对乙酰氨基酚分散片制备及质量检查实验设计.doc

河南大学 药学院 2008级 药剂学实验设计班级： 药物制剂*班 姓名： 杨宪文 学号： * 实验设计：对乙酰氨基酚分散片制备及质量检查【目的与要求】1. 熟悉采用正交设计进行分散片处方工艺筛选的方法。2. 熟悉分散片的处方制备工艺。3. 掌握分散片的质量检查方法。【实验原理】对乙酰氨基酚（又称扑热息痛），分子式：C8H9NO2，通常为棱柱体结晶或白色结晶性粉末。无臭，味微苦。熔点：168-172。相对密度：1.293(21/4)。能溶于乙醇、丙酮和热水，微溶于水，不溶于石油醚及苯。对乙酰氨基酚是临床上使用的较为广泛的解热镇痛药，用于感冒发烧、关节痛、神经痛、偏头痛、癌痛及手术后止痛等。由于该药物在水中溶解度较小且在水溶液存在稳定性问题,同时该药物吸收血药达峰时为1060min。由对硝基酚钠经还原成对氨基酚，再酰化制得。分散片是指遇水能迅速崩解形成均匀的粘性混悬液的非包衣片。相对于普通片剂、胶囊剂等固体制剂，分散片具有服用方便、崩解迅速、吸收快和生物利用度高等特点。它具有制备简单、服用方便，能降低药物的不良反应、提高药物生物利用度等优点。分散片处方中常用辅料主要包括：填充剂、崩解剂和黏合剂，其中常用填充剂有：甘露微晶纤维素、可压性淀粉、乳糖等，崩解剂有：交联聚乙烯吡咯烷酮（PPVP）、羧甲基淀粉钠（CMS-Na）、低取代羟丙基纤维素（L-HPC）、微晶纤维素等，黏合剂有：淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、羟丙甲基纤维素。制备分散片方法有直接压片、湿法制粒压片、干法制粒压片等。以湿法制粒最为常用。处方中崩解剂的加入方式有内加法、外加法和内、外加法，其加入方式直接影响制剂在水中的崩解及分散均匀性。分散片质量检查的项目是：崩解时限、溶出度检查、分散均匀性检查。分散片的特点：可使药物迅速释放，使药物吸收速度加快，使药物的生物利用度提高，服用携带方便，生产工艺无特殊要求，生产成本低等。正交设计法是利用排列整齐的表对实验进行整体设计，并通过对实验结果的综合比较和统计分析，评价各因素及其水平对实验结果的影响，从而经少量的实验次数找到较佳的处方工艺条件。对不同崩解剂制成的分散片的崩解时限及分散均匀度的测定，初步筛选出最优崩解剂；以崩解时限为评价指标采用正交设计法来进行对乙酰氨基酚分散片的处方工艺筛选；以外观、崩解时限、脆碎度、溶出度等为指标，对对乙酰氨基酚的质量进行检查。【仪器与材料】仪器：L-160DTP型分析天平；单冲压片机；片剂四用检测仪；冲头；乳钵；量杯；普通天平；尼龙筛（16目）；烘箱；崩解时限测定仪；WFZUV-2000型紫外可见分光光度计；RCZ-8A型智能药物溶出仪；脆碎度检查仪；78X-2型片剂四用仪试剂：对乙酰氨基酚、聚乙烯吡咯烷酮 PVP K30、硬脂酸镁、玉米淀粉、硬酯酸镁、微晶纤维素(MCC)、超级羧甲基淀粉钠(立崩)【实验内容】（一） 对乙酰氨基酚分散片的制备1.考察并筛选崩解剂以10%的PVP K30醇溶液为黏合剂,湿法制粒,烘干后整粒,加入润滑剂适量,压片。控制片重0.1g,硬度5kg。考察分散均匀性:取分散片置201的100ml水中，振摇并记录时间，应全部崩解通过2号筛。按中国药典2010版(二部)附录6的方法进行崩解试验,填写实验结果部分的表3。2正交实验法选择并优化处方工艺分散片处方(/片): 对乙酰氨基酚300mg(主药)，玉米淀粉60mg(填充剂),MCC(崩解剂),立崩(崩解剂),PVPK30醇溶液(粘合剂),硬酯酸镁(润滑剂)适量。表1立崩、MCC和不同浓度的PVP K30因素、水平水平 立崩 MCC（%） PVP K30醇溶液（%） 1 2 242 5 573 8 8 10 在姚新成等1试验的基础上,采用正交设计实验L9(34)。试验因素、水平设计见表1，实验安排见表2。表2 正交设计实验安排表 列号 立崩 MCC PVPK30醇溶液（%） 误差列 11(2%) 1(2%) 1(4%)2 1(2%) 2(5%) 2(7%)3 1(2%) 3(8%) 3(10%)4 2(5%) 1(2%) 2(7%)52(5%) 2(5%) 3(10%)62(5%) 3(8%) 1(4%)72(5%) 3(8%) 1(4%)83(8%) 2(5%) 1(4%) 9 3(8%) 3(8%) 2(7%) 3. 成品制备工艺3.1 处方设计对乙酰氨基酚 80g筛选得到的崩解剂 适量聚乙烯吡咯烷酮K30 适量玉米淀粉 16g 硬脂酸镁 适量制成1000片3.2 制备工艺将对乙酰氨基酚，玉米淀粉，崩解剂混合均匀。将PVP K30醇溶液加入到上述混合材料粉末中混合，制成均匀软材，过16目筛制湿粒，于50-60干燥约40min，16目筛整粒。颗粒干燥后整粒,崩解剂采用内外混合等量加入,混合均匀后,加入硬脂酸镁润滑剂适量,压片。控制片重0.1g,硬度5kg。（二） 对乙酰氨基酚分散片的质量检查1. 外观：取压好的分散片，用吹风机吹去粉末，观察其外观，应该为完整光洁，色泽均匀，边缘整齐。2脆碎度：将20片分散片用吹风机吹去粉末，用分析天平精密称重，置于脆碎度检查仪圆筒中，转4min（25r/min），取出，再次吹去粉末，精密称重。3崩解时限：取分散片置崩解时限测定仪中，开动仪器测定分散片的崩解时限，之全部崩解过筛，记录崩解时间。4. 溶出度：第一步：取分散片20片，精密称定，求出平均片重。将20片分散片置研钵中研细，精密称取相当于平均片重的片粉置于1000ml容量瓶中，加0.1mol/l HCl溶液适量，振摇，溶解定容至1000ml，摇匀，取5ml过滤，精密移取1ml置于50ml容量瓶中，用0.4g/l NaOH溶液稀释至刻线，摇匀，以0.4g/lNaOH溶液作参照，用分光光度计在257nm处测吸光度A*值。第二步：量取1000ml 0.1mol/lHCl溶液放入介质杯中，取6片分散片，精密称定，分别投入6个转篮中，计时30min，分别取样5ml过滤，分别精密移取1ml置于50ml容量瓶中，用0.4g/l NaOH溶液稀释至刻线，摇匀，分别以0.4g/lNaOH溶液作参照，用分光光度计在257nm处测吸光度A值。5.片重差异：按药典规定，片剂重量差异限度如下：平均重量0.30g以下的重量差异限度为7.5%，0.30g或0.30g以上为5%。故方法为：取供试品20片，精密称定总重量，求平均片重A1，再分别精密称定各片重量A2，比较A1、A2。超出重量限度的药片不得多于2片，且不得有1片超出限度1倍。6.硬度：用四用仪测定，测定前先将倒向开关退回零点，然后将片剂侧立于调头和活动顶头之间，最后启动正向开关。此时片剂被挤裂时，会触动开关，螺杆停止运动。此时仪器指针指示的压力（单位：Kg），即为片剂硬度。记录实验数据。7.分散均匀性：取分散片置201的100ml水中，振摇并记录时间，应全部崩解通过2号筛。【实验结果】1分散片用崩解剂的初筛结果。 表3崩解剂单独压片后的崩解时限和崩解现象评价内容 MCC CMS-Na 立崩片子外观描述崩解时限(min)崩解现象2.填写分析正交试验选择优化处方结果，得到最佳工艺条件。表2 正交设计实验结果统计 列号 立崩 MCC PVPK30醇溶液（%） 误差列 11(2%) 1(2%) 1(4%) 2 1(2%) 2(5%) 2(7%)3 1(2%) 3(8%) 3(10%)4 2(5%) 1(2%) 2(7%)52(5%) 2(5%) 3(10%)62(5%) 3(8%) 1(4%)72(5%) 3(8%) 1(4%)83(8%) 2(5%) 1(4%) 9 3(8%) 3(8%) 2(7%) K1 K2 K3 R 3.填写分散片质量检查结果。质检项目 外观脆碎度崩解时限溶出度片重差异硬度 分散均匀性 注：1）脆碎度计算公式：第一次称量重W1= g 第二次称量重W2= g 减失重量=（W1-W2）/W1100%= 。 2）溶出量%=(A/W平均)/(A*/W)*100%。参考文献1. 姚新成,杨矿,王晓风等,用析因实验考察对乙酰氨基酚分散片的处方J.石河子大学学报(自