滤芯清洗灭菌验证方案.doc

滤芯清洗灭菌验证方案 导读：*微孔滤芯清洗验证方案制定部门制定者日期审核部门审核者日期批准人 生效日期签名日期 印数*微孔滤芯清洗验证方案目录1 概述 2 验证目的 3 验证项目组成员及职责 4 风险分析 5 验证前医院消毒供应中心清洗消毒及灭菌技术操作规范ppt*微孔滤芯清洗验证方案制定部门制定者日期审核部门审核者日期批准人 生效日期签名日期 印数*微孔滤芯清洗验证方案目录1 概述 2 验证目的 3 验证项目组成员及职责 4 风险分析 5 验证前确认 6 验证实施方法及合格标准 7 再验证周期 8 验证结果评定与结论 9 附件与记录1 概述 *注射剂为非最终灭菌的无菌制剂，除菌过滤是整个工艺流程中保证药液无菌的重要环节。我公司在生产中使用的过滤系统采用：0.45 m 滤芯预过滤+0.22 m 滤芯精滤+0.22 m 滤芯终端过滤药过滤后交灌装（封）工序。滤芯的清洁程 度直接影响药品的质量，因此需对药液输送过滤系统的中的*微孔滤芯的清洁 及清洁后保存方法进行验证。 2 验证目的通过本次验证过程中的取样及检验，提供足够的数据和文件依据，以证明* 微孔滤芯清洗效果达到工艺卫生要求；确认*注射剂车间*微孔滤芯清洁标 准操作规程（文件编码为：*）可行，符合 GMP 及相关工艺要求。 3 验证项目组成员及职责3.1 验证委员会 3.1.1 负责验证方案的批准。 3.1.2 负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利实施。 3.1.3 负责验证数据及结果的审核。 3.1.4 负责验证报告的审批。 3.1.5 负责发放验证证书。 3.1.6 负责验证周期的确认。 3.2 质保部 3.2.1 负责审阅验证方案和报告。 3.2.2 验证的结果评价。 3.2.3 验证文件、供应商的确认。 3.2.4 现场监督保证整个验证过程按照验证计划进行。 3.2.5 负责验证文件管理。 3.3 生产部 3.3.1 参与验证方案制订。 3.3.2 负责验证的实施及协调工作。 3.3.3 培训、考核人员。 3.3.4 起草有关规程。 3.3.5 负责拟定验证周期。 3.3.6 会签验证报告。 3.4 生产车间 3.4.1 负责制定验证方案。3.4.1 在生产部组织下，按照验证计划进行实施。 3.4.2 收集验证资料，填写相应的验证记录。 3.5 化验室 3.5.1 负责验证所需样品、试剂、试液等的准备。 3.5.2 负责取样和检测，并将检测结果反馈到相关部门。 4 风险分析 验证前必须进行风险分析，确定在*微孔滤芯清洗过程的关键工艺参数和关 键控制点。详见附件 1。 5 验证前确认 目的：提供合法文件来证明*微孔滤芯清洗验证是在可靠的前提下进行的， 排除其他影响因素对本次工艺验证的影响，从而保证本次验证的可靠性。 5.1 人员确认 列出参加生产操作及验证的所有人员名单，评价其培训及健康检查情况是否符 合 GMP 及操作的要求。 5.1.1 培训、考核及授权5.1.1.1 评价方法：阅培训、考核及岗位授权档案，确认是否对有关操作者进 行了相关培训及考核考核成绩是否合格，操作人员是否具有经过质量管理部门及 相关部门签发的上岗证。培训及考核的内容应至少包括： 过滤器相关管理规程 滤芯相关清洁操作规程 验证相关管理规程 验证过程中相关取样及检验培训 滤芯清洁验证方案 5.1.1.2 可接受标准：上岗操作人员已经接受了相关的知识及操作技术培训， 经考核合格，质量管理部门及相关部门已经签发上岗证，且均在有效期内。 5.1.1.3 员工体检及上岗资格检查确认表详见附件 2-1，培训考核确认表详见附 件 2-2。 5.1.2 健康检查 5.1.2.1 评价方法：查阅生产操作人员健康档案，考察参加生产操作的所有人 员是否进行了健康检查，身体健康。 5.1.2.2 可接受标准：参加生产操作的所有人员进行了规定项目的健康检查，各项指标正常，身体健康，健康检查结果在有效期内。 5.1.2.3 员工体检及上岗资格检查确认表详见附件 2-1。 5.2 公用介质确认 5.2.1 注射用水 5.2.1.1 评价方法：验证开始前，按照相关规程对车间近期各注射用水使用点 取样检验情况进行检查确认。 5.2.1.2 可接受标准：所有注射用水使用点水样检验结果均符合中国药典 2010 版相关规定。 5.2.1.3 注射用水检测确认表详见附件 3。 5.2.2 压缩空气 5.2.2.1 评价方法：*微孔滤芯清洗验证开始前，在直接接触药品及关键设备 的压缩空气使用点按照相关规程对压缩空气进行取样检测。 5.2.2.2 可接受标准：压缩空气检测结果应符合相关规定。 5.2.2.3 压缩空气检测确认表详见附件 3。 5.3 厂房、公用设施、设备确认 5.3.1 厂房、公用设施、设备验证 5.3.1.1 评价方法：查阅新建厂房、公用设施、设备验证及其清洁验证文件， 确保即将投入进行*微孔滤芯清洗验证的厂房、公用设施及设备的有效可靠。 5.3.1.2 可接受标准：厂房、公用设施、设备及其清洁方法均经过验证，验证 结果合格，且均在验证有效期内。 5.3.1.3 厂房、公用设施验证及其清洁验证确认表详见附件 4。 5.3.2 厂房、公用设施、设备的准备 5.3.2.1 评价方法： 质量管理部门相关人员对*微孔滤芯清洗验证前厂房、公用设施及设备的相关准备工作进行监督检查。 查阅并审核相关部门在*微孔滤芯清洗验证开始前对厂房、公用设施及设备进行清洁消毒的相关记录。 对*微孔滤芯清洗验证前进行洁净厂房环境监测，环境监测结果应符合相关规定。洁净厂房环境监测项目应包括：温湿度、压差、尘埃粒子、沉降菌、浮游菌、表面微生物等。 5.3.3.2 可接受标准： 厂房、公用设施及设备按照相关规程进行清洁消毒，清洁消毒效果经检查确认合格。 厂房、公用设施及设备清洁消毒相关记录及时，真实，完整。 洁净厂房按照相关规程进行在验证前对洁净厂房环境监测，环境监测结果应符合药品生产质量管理规范2010 版无菌附录中相关相关要求及空气净化 系统验证所确定的相关标准。 5.3.3.3 厂房、公用设施清洁消毒及相关记录确认表详见附件 5-1，洁净区尘 埃粒子监测确认表详见附件 5-2，洁净区沉降菌检测确认记录详见附件 5-3，洁 净区浮游菌检测确认表详见附件 5-4，操作人员表面微生物检测确认表详见附件 5-5，压差、温湿度监测确认表详见附件 5-6。 5.4 仪器仪表确认 5.4.1 评价方法：列出*微孔滤芯清洗验证所需关键仪器仪表清单，检查并确 认所有仪器仪表经过校验。 5.4.2 可接受标准：所有关键仪器仪表都按照相关规定进行了校验，校验结果 合格，且均在校验有效期内。 5.4.3 仪器仪表确认表详见附件 6。 5.4 相关文件确认 5.4.1 文件的正确性 5.4.1.1 评价方法：核对相关文件，尤其是工艺规程、相关质量标准是否是现 行批准的文件，并已正确签发。 5.4.1.2 可接受标准：相关文件，尤其是工艺规程、相关质量标准是现行批准 的文件，并已正确签发。 5.4.2 相关管理规程及操作规程的明确性 5.4.2.1 评价方法：在生产操作过程中，对照操作者的实际操作检查相关规程 是否清楚、明确和充分。 5.4.2.2 可接受标准：已载入相关规程的操作描述清楚、明确、充分，操作人 员能够如实遵守。 5.4.3 相关文件检查确认表详见附件 7。5.5*微孔滤芯相关信息的确认 5.5.1 评价方法：对使用的*微孔滤芯的相关信息进行检查。检查内容应至少 包括： *微孔滤芯的生产厂家 *微孔滤芯的材质、规格、孔径、生产批号及编号等 *微孔滤芯规定的最小气泡点数值 5.5.2 可接受标准： *微孔滤芯的生产厂家为质量部规定的供应厂商 *微孔滤芯的材质、规程、孔径、用途、生产批号及编号符合生产工艺要求及相关要求 *微孔滤芯规定的最小气泡点数值符合生产工艺要求 5.6.3*微孔滤芯信息确认表详见附件 8。 5.7 验证用注射剂品种的确定 5.7.1 评价方法：将公司生产的品种的活性成分的溶解度全部列出，进行对比， 找出活性成品溶解度最小，最难清洁的品种。 5.7.2 可接受标准：采用活性成分溶解度最小，最难清洁的品种作为验证生产品 种。 5.7.3 验证用注射剂品种确认表详见附件 9。 5.8 活性残留浓度的确定：本方案清洁后残留物残留限度依据2003 版，上一批产品残留的物质全部溶解到写一批产品种所致的浓度不得高于 10 10-6，除非是搞活性、高敏感性的药品，该限度是足够安全的，且实验室通常配 备的一起如 PHLC，紫外-可见分光光度计、薄层色谱等得灵敏度一般都能达到 10 10-6 以上，因此我们规定清洁后残留量限度应1010-6。 5.9 结论：验证专员日期6 验证实施方法及合格标准 6.1 生产结束后至开始清洁的最长时间（待清洁保留时限） 6.1.1 主要检测项目：清洗前后*微孔滤芯表面微生物数量、已清洗*微孔滤 芯洁净度、已清洗*微孔滤芯活性成分残留、冲洗水 pH、冲洗水电导率、冲洗 水 TOC 6.1.2 取样计划及取样点在*注射液生产结束时，分别将待清洗的*微孔滤芯放置 0 小时、2 小 时、4 小时、6 小时后，按照*微孔滤芯清洁标准操作规程（文件编码为： *）对滤芯进行清洁，并取样，按照 6.1.1 项进行检测。 6.1.3 取样方法： 6.1.3.1 表面微生物擦拭在配制 XXXXX 注射液结束后，分别将洁净（无菌）药签头按在*微孔滤芯 内外表面上，擦拭面积 25cm2，取样前，洁净（无菌）药签须在无菌生理盐水中 润湿。取样时用力使其稍弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面。在向前移动的同时 将其从一边移到另一边。擦拭过程应覆盖整个表面（25cm2）。翻转药签，让药签 的另一面也进行擦拭，但与前次擦拭移动方向垂直。擦拭完成后，将药签放入洁 净试管，并用螺旋盖旋紧密封。（见下图）。取样后用 10ml 无菌生理盐水洗脱， 将洗脱液按微生物限度检查 SOP检测，同时做空白对照。该验证重复做 3 批。6.1.3.2 滤芯洁净度取样：擦拭取样示意对清洗好的*微孔滤芯置于 1000-1500LX 照度灯光下，用肉眼观察*微孔滤芯洁净度。6.1.3.3 活性成分残留、冲洗水 pH、冲洗水电导率、冲洗水 TOC 取样：将清洗好的的滤芯按下图进行组装，用 1L 注射用水进行循环冲洗 30min 后，对循环冲洗水进行取样，置于洁净带塞锥形瓶中，密封，交化验室检测。注射用水6.1.4 限度标准 表面微生物限度：*CFU/25cm2 滤芯洁净度：应无肉眼可见污迹 活性残留：按照*注射剂检验标准操作规程（文件编码为：*）含量检测项下进行操作，含量应1010-6 冲洗水 pH：符合中国药典2010 版二部注射用水项下要求 冲洗水电导率：符合中国药典2010 版二部注射用水项下要求 冲洗水 TOC：符合中国药典2010 版二部注射用水项下要求 6.1.5 待清洗存放时限确认表详见附件 10。 6.1.6 结论：验证专员日期6.2 *微孔滤芯清洁效果验证 6.2.1 在生产完*注射液后，将滤芯按*微孔滤芯清洁标准操作规程（文 件编码为：*）对*微孔滤芯进行清洁处理。6.2.2 取样方法及可接受标准： 6.2.2.1 清洁过程的确认：在滤芯清洁过程中，对*微孔滤芯清洁相关信息及 参数，包括：清洗介质名称、清洗介质浓度、清洗时清洗介质压力、清洗时间进 行监测，应符合*微孔滤芯清洁标准操作规程（文件编码为：*）规定 相关要求。 6.2.3.2 对清洁滤芯的最终淋洗水取样 200ml,置于清洁带塞的锥形瓶中，密封， 交化验室，对最终淋洗水活性残留、最终淋洗水 PH 值、最终淋洗水电导率、最 终淋洗水不溶性微粒以及最终淋洗水 TOC 进行检测；并按照 6.1.3 项对已清洗滤 芯的可见异物、活性残留（包括活性成分残留量、循环冲洗水 pH、循环冲洗水 电导率、循环冲洗水 TOC）、清洗后表面微生物进行取样检测。 6.2.4 可接受标准： 最终淋洗水活性残留：对清洗滤芯的最终淋洗水取样 100ml，置于已清洗灭菌的带塞锥形瓶中，交化验室按照*注射剂成品检验标准操作规程（文 件编码为：*）中含量检测相关操作检测活性残留。活性残留量应10 10-6。 最终淋洗水 PH、电导率、不溶性微粒、TOC：对清洗滤芯的最终淋洗水取样 100ml。置于已清洗灭菌的带塞锥形瓶中，交化验室检测，应中国药典 2010 版二部注射用水项下要求。 表面微生物限度：*CFU/25cm2 滤芯洁净度：应无肉眼可见污迹 活性残留：按照*注射剂检验标准操作规程（文件编码为：*）含量检测项下进行操作，含量应1010-6 冲洗水 pH：符合中国药典2010 版二部注射用水项下要求 冲洗水电导率：符合中国药典2010 版二部注射用水项下要求 冲洗水 TOC：符合中国药典2010 版二部注射用水项下要求 6.2.5 滤芯清洁效果确认表详见附件 11。 6.2.6 结论：验证专员日期6.3*微孔滤芯清洗后至灭菌最长保存时间 6.3.1 主要检测项目：滤芯表面微生物数量 6.3.2 取样计划及取样点在*注射液生产结束时，分别将待清洗的*微孔滤芯放置 0 小时、2 小 时、4 小时、6 小时、7 小时、8 小时、9 小时、10 小时后，按照*微孔滤芯 清洁标准操作规程（文件编码为：*）对滤芯进行清洁，并取样，对滤芯表 面微生物数量进行检测。 6.3.3 取样方法：按照 6.1.3.1 项进行取样。 6.3.4 可接受标准： 6.3.4.1 滤芯表面微生物数量：*CFU/25cm2 6.3.5 滤芯清洗后待灭菌最长保存时间确认表详见附件 12。 6.3.6 结论：验证专员日期6.4*微孔滤芯灭菌效果验证 6.4.1 检测项目：无菌、灭菌后滤芯完整性 6.4.2 灭菌工艺验证方法及步骤 6.4.2.1 生物指示剂（嗜热脂肪芽孢杆菌）挑战性试验验证方法：在 1 支生物指示剂同待灭菌的滤芯一起装入到灭菌袋中，放入灭 菌柜中，打开纯蒸汽阀门 121灭菌，15 分钟。灭菌后取出生物指示剂拿至化验 室进行培养。 6.4.2.2 灭菌效果验证灭菌后，按照 6.1.3.1 项对已灭菌滤芯内外表面进行取样，交化验室检查无 菌。并对灭菌后的滤芯测试最小起泡点，确认灭菌后滤芯的完整性。 6.4.3 可接受标准6.4.3.1 生物指示剂应显阴性。 6.4.3.2 经灭菌后的滤芯应无菌。 6.4.3.3 灭菌后的滤芯最小起泡点应*MPa 6.4.4 滤芯灭菌检查确认表详见附件 13。 6.4.5 结论：验证专员日期6.5 已清洗灭菌滤芯保存时间 6.5.1 主要检测项目：滤芯表面微生物 6.5.2 验证方法：滤芯清洗灭菌完成后按照*微孔滤芯清洁标准操作规程（文 件编码为：*）中相关规定对滤芯进行保存，并在保存放置的 6 小时、12 小 时、18 小时后按 6.1.3.1 项对已灭菌滤芯内外表面进行取样，交化验室检测微 生物数量。 6.5.3 可接受标准 表面微生物限度不超过 1CFU/25cm2 6.5.4 滤芯灭菌后保存时限确认表详见附件 14。6.5.5 结论：验证专员日期6.6 偏差及异常情况处理程序 对不符合接受限度的结果应当采取以下措施：检查测试过程检查分析所用的仪器检查实验步骤 检查抽样过程 QA、QC 及生产部门对检