标准物质概况 标准品 对照品的品种 1 氯霉素6 罗红霉素2 土霉素7 克拉霉素3 盐酸 四环素8 依替米星4 卡那霉素9 阿奇霉素5 妥布霉素10 阿米卡星 附组分含量的标准品 红霉素 红霉素A组分庆大霉素 庆大霉素C1 C2 C1a C2a麦迪霉素 麦迪霉素A1麦白霉素 麦迪霉素A1去甲万古霉素 含量小诺霉素 组分含量乙酰螺旋霉素 四组分吉他霉素 吉他霉素A5乙酰吉他霉素 吉他霉素 A4 A5 新增对照品 含量测定用1 左氧氟沙星8 头孢地嗪2 他唑巴坦9 头孢孟多酯3 头孢丙烯10 头孢泊肟酯4 头孢尼西11 头孢唑肟5 头孢克肟12 拉氧头孢6 头孢西丁13 阿洛西林7 头孢吡肟14 头孢他美酯 中国药典2010版抗生素标准物质概况 新增对照品 杂质对照品品种的单一杂质对照品用途 主要用于品种的系统适用性分离度试验 有关物质定性或定量测定 品种的系统适用性试验对照品 混合杂质对照品 用途 仅用于品种的HPLC系统适用性试验 中国药典2010版抗生素标准物质概况 1 单一杂质对照品 单一杂质对照品药品合成 精制 储存过程中所产生的杂质 有机杂质主要包括 起始物副产物中间体降解产物 来源 根据各品种特点 选择药品合成中需要使用的起始物 中间体 合成副产物 或制备合成降解过程中产生的杂质 纯度 得到的单一杂质纯度大于95 个别杂质纯度在90 左右 已开展品种 主要是 内酰胺类和喹诺酮类抗生素 命名 杂质的化学名在各论下有收载 杂质命名延用了EP和BP的名称 1 单一杂质对照品 如 头孢唑林杂质A中文名 6R 7R 7 氨基 3 5 甲基 1 3 4 噻二唑 2 基 硫代 甲基 8 氧代 5 硫代 1 氮杂双环 4 2 0 辛 2 烯 2 羧酸 C11H12N4O3S3MW344 43 1 单一杂质对照品 2010版新收载的单一杂质对照品头孢唑林 头孢唑林杂质A 头孢唑林杂质E氧氟沙星 氧氟沙星杂质A 氧氟沙星杂质E左氧氟沙星 杂质A 杂质E 同氧氟沙星 环丙沙星 环丙沙星杂质A 氟喹啉酸 环丙沙星杂质I诺氟沙星 诺氟沙星杂质A头孢尼西 3 TSA 5 巯基 1 1磺酸甲基四唑 舒巴坦 6 氨基青霉烷酸 6 APA 1 单一杂质对照品 例 环丙沙星有关物质及含量测定中使用的杂质和对照品环丙沙星杂质A有关物质外标法定量环丙沙星杂质B环丙沙星杂质C环丙沙星杂质D环丙沙星杂质E环丙沙星杂质I系统适用性分离度环丙沙星杂质H 相对保留时间和校正因子 1 单一杂质对照品 环丙沙星及杂质 分离度 例 氧氟沙星及左氧氟沙星有关物质及含量测定中使用的杂质和对照品杂质A 有关物质外标法定量杂质E 分离度 1 单一杂质对照品 氧氟沙星 左氧氟沙星 及杂质 氧氟沙星 左氧氟沙星 及杂质 2 系统适用性试验用对照品 对难以合成或分离得到单一杂质成分的品种 使用杂质混合物作为系统适应性试验用对照品 并提供标准图谱以满足系统适用性实验的需要 来源 发酵产生的品种 选用纯度低 未精制的原料 合成或半合成得到的品种 根据各品种特点 进行降解破坏 制备混合杂质 建立混合杂质对照品的最初构想 来源于在对一些品种的检验分析过程中 发现仅通过控制色谱峰间的分离度或主峰的理论板数 无法有效控制色谱系统的有效性 并可能影响最终测定结果的准确性 2 系统适用性试验用对照品 根据企业反映 采用旧批乙酰螺旋霉素标准品 批号 0347 9702 和现批乙酰螺旋霉素标准品 批号 130347 200403 标定乙酰螺旋霉素原料及制剂的组分 现批标准品的标定结果低出4 左右 怀疑两批标准品的量值不一致 乙酰螺旋霉素主要有单 单 双 双 四个组分 中国药典采用HPLC控制其组分 2005版药典规定 单 组分和双 组分的分离度应不小于1 5 2 系统适用性试验用对照品 当乙酰螺旋霉素各组分达到良好分离时 两批标准品对同批乙酰螺旋霉素原料的组分测定结果一致 即两批标准品的组分量值一致 当双 组分峰与其后相邻的两杂质峰的分离不佳时 虽然系统能够符合2005版药典系统适用性分离度的要求 但由于杂质峰与主组分峰混合 导致杂质峰和组分峰的峰面积被一同积分纳入计算中 2 系统适用性试验用对照品 双 双 单 单 企业提供现批标准品色谱图 本实验室现批标准品色谱图 可以通过筛选色谱柱和优化实验条件得到良好的分离 可见药典2005版系统适用性要求已不能满足乙酰螺旋霉素组分测定的需要 因此 为了保证各使用单位 可以准确测定乙酰螺旋霉素组分的量值 在现批标准品说明书中特附组分参考图谱 供使用单位参考 中国药典2010版中已经加以修订 2 系统适用性试验用对照品 130347 200403批乙酰螺旋霉素标准品的组分参考图谱 已有标准图谱的标准物质乙酰螺旋霉素标准品吉他霉素标准品乙酰吉他霉素标准品盐酸克林霉素系统适用性实验用对照品 2 系统适用性试验用对照品 2010版新增系统适用性试验用对照品阿奇霉素系统适用性试验对照品头孢噻肟钠系统适用性试验对照品青霉素系统适用性试验对照品阿莫西林 克拉维酸 系统适用性试验对照品环孢素系统适用性试验对照品氨苄西林系统适用性试验对照品 2 系统适用性试验用对照品 使用方法 对照标准图谱 考察本次实验系统的可靠性 杂质峰个数与标准图谱是否一致 杂质峰的分离情况与标准图谱是否一致 标准图谱中附所使用的色谱柱 但不仅限于使用相同的色谱柱 还可通过优化色谱条件达到理想情况 进一步的研究工作 希望能够明确混合杂质中各个杂质的结构 掌握各品种的杂质情况 从而更加严格控制药品的内在质量 2 系统适用性试验用对照品 阿奇霉素系统适用性实验用对照品 阿莫西林系统适用性实验用对照品 阿莫西林 杂质3阿莫西林酸杂质42 5 二酮哌嗪 2 R 阿莫西林杂质52 5 二酮哌嗪 2 S 阿莫西林杂质7阿莫西林闭环三聚物杂质8阿莫西林开环二聚物 阿莫西林系统适用性实验用对照品 杂质3阿莫西林酸杂质42 5 二酮哌嗪 2 R 阿莫西林杂质52 5 二酮哌嗪 2 S 阿莫西林杂质7阿莫西林闭环三聚物杂质8阿莫西林开环二聚物 3 残留溶剂检查用对照品 系统适用性试验用对照品定量测定用对照品 残留溶剂测定中 以校正相对保留时间 RART 作为定性分析的参数 应用中通常选用甲烷测定色谱系统的死体积 t0 头孢类抗生素残留溶剂测定系统中 丙酮和异丙醇为最难分离的物质对 因此通过其分离度即可表征系统的适用性 系统适用性实验用对照品甲烷 丙酮和异丙醇的混合物可直接进样测试 3 残留溶剂检查用对照品 头孢类抗生素残留溶剂检查有机溶剂混合色谱图 残留溶剂系统适用性实验用对照品 残留溶剂系统适用性实验用对照品 安捷伦气相色谱顶空进样瓶稀释至试验所需的浓度直接进样测定 定量测定用对照品 甲醇 二氯甲烷 正丙醇 正丁醇 异丙醇 苯 乙腈 吡啶 乙酸乙酯 二甲基甲酰胺 四氢呋喃 环己烷 乙醇 二甲基亚砜 2 乙基己酸 3 残留溶剂检查用对照品 抗生素标准物质发展方向 杂质对照品的制备和标化研究杂质对照品的制备方法 建立更多品种的单一杂质对照品 从而更加全面深入的掌握这一品种的有关物质情况 不断提高药品的质量控制条件 对各杂质的理化特性进行全面分析 采用质量平衡法 NMR定量法等 得到杂质的含量 并掌握各杂质与主药品种的校正因子 标准物质使用说明书和标准图谱除系统适用性实验用杂质对照品的标准图谱外 拟按中国药典2010版实验方法 提供各个品种的含量测定 有关物质及系统适用性实验的标准图谱 抗生素标准物质发展方向 残留溶剂检查用对照品继续建立各种残留溶剂定量检查用对照品 建立各类抗生素残留溶剂测定用的混合定量对照品 定量稀释至试验所需的浓度 附各成分的