缩宫素与生育健康-

缩宫素的技术进步与生育健康 南京新百药业有限公司 报告内容 缩宫素的基本信息 生物缩宫素与化学缩宫素的特性比较 生物缩宫素的临床应用 催产素 球和棒 绑定到其载体蛋白neurophysin 色带 的结合形状 缩宫素 催产素 的子宫收缩性质由英国药理学家亨利 哈利特 戴尔于1906年发现 1 缩宫素 英文Oxytocin来自希腊语 kytok n 意思是 快诞生 缩宫素催乳性能由奥特 Ott 和斯科特 Scott 于1910年 2 和谢弗 Schafer 和Mackenzie于1911年描述 3 1953年初 科学家维森特 迪维尼奥的团队和Tuppy成功测定排列出缩宫素的九个氨基酸序列 4 1953年 科学家文森特 迪维尼奥的团队实现了实验室合成人工缩宫素 1955年 维森特 迪维尼奥获得诺贝尔化学奖 5 6 缩宫素是第一个在实验室实现测序和合成的神经肽 维森特 迪维尼奥在其1954年的著作中指出 这个合成是第一个神经肽的可被合成 7 缩宫素从OXT 催产素 基因的无效前体蛋白合成 人类与大多数哺乳动物的缩宫素的化学结构如下 半胱氨酸 酪氨酸 异亮氨酸 谷氨酰胺 天冬酰胺 半胱氨酸 脯氨酸 亮氨酸 甘氨酸 NH2 缩宫素的结构和抗利尿激素 半胱氨酸 酪氨酸 苯丙氨酸 谷氨酰胺 天冬氨酸 半胱氨酸 脯氨酸 精氨酸 甘氨酸 NH2 非常相似 1 DaleHH Onsomephysiologicalactionsofergot J Physiol Lond 1906 05 34 3 163 206 PMC1465771 PMID16992821 Citeusesdeprecatedparameters2 OttI ScottJC TheActionofInfundibulumuponMammarySecretion ProcSocExpBiol 1910 p 8 48 49 3 SchaferEA MackenzieK Theactionofanimalextractsonmilksecretion ProceedingsoftheRoyalSocietyofLondonSeriesB ContainingPapersofaBiologicalCharacter 1911 p 84 16 22 4 duVigneaudV ResslerC TrippettS Thesequenceofaminoacidsinoxytocin withaproposalforthestructureofoxytocin J Biol Chem 1953 12 205 2 949 57 PMID13129273 Citeusesdeprecatedparameters5 duVigneaudV ResslerC SwanJM RobertsCW KatsoyannisPG GordonS Thesynthesisofanoctapeptideamidewiththehormonalactivityofoxytocin J Am Chem Soc 1953 75 19 4879 80 doi 10 1021 ja01115a553 6 duVigneaudV ResslerC SwanJM RobertsCW KatsoyannisPG Thesynthesisofoxytocin J Am Chem Soc 1954 06 76 12 3115 3121 doi 10 1021 ja01641a004 Citeusesdeprecatedparameters7 THESYNTHESISOFOXYTOCIN VincentduVigneaud CharlotteRessler JohnM Swan CarletonW Roberts PanayotisG Katsoyannis1954J Am Chem Soc 1954 76 12 pp3115 3121 催产素的分子结构 1 1 缩宫素的发现历史 外源性缩宫素 内源性缩宫素 1 2 缩宫素的产生路径 1906年发现iv垂体后叶提取物可引起妊娠猫子宫收缩1909年用垂体后叶素治疗剖宫产妇女子宫收缩乏力1911年用垂体后叶素治疗滞产1915年发现刺激乳房可反射性分泌垂体后叶素1927年用垂体后叶素引产1928年鉴定了垂体后叶素1948年首先报道VD垂体后叶素用于引产1953年明确了缩宫素氨基酸序列1955年维森特获诺贝尔奖 下丘脑视上核 室旁核大细胞合成 垂体后叶贮存释放九个氨基酸残基组成的活性多肽 1 3 腺垂体激素与神经垂体激素的异生共存 神经垂体激素 催产素与升压素的化学结构 VicentduVigneaud于1953年合成缩宫素 缩宫素是一种九肽激素 谷 门冬 半胱 脯 亮 甘 异亮 酪 半胱1单位相当于2ug高纯度缩宫素 1ml 15 16滴 1 4 缩宫素 催乳素与生物进化 1 缩宫素 加压素的生物进化 原始的脊椎动物 如 七腮鳗 仅有加压催产素 即加压素与催产素的祖先分子 其结构如下 谷 门冬 半胱 脯 精 甘 异亮 酪 半胱加压催产素的前半部象催产素 后半部象加压素 它兼有催产素与加压素的生物活性 唯效价均减半 经亿万年的演变 从水生鱼类 过渡到两栖类 再逐步进化到陆生的哺乳类 由于调节体内水盐代谢 产卵 分娩 哺育等作用过程和参与调节的器官均愈形复杂 遂从加压催产素分化为催产素与加压素 加压素 又称抗利尿激素 ADH 作用于肾脏 调节水与盐份平衡和体液的渗透压 具有抗利尿作用 在较高的浓度时还能引起血压升高 当大量出血时 它的调节血压作用较为重要 医学上用以治疗尿崩症 在大量肺咯血时用作止血剂 催产素 可间接刺激子宫平滑肌收缩 模拟正常分娩的子宫收缩作用 导致子宫颈扩张 子宫对缩宫素的反应在妊娠过程中逐渐增加 足月时达高峰 生物提取缩宫素含有微量加压素 化学合成缩宫素不含加压素 2 催乳素 生长激素的生物进化 生长激素与催乳素在结构上相似 功能上分化 但兼有重叠的生理效应 两者从共同的前体降解而来 催乳素 prolactin PRL 为腺垂体分泌的一种蛋白质 由199个氨基酸残基所组成 其对乳腺与泌乳的作用主要为促进乳腺发育生长 引起并维持泌乳 妊娠期 催乳素 人绒毛膜生长素 孕激素 雌激素使乳腺组织进一步发育 由于血液中雌激素 孕激素浓度过高 与催乳素竞争乳腺细胞受体 催乳素失去效力 分娩后 血中孕激素 雌激素浓度降低 催乳素发挥启动和维持泌乳作用 胎儿垂体能分泌 贮存与释放催乳素 到分娩前几周 其在血中浓度达高峰 催乳素的分泌受下丘脑的催乳素释放因子及催乳素释放抑制因子的双重控制 在生理情况下 催乳素释放抑制因子起作用 吸吮乳头的动作 引起神经冲动经脊髓传入下丘脑 使催乳素释放因子神经元兴奋 引起催乳素分泌 催乳素生理性增加见于运动后 性交 妊娠 产后 吮乳 夜间睡眠 应激状态及月经周期中的分泌期 刺激子宫收缩的因素 造成宫缩静止的因素 1 5 缩宫素与分娩动因 2 1 杂蛋白问题 引发化学合成缩宫素的杂蛋白被关注 1 2008肝素钠事件 杂蛋白 2008年2月中上旬 美国4位患者 在使用美国百特医疗公司 下称 美国百特 所产抗凝血剂肝素钠 Heparin 后死亡 另有350多人出现了过敏反应和其他副作用 FDA 2008年2月14日表示 计划尽快对生产肝素钠有效成分的中国常州凯普公司进行调查 即日起国家药监局连续下达十余专项文件整治国内肝素钠上下游生产商 确保不出现类似问题 肝素钠事件的核心问题是在肝素钠药物成分硫酸氨基葡聚糖之中掺进了约40 的杂蛋白物质 多硫酸软骨素 多硫酸软骨素 为硫酸软骨素的磺化产品 属于硫酸化多糖 不具备肝素钠药理作用 3 药品管理法 2001年12月1日起施行的 药品管理法 第四十八条规定 禁止生产 包括配制 下同 销售假药 有下列情形之一的 为假药 1 药品所含成份与国家药品标准规定的成份不符的 2 以非药品冒充药品或者以他种药品冒充此种药品的 2 2008三聚氰胺事件 杂蛋白 2008年9月21日 因使用三鹿婴幼儿奶粉而接受门诊治疗咨询且已康复的婴幼儿累计39 965人 正在住院的有12 892人 此前已治愈出院1 579人 死亡4人 到9月25日 香港有5个人 澳门有1人确诊患病 国内109家婴幼儿奶粉生产企业的491批次产品排查中 显示有22家企业69批次产品检出三聚氰胺 三聚氰胺最高比例约40 一种三嗪类含氮杂环有机化合物 检测中呈现类蛋白质反应 4 2010年国家药典标准 缩宫素注射液suogongsuzhusheye OxytocinInjection本品系自猪或牛的脑垂体后叶中提取或化学合成的缩宫素的灭菌水溶液 其效价应为标示量的91 116 检查 PH值 应为3 0 4 5 附录 H 升压物质 细菌内毒素 异常毒性 过敏反应 其他 应符合注射剂项下有关的各项规定 附录 B 5 新GMP认证 加速化学缩宫素断货 国家食品药品监督管理总局发布数据显示 截至2013年12月31日 有四成无菌药品生产企业未通过 药品生产质量管理规范 2010年修订 的认证 未通过新版药品GMP认证的无菌药品生产企业 将从2014年1月1日起停产 2 2 起始原料 两种缩宫素的生物性差别 生物提取缩宫素注射液 化学合成缩宫素注射液 以八种不同的氨基酸为起始原料 合成为九肽酰胺 后附加二硫键 难免引入二聚体 非对映异构体 断裂肽 开环肽的干扰 结构相对松散 与受体结合能力及亲和力弱化 起始原料为新鲜猪或牛的脑垂体后叶 所提取的缩宫素化学结构更接近人体内源性缩宫素 与子宫平滑肌缩宫素受体的结合能力和亲和力更强 2 3 活性物质 化学缩宫素与三个有个性氨基酸 脯氨酸 Pro 是一个环状的亚氨基酸 它的氨基和其它氨基酸的羧基形成的肽键有明显的特点 较易变成顺式肽键 甘氨酸 Gly 是在 碳原子上只有2个氢原子 没有侧链的氨基酸 为此它既不能和其它残基的侧链相互作用 也不产生任何位阻现象 进而在蛋白质的立体结构形成中有其特定的作用 半胱氨酸 Cys 其侧链有一定的大小和具有高度的化学反应活性 两个Cys能形成稳定的带有二硫 桥 键的胱氨酸 二硫键不仅可以在肽链内 也可以在肽链间存在 同样的一对二硫键能具有不同的空间取向 2 4 工艺技术 生物提取的膜分离和树脂纯化组合工艺 采用生物提取法提取缩宫素 全过程仅用到一种有机试剂 减少了环境污染 采用膜技术与树脂纯化相结合的工艺提取缩宫素 缩宫素的纯度达到90 以上 提取率达85 以上 达到目前生物提取法的最高水平 2014年 获得国家20年专利保护证书 专利工艺技术 2 4 1 二十年国家专利保护 生物提取缩宫素的专利生产工艺 纯度高 有关物质 杂质蛋白 少贮存期内理化生物活性稳定几无溶剂残留 生物提取缩宫素注射液 2 5 产品质量 两种缩宫素的产品纯度 生物稳定性对比 化学合成缩宫素注射液 纯度低 各种杂质总量在20 30 受工艺影响或更高 贮存肽链可断裂 贮存期内生物活性稳定性受到影响 合成过程存在多种有机溶剂残留 2 6 产品价格 各省零售价格列举 化学合成缩宫素注射液 1ml 10单位 国家发改委定价 最高零售价1 50元 支 1ml 5单位 政府定价 2010年各省执行最高零售价 广东省 18 0元 支安徽省 14 4元 支江苏省 12 6元 支江苏省物价文件 苏价医 2010 125号文 零售价格的差别 是生物提取缩宫素注射液与化学合成缩宫素制剂 在起始原料 工艺技术 质量和疗效 安全性等综合差距的体现 生物提取缩宫素注射液 2 7 生物提取与化学合成缩宫素的比较汇总 专利工艺技术 当下的化学合成缩宫素需要升级产品 纯天然原料 3 1 缩宫素的药理作用 缩宫素的药理作用 1 选择性激动子宫平滑肌和乳腺的缩宫素受体 通过与该受体偶联的G 蛋白介导 激活磷脂酶C PLC 促进磷酸肌醇的生成 使肌细胞动作电位下降 细胞外Ca离子进入细胞内 增加胞浆中的Ca2 浓度 使子宫平滑肌兴奋收缩 引起生理或药理效应 子宫收缩作用与缩宫素浓度 剂量及用药时子宫状态有关 孕晚期子宫逐渐敏感 临产时和分娩后子宫敏感性达到高峰 2 促宫颈成熟 通过激动蜕膜缩宫素受体 诱发子宫收缩 促进花生四烯酸生成 产生与释放前列腺素 增加缩宫素敏感性 注射缩宫素的生理效应 1 兴奋子宫平滑肌 激动子宫平滑肌的缩宫素受体 使收缩加强 频率加快 缩宫素对子宫的影响具有三个特点 1 用药剂量不同 子宫收缩的性质及强度不同 2 对子宫不同部位平滑肌的作用不同 3 子宫平滑肌对缩宫素的敏感性受子宫生理状态和雌激素及孕激素水平的影响 2 促进排乳 激动乳腺的缩宫素受体 引起乳腺腺泡周围的肌上皮细胞收缩 可促进排乳 但不增加排乳总量 3 升压作用 仅限于生物缩宫素 4 其他作用 大剂量缩宫素能松弛血管平滑肌 引起血压短暂降低 尚有轻度抗利尿作用 3 2 缩宫素与孕期妇女生理变化 缩宫素的代谢缩宫素以非结合形式存在于血液循环代谢 肾脏 肝脏催产素酶 酪 半胱链 迅速降解 胎盘合体滋养细胞产生妊娠 催产素酶活性增加 催产素清除率上升血浆中催产素半衰期 5 7min各种刺激调节释放 乳房 下生殖道感觉 宫颈扩张 雌激素 孕酮无 孕期妇女体内缩宫素情况外周血水平比非孕期轻度增加 程度不一 脉冲 式释放 孕晚期 第一产程第二产程 第三产程达高峰第一产程 外周血浓度 VD 4 6mU min自发宫缩中有胎儿组织产生 脐A V测定 孕期妇女子宫对缩宫素敏感性对催产素反应性开始于20W反应性快速增加于30W达高峰于足月敏感性 平滑肌 蜕膜催产素受体一致受体水平达高峰 生产发动时 300于非孕 受体水平稀少 宫颈子宫肌对催产素敏感性 宫颈口扩张 与子宫平滑肌缩宫素受体的结合能力强 亲和力好 同等剂量对子宫收缩张力更大 缩短第三产程 产后2h及 24h出血量及出血发生率少 含微量加压素 协同止血作用 3 3 1 临床疗效 同等剂量的生物效应 生物提取缩宫素注射液 观察组 静滴生物提取缩宫素20U对照组 静滴化学合成缩宫素20U 3 3 2 临床疗效 临床实验数据分析 3 4 1 临床用药安全 化学合成缩宫素 心血管 心律失常 大剂量应用时可引起低血压 头痛 个别高血压 肾脏 输液过多过快会产生抗利尿作用 严重者发生水中毒 肺水肿胎儿和新生儿 用药致宫缩过强 宫缩过频 产程加快 可造成胎儿窘迫 新生儿窒息 新生儿黄疸过敏 对缩宫素有高度敏感者 发生过敏 恶心 呕吐 无 杂键干扰 化学合成物中存在小量残余肽链片段产生的副作用 有 稳定的二硫键 S S 形成的缩宫素环肽结构 保证提取缩宫素稳定的生物活性和与受体结合的亲和力 有 微量升压素 与缩宫素具有协同止血作用 同时减少低血压的发生 3 4 2 临床用药安全 生物提取缩宫素 3 5 缩宫素引产液体 溶媒 5 GS 10 GS生理盐水 平衡液 通常采用7号针头或输液泵 推荐 生理盐水 平衡液理由 GS总量与催产素剂量和脐血Na 水平负相关5 GS1000ml 催产素5u 孕妇 新生儿血Na下降 渗透压下降液 2000ml时更明显新生儿低Na 新生儿黄疸增加3 4倍低钠新生儿黄疸发生率比正常血钠水平新生儿高3 5倍 因此 当输液量大于1000ml时应加适当含钠溶液 以防新生儿低钠血症的发生 3 6 1 临床使用 适应症 催产 引产 加强产力 小剂量用于无产道障碍而宫缩无力的难产 死胎 过期妊娠 患心脏病及肺结核需提前终止妊娠者产后子宫收缩 大剂量用于产后宫缩乏力 迅速引起子宫强直性收缩 压迫子宫内肌层血管而止血产后止血和子宫复原妇科应用 用于一些妇科手术时如子宫肌瘤剥除术中的宫壁注射止血等 3 6 2 临床使用 用药途径 产前 产时用药途径 静脉滴注 不可肌注不可穴位注射不可鼻粘膜 产后用药途径 静脉滴注 肘静脉 脐静脉 肌注 臀 宫体 穴位注射鼻粘膜 滴鼻 3 6 3 临床使用 习惯用法用量 流产后A 药物流产 肌肉注射 10 20单位 天 连用3 5天 B 人工流产 静脉滴注 20单位 次 20单位加入5 10 葡萄糖液500ml静滴 剖宫产术子宫壁肌注20单位 再给予平衡液500ml 20U缩宫素产后出血A 肌注 每次10单位肌注 每天3次 连用3 4天B 静滴 20单位加入5 10 葡萄糖液500ml静滴 产前使用缩宫素引产或催产时 进行静脉注射的护理人员应该于床旁特别强调以下几点 告知所用药品属于特殊药品 孕妇及家属不能自行调整输液滴速 一旦孕妇在输液过程中有腹部持续剧烈疼痛 寒战胸闷 呼吸困难 不明原因的呛咳 羊水栓塞 等不适时要及时告知医护人员 给孕妇注射后应告知值班医生及助产士 同时应注意 小剂量 慢滴速 的用药原则 3 6 4 临床使用建议 产前使用注意事项 下列情况应立即停用 痉挛性子宫收缩胎心监护有异常者出现过敏反应 皮疹 恶心 呕吐 胸闷 10分钟内宫缩超过5次 宫缩持续1分钟以上 3 6 5 临床使用建议 立即停用注意事项 3 6 6 临床使用 产中 产后及非生产使用注意事项 确定不是多胎 宫内已无胎儿时才可以使用缩宫素如果在产程中使用了缩宫素 在产后2小时内要用缩宫素维持 以免子宫松弛性出血 用于宫缩乏力 缩宫素总量不超过60U 如果不止血 应再次分析出血原因 缩宫素不稀释而直接静脉推注 有引起冠状动脉收缩 心跳骤停的危险 3 7 生物缩宫素滴鼻催乳与母乳喂养 100年前的历史发现及滴鼻方法 1910年 2 奥特 Ott 和斯科特 Scott 首个描述垂体后叶素 缩宫素 催乳疗效 1911年 和谢弗 Schafer 和Mackenzie描述 3 并发表垂体后叶素 缩宫素 催乳效果 生物缩宫素滴鼻催乳的具体