慢性阻塞性肺疾病急性加重期新喹诺酮类药物的合理应用.doc

慢性阻塞性肺疾病急性加重期新喹诺酮类药物的合理应用慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种常见的以气道内气流受限为特征的呼吸系统疾病。这种气流受限通常呈进行性进展,不完全可逆,多与肺部对有害颗粒物或有害气体的异常炎症反应有关。一般认为,如果COPD患者发生咳嗽、咳痰量、咯脓性痰或喘息症状中的两项较平时加重或其中某一项明显加重,并且持续 24 h,则可定义为慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)AECOPD的病原学特点 大部分AECOPD是由感染引起,其中细菌感染占75%80%2,主要是流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌和肺炎链球菌,较为少见的是病毒和其它革兰阴性菌,近年来副流感嗜血杆菌、肺炎支原体和肺炎衣原体感染也有增多趋势1。因此对AECOPD的抗感染治疗应合理选择能够覆盖以上病原体的抗菌药。合理的抗菌治疗对于使AECOPD患者尽快恢复至基础肺功能水平有重要作用。 近年来,由于对内酰胺类或大环内酯类抗生素耐药的肺炎链球菌不断增多,以及流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌产生内酰胺酶,已经危及到内酰胺类药物治疗AECOPD的疗效和安全性,因此有必要选择更为安全和有效的抗生素。新喹诺酮类药物的抗菌谱及药效学特点 新一代氟喹诺酮类药物包括左氧氟沙星、格帕沙星、西他沙星、司帕沙星、莫西沙星、加替沙星、吉米沙星等,主要用于下呼吸道感染,特别是社区获得性肺炎(CAP)和慢性支气管炎急性发作(AECB)的抗感染治疗。进展期COPD患者可首选氟喹诺酮类药物治疗6。美国胸科学会(ATS)之所以推荐新喹诺酮类(如左氧氟沙星,加替沙星及莫西沙星)作为伴有危险因素患者的一线抗感染治疗药物,是由于其具有重要特点。 1. 优良的抗菌活性 因AECOPD的病原体对氟喹诺酮类药物有高度敏感性,故新喹诺酮类药物对流感嗜血杆菌、肺炎链球菌特别是对内酰胺类或大环内酯类耐药的肺炎链球菌具有优秀的抗菌活性;其抗菌谱可延伸至卡他莫拉菌、非典型病原体如肺炎支原体、肺炎衣原体和军团菌等。目前还不存在对氟喹诺酮类耐药的流感嗜血杆菌,而内酰胺类药物的治疗已伴随着细菌耐药性的增加,因此选择新喹诺酮类药物有望成为未来抗菌治疗的趋势。 2. 较高的生物利用率 如左氧氟沙星与莫西沙星的生物利用率95 %。 3. 良好的组织穿透性 如采用标准左氧氟沙星500mg治疗后,其在患者支气管黏膜中(6mg/L)、上皮细胞内(9mg/L)和肺泡巨噬细胞内(50mg/L)均可达有效治疗浓度。而早期的喹诺酮类药物如环丙沙星的组织分布浓度稍低。4. 有两种剂型 许多喹诺酮类药物兼有口服和静脉注射两种制剂,可灵活选用或进行序贯治疗,如常规治疗疗程为 7 天,可先静脉应用56天后,再根据统一的标准改为口服治疗。 5. 具有浓度依赖性 如安全性记录较好的左氧氟沙星,必要时可用较大剂量,以提高治疗有效率,缩短治疗时间,节省费用8,9。 6. 可延长无感染间隔时间 氟喹诺酮类药抗感染的有效性并不一定能阻止 COPD 病情的进展。但是,氟喹诺酮类药可消除(至少是减少)支气管内细菌附着,从而延长 AECOPD 的无感染间隔时间,减少支气管损伤,缩短患者门诊就诊及住院次数,减少治疗费用,改善长期预后。尽管莫西沙星的最低抑菌浓度(MIC)较低,但病原体对左氧氟沙星与莫西沙星的耐药选择并无显著差异。很显然,临床治疗中应在发生病原体耐药前就以最适剂量迅速清除病原体。一项药效学终点研究显示,左氧氟沙星与莫西沙星均具备快速而持久的抗菌活性。 新喹诺酮类药物在AECOPD中的应用 一项评价左氧氟沙星对 AECOPD 疗效的研究5显示,重症 COPD 患者(峰流速300L/min)口服左氧氟沙星500mg,每天 1 次的有效率为85%( 83/ 112 例),口服头孢呋辛为63%(74/117例),住院或接受糖皮质激素和茶碱治疗者分别为 76%(48/63例)和 60%(34/57例)。左氧氟沙星组病原菌清除率优于头孢菌素组,分别为 77%(98/127例)和 68%(84/124例)。 另一项研究显示,过去的1年中COPD急性加重超过 4 次的患者使用左氧氟沙星的有效率为 71%,用药 5天的严重患者有效率达86%。严重的AECB患者使用莫西沙星(400mg,每天1次,治疗 5 天)和加替沙星(400 mg,每天 1 次,治疗 5 天)的有效率分别为 89%和 91%。 一项荟萃分析(191例)显示,新喹诺酮类药对非典型病原体所致的CAP有很好的疗效,其中左氧氟沙星的总有效率为 96%,对照组为94%(头孢曲松、头孢呋辛、阿莫西林/克拉维酸钾);抗肺炎支原体和肺炎衣原体感染的有效率分别为100%和96%;抗军团菌感染为92%,而对照组为83%。 进展期AECOPD患者铜绿假单胞菌感染占相当比例,左氧氟沙星及环丙沙星对其有较好的抗菌作用,而莫西沙星作用较弱仅为他们的1/8。左氧氟沙星与碳青霉烯类联合应用不仅疗效显著且能控制耐药,包括对两者分别耐药的菌株7新喹诺酮类药物的不良反应 新喹诺酮类药物所致的不良反应(ADR)包括普通典型不良反应和潜在严重特异性反应。前者主要是中枢神经系统、胃肠道、皮肤不良反应,但严重者少见。少见的典型不良反应包括光敏反应、QTc(心率校正的QT)间期延长和相关的心律失常、腱鞘炎及罕见的靶器官损害(表)。左氧氟沙星所致普通典型不良反应的发生率是同类药物中最低的,分别为:胃肠道不良反应发生率为5.1%(3.4%15%),中枢神经系统0.2%1.1%,皮肤0.2%5%,并且与种族、地区和用药时间无关。特异性反应由具有特异的侧链或核酸结构的药物引起10,11。 1. 光敏反应 所有的氟喹诺酮类药物均可能致光敏反应,特别是氟罗沙星、司帕沙星和克林沙星,而左氧氟沙星和8-甲氧基喹诺酮类药物引起的可能性较小。对于轻微日晒的患者,光敏反应的发生率60ms或QT间期500ms的患者应引起重视。如果患者存在多个危险因素,则应避免使用氟喹诺酮类药物。3. 腱鞘炎和肌腱断裂 氟喹诺酮相关性腱鞘炎和肌腱断裂(常影响到跟腱)非常少见, 60岁)、正在使用糖皮质激素等。 4. 肝炎和肝功能衰竭 轻微短暂肝酶升高可发生于所有使用氟喹诺酮类药物的患者,但肝炎和肝功能衰竭少见,与左氧氟沙星相关的肝毒性更少见。近年来,上市后监测中发现加替沙星有致肝炎的副作用。左氧氟沙星和莫西沙星所致肝炎的发生率为十万分之一。临床观察显示,曲伐沙星致谷丙转氨酶升高的发生率最高,为9.0%,加替沙星为1.3%,左氧氟沙星为2.0%,环丙沙星为2.5%。 5. 血糖改变 喹诺酮类药物特别是加替沙星所致的血糖改变(低血糖或高血糖)是近年来引起关注的不良反应,可见于伴有或不伴有糖尿病者15,16,17,尤其是对糖尿病病人更具危险性。 与其他新喹诺酮类药物相比,左氧氟沙星具有良好的临床耐受性,而