鼻粘膜吸收.doc

药物的鼻腔黏膜吸收 鼻腔给药是一种极具发展潜力的药物转运系统，给药方便，吸收迅速，生物利用度高，具有良好的应用前景。下面对鼻腔给药认识正确的是（ ）： A 可以避免肝脏首过效应 B 可以避免药物进入脑组织近年来，通过鼻黏膜给药己被认为是药物能快速高效吸收的给药方式之一。鼻黏膜细胞上有很多微细绒毛，因此大大增加了药物吸收的有效面积，黏膜细胞下有着丰富的血管和淋巴管，药物通过黏膜吸收后可直接进入体循环。此外，鼻腔内酶的代谢作用远远小于胃肠道，因此，鼻腔给药系统正日益受到人们的重视，包括肽类和蛋白质类药物的研究。而且药物从鼻嗅区吸收，为某些中枢神经系统疾病的治疗提供了一条有效的给药途径。另外，用于疫苗的鼻腔给药在疗效及患者接受性上同样是非常吸引人的1。随着给药新途径的深入研究，旨在全身治疗作用的鼻腔给药系统正日益受到人们的重视。一、药物鼻腔黏膜吸收的优点（一）提高肽类药物的生物利用度肽类药物的分子极性高，相对分子质量大，并且容易被胃肠道消化酶代谢，故口服给药的生物利用度极低，通常只能注射给药。而人类鼻腔黏膜的表面积约为150cm2，黏膜上有很多微细绒毛，大大增加了药物吸收的有效面积，见图1；鼻腔的黏膜层很薄，黏膜下存在丰富的血管和淋巴管，药物容易通过鼻腔黏膜吸收；此外，鼻腔内酶的代谢作用远远小于胃肠道。因此，通过鼻腔给药后药物吸收迅速，能够获得较为理想的生物利用度。（二）避免肝脏首过效应药物经鼻腔黏膜吸收以后可以直接进入体循环，因此能够避免肝脏的首过效应和胃肠道的降解，提高某些药物的生物利用度。（三）增加药物向脑内递释鼻腔是头盖骨的一部分，脑组织中有一些神经束与它直接相连，两者之间的屏障膜为嗅黏膜，其屏障作用远远小于血脑屏障。鼻腔给药后，除大部分药物被呼吸道黏膜吸收进入血液循环外，还有小部分药物能够透过嗅黏膜直接进入脑组织24， （四）鼻腔黏膜免疫鼻腔黏膜免疫和其他部位免疫不同，不仅能够诱导局部黏膜免疫应答，而且也能诱导系统免疫应答，其免疫效果与皮下注射免疫相近，比口服免疫更有效、更强烈。目前，欧洲已有1种鼻腔流感疫苗(Nasal Flu)上市，有研究者将它对小鼠进行鼻腔免疫和皮下注射免疫比较，结果表明，鼻腔免疫所产生的IgG应答略低于皮下注射，而IgA应答却高于皮下注射5。鼻腔疫苗的免疫效果很大程度上取决于抗原的剂型，目前常用的剂型有微球和脂质体，所选用的高分子材料有丙交酯乙交酯共聚物和脱乙酰壳多糖等。（五）减少对胃肠道的刺激胃酸中不稳定的药物或者对胃肠道有刺激的药物鼻腔给药也是一条可供选择的给药途径。二、鼻腔给药的缺点和限制不少药物及辅料对鼻黏膜组织以及黏膜纤毛有毒性作用，如心血管类药物盐酸普萘洛尔，黏膜吸收促进剂去氧胆酸钠6，防腐剂尼泊金酯类以及常用溶剂乙醇等。因此，鼻腔给药制剂研制时，必须评价药物及制剂对鼻腔的不良反应。鼻腔具有向脑内递释药物的特点，因此，对于中枢神经系统毒性较大而又不希望其过多入脑的药物，不宜通过鼻腔给药。鼻腔给药的体积较小，通常为25200 uL；而常用的有机溶剂或多或少具有纤毛毒性，因此，难溶性药物鼻腔给药制剂的制备有一定困难。三、药物鼻腔黏膜吸收的影响因素（一）药物理化性质的影响71、和多数生物膜一样，药物的鼻黏膜吸收基本符合pH分配学说，即脂溶性大的药物容易被吸收。2、通常，相对分子质量1000的药物容易通过鼻黏膜吸收，并且相对分子质量在16034000范围内，随相对分子质量的增加，鼻黏膜的吸收率呈单指数下降。3、药物与黏膜结构成分的氢键结合对药物的鼻黏膜吸收有很大的影响。4、鼻腔黏膜带负电荷，因此，带正电荷的药物容易通过鼻黏膜吸收。（二）鼻腔生理状态和病理状态的影响鼻腔的黏液分泌及纤毛运动情况对药物的黏膜吸收有很大影响，通常黏液分泌速率越大或纤毛运动越快，药物鼻黏膜吸收的生物利用度越小8。当鼻黏膜发生病理变化时，如鼻炎、感冒等，黏液的分泌及纤毛运动情况可能发生变化，药物在鼻腔内的滞留时间也会发生相应变化，从而影响药物的鼻黏膜吸收。此外，上述病理变化也会引起黏膜通透性的改变。（三）黏膜吸收促进剂的影响肽和蛋白质类药物的鼻黏膜吸收虽然比口服吸收有较大提高，但通常仍难达到理想的治疗效果，因此，常需借助吸收促进剂。常用的鼻腔黏膜吸收促进剂有表面活性剂、环糊精及其衍生物、磷脂、肽和蛋白质水解酶抑制剂、甘草次酸及其衍生物、金属离子螯合剂等。（四）药物剂型的影响7，9剂型的改变能够影响药物在鼻腔中的滞留时间以及药物与鼻黏膜的接触程度，从而改变药物的鼻黏膜吸收。鼻腔给药的常用剂型有滴鼻剂、喷雾剂、凝胶剂、粉末剂和微球制剂。滴鼻剂的制备方法简单，成本低，是常用的鼻用制剂之一。但由于鼻纤毛的清除功能，药液在鼻腔内的滞留时间仅有1530 min，因此在一定程度上影响了药物的吸收和疗效。喷雾剂给药后，药物的分散均匀并以微小的液滴与鼻黏膜接触；药物在鼻腔中的滞留时间延长，因此，药物的吸收比较完全。微球制剂是目前研究最多的鼻用剂型，它有很强的生物黏附性，药物在鼻腔部位的滞留时间可延长至4 h。此外，微球剂还能保护药物不受酶的代谢，因此，在很大程度上提高了药物的生物利用度。（五）药物沉积的影响药物于鼻腔前部沉积能提供较长的滞留时间，然而，鼻前部药物渗透率低。而药物沉积于鼻后部，药物渗透性好，但滞留时间短，可见，给药方法和药物性质决定药物沉积部位。Harris等对定量喷鼻剂和滴鼻剂的沉积和清除作了比较，喷鼻剂于前部沉积，一小部分由鼻部膜纤毛缓慢清除驱送至鼻咽部，相反，滴鼻剂大部分沉积于后部，大部分被迅速清除至鼻咽部。（六）酶活性的影响1鼻腔内存在许多酶，这些酶均可能影响药物的稳定性，如蛋白质和多肽类药物可能会被鼻黏膜中蛋白酶和氨肽酶降解，虽然鼻腔中的氨肽酶远远少于胃肠道内的氨肽酶，但多肽可能与鼻腔内的免疫球蛋白形成复合物，增大相对分子质量，降低渗透性。（七）渗透度的影响药物的吸收受制剂的张性的影响，上皮细胞在高渗溶液中会收缩，高张生理盐水溶液也会抑制或终止纤毛运动，低pH值的影响类似于高渗溶液。（八）药物载体的影响根据Pennigton等的研究，增大鼻用制剂的黏度，能延长治疗效果。Suzuki等研究人员发现药物载体(如羟丙基纤维素)能有效提高相对分子质量低的药物吸收，而对相对分子质量高的药物则不起作用，为安全考虑(如鼻刺激性)常使用复合性载体。四、药物鼻腔黏膜吸收的研究方法9（一）体外研究方法1、细胞培养模型法国外已有较多报道应用体外鼻黏膜细胞培养模型研究药物在鼻腔中的转运和代谢，大致过程如下：取少量鼻上皮细胞，培养约2周建立细胞模型，鉴定(凝集素结合实验)和评价(肌动蛋白染色、跨膜电阻测定)细胞膜的形成。2、离体鼻黏膜法通常采用ValiaChien扩散池进行。它由2个半池组成，其一为供给池，内放试验药液；另一个为接受池，内放生理氯化钠溶液；中间夹放离体的动物鼻黏膜，通常为羊或兔的鼻黏膜。（二）在体研究方法通常选用大鼠、免或狗作实验动物，其中，大鼠是最好的动物模型。结果表明，对于非肽类药物，由大鼠获得的实验数据能够准确地预测人体的吸收情况。例如，L酪氨酸和盐酸普萘洛尔体内试验的吸收速度常数测定值分别为0.12和0.4min-1，根据在体法的预测值为0.11和0.54min-1，两者有较好的相关性。（三）体内研究方法体内试验是评价药物制剂有效性的一种最可靠的方法，通常选用大鼠或兔作实验动物，必要时进行人体试验。方法是将试验药物通过鼻腔给予后，按适当的时间间隔取血，测定血药浓度。根据所得的药时数据求算药动学参数及生物利用度，以评价药物的鼻黏膜吸收情况。（四）药物对鼻纤毛的毒性及解决方法评价药物对鼻纤毛毒性的评价内容主要包括：（1）对鼻黏膜的刺激性。（2）对黏膜细胞和黏膜上皮组织结构的损伤。（3）对黏膜纤毛功能的影响。前2项的评价内容较多，方法较复杂，相对而言，对纤毛毒性的评价要简单得多。实验证明，药物的上述3方面毒性作用有一定的平行关系，因此，通过评价药物对纤毛的毒性作用基本上能反映其对鼻腔的不良反应情况。五、鼻腔给药制剂（一）中枢神经药物研究表明鼻腔给药可普遍适用于直接向脑部传输药物。持怀疑态度者称之为言过其实的宣传；支持者则称经鼻腔直接传输药物至脑髓，将给中枢神经系统疾病治疗带来一场革命。理论依据是进入鼻腔的药物能抵达鼻腔上部邻近大脑的嗅觉区，随后穿过嗅觉上皮进入脑脊液。人们对鼻腔给药的兴趣还在日益增加，鼻腔至脑髓传递还可能应用于帕金森氏症、抑郁症甚至脑部肿瘤治疗。但直接鼻腔一脑髓传输真正用于人体还需时日。早期对灵长目的研究结果为直接鼻腔脑髓给药提供了证据，但所用方法是损害性的，即使用了能溶解嗅觉器官黏膜的有机溶剂，新近鼻腔一脑髓传输在啮齿类和犬类动物模型研究中得到证实。（二）鼻腔给药疫苗鼻腔给药疫苗应该是很有潜力的，疫苗不需要反复使用，故与反复使用相关的一系列麻烦就不存在了。鼻用疫苗给药方便，适合大范围人群免疫而无注射针头引起交叉感染之虞。鼻用疫苗还能激活抗体合成前体细胞，这些细胞可到达远处粘膜位点，包括胃肠道、泌尿道，因而除呼吸道感染外还适合预防和治疗肠道及性传播疾病。正在研究开发的鼻用疫苗见附表。（三）典型的鼻腔给药制剂文献报道的研究药物主要有心血管类、多肽、甾体激素、抗生素、中枢兴奋剂及麻醉药等，目前鼻腔给药制剂剂型主要有滴鼻剂、喷雾剂、凝胶剂、脂质体、 微球制剂、粉末制剂、乳剂等。（四）中药鼻腔给药制剂中药鼻腔给药是中医内病外治的主要手段之一。现代科学研究发现，鼻腔给药具有起效快、无肝脏首过效应、生物利用度高及脑靶向等特点，目前已成为国际药剂药理学界的热门研究课题。近10年来，中药鼻腔给药研究在临床和实验方面均取得了一定进展。其优点有：（1）结药简便，常用的剂型有滴鼻剂、塞鼻剂、吸入剂等，患者可自行完成。（2）吸收迅速。鼻黏膜上有众多的微细绒毛，可大大增加药物吸收的有效表面积，上皮下有丰富的毛细血管，有助于药物吸收。（3）避免肝脏首过效应。药物经鼻黏膜吸收后直接进人体循环，不经门静脉进入肝脏，无肝脏首过效应，从而提高其生物利用度。（4）脑靶向。鼻黏膜给药时药物除通过体循环透过血脑屏障进人中枢神经系统外，部分药物还可通过嗅神经通路和嗅黏膜上皮通路直接进人中枢神经系统。鼻腔给药被认为是较理想的取代注射给药的全身给药途径。六、结语目前，国外在鼻腔给药方面开展了大量研究工作，鼻腔