喉部鼻型NKT 细胞淋巴瘤一例临床分析并文献复习.doc

喉部鼻型NK/T细胞淋巴瘤一例临床分析并文献复习Phundreimayum Raees Ahmed1，谢敏2【摘要】目的 研究喉部鼻型NK/T细胞淋巴瘤的临床表现、病理特点及免疫表型，提高对本病的认识。 方法 对收治的1例喉部鼻型NK/T细胞淋巴瘤进行介绍，并对2001年至2012年国内发表的该病报道进行回顾性分析。结果 纳入8篇报道共10例确诊为喉部鼻型NK/T细胞淋巴瘤患者。患者多中年起病，临床表现多样，最常见首发症状为声音嘶哑（80%）。病变最常累及的部位为声带（87.5%），出现表面增生或浸润性肿块（85.7%）、粘膜肿胀（57.1%）。其镜下最常见表现为大片坏死组织，淋巴细胞增生活跃（55.6%）。免疫组化CD45RO、TIA-1、EBER1/2的阳性率均为100%，而CD56、粒酶B的阳性率为75%。结论 喉部鼻型NK/T细胞淋巴瘤的临床表现多样，但其具有独特的病理、免疫学特点。【关键词】喉部；鼻型NK/T细胞淋巴瘤；临床分析Clinical Analysis of 1 Case of Laryngeal Nasal-NK/T-Cell Lymphoma with Literature ReviewPHUNDREIMAYUM Raees Ahmed1, XIE Min21 Department of Respiration, Jawaharlal Nehru Hospital, Imphal, Manipur, India2 Department of Respiration, West China Hospital of Sichuan University, Chengdu 610041, Sichuan, ChinaAbstract Objective: To improve the understanding of Laryngeal Nasal-NK/T-Cell Lymphoma by analyzing its clinical, pathological and immunohistochemical characteristics. Methods: Full description of 1 case of laryngeal nasal-NK/T-cell Lymphoma was given, and domestic reports of it between year-2001 to 2012 were retrospectively analyzed. Results: 8 reports with 10 cases were collected. Most patients were affected in their middle age (90%) with onset age varied around 39.0 (10.6) years old, and died of peripheral respiratory failure. Most common initial symptom was hoarseness (80%). Patients clinical manifestations varied, which included hoarseness (80%), sore throat or foreign body sensation (70%), fever (50%), hemoptysis (40%) and so on. The diagnosis relied on the biopsy and its pathological, immunohistochemical, hybridization in situ tests. The most commonly involved lesion was located in vocal cords (87.5%), which presented with superficial hyperplasia or invasive mass (85.7%), mucosal swelling (57.1%). Scattered allotyped cells buried in the background of necrotic tissue was most commonly seen under microscope, with foliated-located active hyperplasic lymphocytes (55.6%). In immunohistochemistry, CD45RO, TIA-1, EBER1/2 have the 100% positive rate, and CD56, Granzyme B 75%, while CD5, CD15, CD43, D57, CD68, CD79a 100% in negative rate. Conclusions: The clinical manifestations of laryngeal nasal-NK/T-cell lymphoma varied, but it has its unique pathological and immunohistochemical characteristics.Key Words: NK/T-cell lymphoma; Larynx; Clinical analysis0 引言NK/T细胞淋巴瘤（natural killer cell/ T-cell lymphoma, NK/T-cell lymphoma）是WHO淋巴瘤分类（1997年）中新确立的一组特殊的外周T细胞与NK细胞淋巴瘤，并于2001年列入恶性淋巴瘤的新分类。NK/T细胞淋巴瘤包括：（1）鼻、鼻型NK/T细胞淋巴瘤；（2）肠病型T细胞淋巴瘤；（3）皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤；（4）肝、脾T细胞淋巴瘤1-3。其临床表现多样，诊断依赖病理及免疫组化，预后较差。喉部鼻型NK/T细胞淋巴瘤极少见。该病在南美及亚洲高发，且误诊率极高1。现将我院诊断的1例喉部鼻型NK/T细胞淋巴瘤报道如下，并对国内目前报道的喉部鼻型NK/T细胞淋巴瘤的临床表现、病理特点及免疫表型进行分析和总结。1 病例报告男，59岁，因反复发热伴咳嗽咯痰1月余、咯血1天，且对头孢等抗生素效果不佳而入院。初起为反复发热，最高达39.9，不伴明显畏寒、寒战；咳嗽、咯少量白色泡沫痰、咽痛，伴声音嘶哑。于当地医院考虑“呼吸道感染”予“左氧氟沙星、哌拉西林他唑巴坦”等治疗后，症状无改善，体温波动于38.0左右，并于起病后一周渐出现进食、饮水呛咳，遂转至我院进一步诊治。入院查体：T39.0，P90次/分，R22次/分，BP 85/55mmHg。咽部无明显充血、脓性分泌物，左下肺可闻及少量湿罗音。神经系统查体：神志清楚，声音嘶哑，伸舌居中，悬雍垂居中，软腭上抬动度可，双侧咽反射偏活跃，下颌反射、双侧病理征阴性，无强哭强笑。入院后胸部薄层CT示双肺散在慢性感染灶，双下肺为主；纵隔及双侧腋窝淋巴结增多、未见明显肿大。头颅MRI示延髓无明显异常。纤维电子喉镜检查提示：右侧披裂、室带可见广泛糜烂及假膜。活检示粘膜溃疡形成，有异形淋巴样细胞浸润，疑为淋巴瘤。免疫组化及原位杂交（图1）示异形淋巴样细胞为CD3（+）、CD3（-）、CD56（-）、粒酶B（+）、CD20（-）、EBER1/2（+），Ki-67阳性率约为20-30%，病理学诊断为结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤（WHO 2008分类，侵袭性）。患者无鼻塞、鼻部流液、鼻部疼痛等症状，鼻窦CT未见明显异常，结合喉部表现考虑为喉部鼻型NK/T细胞淋巴瘤。入院后予以抗感染、祛痰、止血、营养支持等治疗后后，患者咳嗽、咯痰、咯血明显好转，仍反复发热，体温多波动于37.0-38.5，饮水呛咳症状无明显好转。2 文献复习2.1 方法选择CNKI、CBM、万方数据库等书目数据库，以“NK/T细胞淋巴瘤”、“恶性淋巴瘤”以及“喉”等关键词进行检索，检索时间限定为“2001-2012”。后根据确立纳入、排除标准，对检索文献进行筛选。纳入标准：（1）喉部鼻型NK/T细胞淋巴瘤诊断明确，且有病理、免疫组化等支持；（2）病例报道，而非评论类文献。排除标准：未进行病理分型将予以排除；全文难以获取或必要信息不完整，且经联系通讯作者未收到答复者，将予以排除。在统计分析纳入病例上，使用的是SPSS 17.0软件。2.2 结果经上述方法检索并剔除重复文献后，共检索到24篇文献。其中11篇为“喉恶性淋巴瘤”病例报道，而病理提示为非NK/T细胞淋巴瘤；2篇为临床研究，其中含有1例喉NK/T细胞淋巴瘤，但并未列出其详细信息，通过联系通讯作者仍难以找到；3篇为评论类文献，故排除。最终纳入8篇文献（表1）。最终纳入8篇文献，共喉部鼻型NK/T细胞淋巴瘤患者共10例。患者均为男性，其发病年龄波动于2055岁，其中3例报道死亡。10例患者均无该病家族史，均未报道患者本人居住地，而对病例进行报道的医院，3例位于北京，而江苏、四川、广东、辽宁、重庆、广西、浙江各1例。2.2.1 一般情况患者多在中年起病（90%）（表1），平均发病年龄为（39.010.6）岁，自发病到确诊的时间间隔为9.3月（18.2,17小时-5年）。平均死亡年龄为36.0岁（18.0，21岁-56岁），而自发病到死亡的时间间隔平均为10个月。目前发现只有1例年青患者，20岁发病，病情进展迅速。3例死亡病例中，2例最终因周围性呼吸衰竭而死亡，1例因呼吸衰竭合并急性肝坏死、大出血而死亡。2.2.2 临床症状和体征最常见的首发症状为声音嘶哑（80%），其次为咽痛或异物感（40%）、发热（30%）（表2）。此外，咯血（10%）、气紧（10%）可作为少数病例的首发症状或与首发症状同时出现。随着疾病进展，患者可出现声音嘶哑（80%）、咽痛或咽部异物感（70%）、发热（50%）、咯血（40%）、气紧（20%）、吞咽困难和/或饮水呛咳（20%）、皮肤肿块（10%）等（表2）。7例患者确诊时行浅表淋巴结触诊，均未扪及长大。2.2.3 实验室检查、病理检查该病确诊依赖喉镜及病变部位的病理检查。10例患者均行喉镜及病理检查。病变最常累及声带（87.5%，7例/8例），其次为室带、杓间区、披裂、声门下、会厌等。声带病变形式主要为表面增生或浸润性肿块（85.7%，6例/7例），以及粘膜肿胀（57.1%，4例/7例）。9例患者的活检组织的镜下表现，最常见的是大片坏死组织为背景，散在异形细胞，增生活跃的淋巴细胞呈片状分布（55.6%）；此外，还可见小血管周围明显浸润（42.9%）、炎性纤维组织、灶状上皮非典型性增生（28.5%）。其免疫组化所检验的指标差异性大（表3）。行免疫组化、原位杂交的9例确诊病例中，CD45RO、TIA-1、EBER1/2的阳性率均为100%，CD56、GryB的阳性率均为75%，CD3、CD3、CD45的阳性率分别为60%、50%、50%；报道中CD5、CD15、CD43、D57、CD68、CD79a的阴性率均为100%。Ki-67在3例患者中的检测值分别为1020%、20%30%、3040%。3 讨论 NK/T细胞淋巴瘤既表达T细胞分化抗原如CD3、CD45等，又表达NK细胞分化抗原如CD56等，从而得名1。因通常发生于人体中线如鼻、咽喉、气管等处，故旧称为恶性中线网状细胞增生症等。可通过活检、免疫组化及原位杂交等明确诊断。其发病率低，据不完全统计，在不同地区，该类肿瘤在所诊断的淋巴瘤中占的比例分别是：西方国家0.17%，北京7%，香港13%，成都20%。而喉部鼻型NK/T细胞淋巴更为少见。目前发现可从患者的肿瘤标本中分离出EB病毒，并认为与该肿瘤的发病相关13。所复习文献中患者EB病毒的原交杂交检查即EBEV 1/2为100%，也充分证实了此点。 喉部鼻型NK/T细胞淋巴瘤多发于中年男性，亦有青少年患病者，目前报道尚无女性患者。中国的沿海一带及四川、重庆等为高发区，与鼻咽癌的高发地区极为类似。进一步提示EB病毒可能与此病相关。 本病临床表现多样，给诊断造成极大困难，误诊率高将归因于此。NK/T细胞淋巴瘤多侵犯人体中线结构，如鼻咽部、上呼吸道、上消化道、皮肤、睾丸等，外周血和骨髓受累少12。我国所报道的喉部鼻型NK/T细胞淋巴瘤病例中，最常见的首发症状为声音嘶哑，其次也可以咽痛或咽部异物感、发热、气紧、咯血为首发。随着疾病进展，症状更为多样。本文所报道患者即出现咯血约200ml，色鲜红，使用止血药物后好转，一旦停用则咯血复发。发热难以经抗生素治疗完全缓解。吞咽困难、饮水呛咳一般很少作为首发症状出现，其带来的营养障碍、电解质紊乱及反复呼吸道感染，为患者后期出现周围性呼吸衰竭继而死亡的最主要原因。该病患者查体多无明显浅表淋巴结长大、肝脾长大，多无球麻痹表现。喉部鼻型NK/T细胞淋巴瘤在喉镜检查中多表现为声带部位的粘膜肿胀、组织增生或浸润性肿块，可解释声音嘶哑为最常见的首发症状的现象，此外也可见于室带、杓间区、披裂、声门下、会厌等处。其镜下表现为大片坏死、炎性肉芽肿样改变，故常误诊为炎症而延误治疗。但其与炎症病理不同的是，其内有增生活跃的异形淋巴细胞，也可出现小血管浸润。确诊依赖病变活检的免疫组化及原位杂交检测。NK细胞、T细胞分化抗原均阳性、且存在EB病毒感染证据即可确诊。其中阳性率较高的指标为CD45RO、TIA-1，其次为CD56、粒酶B、CD3、CD3、CD45。Ki-67细胞数量的变化可能与患者的平均生存期相关。EBER1/2的阳性在鉴别该病与其它中线继发性淋巴瘤及反应性淋巴增生等起到很大的作用13。该病的预后较差，死亡原因多为呼吸衰竭。4 局限性与展望本文仍有其局限性。由于该病的少见性以及高误诊率，目前国内对于喉部鼻型NK/T细胞淋巴瘤的报道不多，使得本文纳入文献数量较少，也因此难以对该病行亚组分析。此外，各个地区所提供的症状、查体、喉镜及显微镜等资料的一致性尚不得而知。报道该病治疗的文献极少，且所采取的治疗方法、方案、剂量等多样，故难以对患者的治疗及疗效进行分析。故应慎重解读所得结果结论。目前国内的喉部鼻型NK/T细胞淋巴瘤的研究较少，为更好地应用于临床，该病的流行病学特点仍需探讨；需进行更大样本量的、前瞻性的病例观察，并对病例进行长期随访。此外，可培养建立此类肿瘤的细胞株以进行动物实验、药物试验等；并明确EB病毒引起该病的确切机制。 参考文献1 Jaffe ES, Harris NL, Diebold J, et al. 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