软胶囊制备中一些问题的探讨.doc

软胶囊制备一些问题的探讨/productcraftwork/2009/2/24214212A7JB00E3GA8CIJ3B.html文章来源：网络 作者：上海侯工 点击次数：44 一关于软胶囊剂生物利用度问题探讨生物利用度（Bioavaiability)是生物药剂的一项重要参数，其定义是：服用药剂后测得的药剂中主药到达大循环的相对数量与在大循环中出现的相对速率。根据定义，生物利用度有两项参数：1生物利用度的程度（EBA），是指与标准制剂相比，试验制剂中被吸收药物总量的相对比值，即相对百分数；2生物利用度的速率（RBA），是指与标准制剂比较，从试验品中被速率的相对比值。实际上两项都是用数字表明药剂的疗效不同情况。一般生物利用度总用血药浓度和从积累尿药量来计算的。药物总是制成药剂让人服用，服用的药剂必须被吸收才能产生疗效，只有产生疗效方才达到制药、服用和治疗的目的。那么，药物是服用后如何被吸收的呢？从胃肠道结构中可以看到，不同表面特性区域会影响药物的吸收和吸收速率。点击浏览该文件人体消化系统消化吸收示意图胃表面是比大肠和小肠小，但一些药物在胃部吸收却比较好。倘若药物内在理化性质允许药物穿过胃粘膜，则可发生比较好的吸收。大肠只盘腹内一周，只有胃和大肠未吸收大量药物时，它才呈现吸收药物的功能，否则有渗透压作用而动态平衡（指绝大多数正常生理情况下，特殊的肠胃道功能吸收本身出现问题等不正常除外）。小肠由于粘膜表面有绒毛存在，本身又长56米，其吸收表面积最大可以达到70平方米，所以小肠是被动吸收的主要部位，也是主动吸收的“部位特征”所在处。另外，肠胃道内不同部位pH值不同也影响药物的吸收，胃排空速率也与药物吸收有关，可能是某些药物吸收速率的主要限制因素。此外，性别、年龄、个体、疾病和饮食等均都影响药物吸收。所以，药物制剂设计应根据药物的特性，起到最佳疗效而定。对于软胶囊，其主要是应在胃中被迅速崩解，能一下子全部释放药物（一般都已经均匀细化或溶解），立即被胃所及时吸收，迅速达到血药量，就是其生物利用度所谓高的一个主要优势。2.缓释胶囊实际是利用软胶囊能迅速崩解同时能一下子全部释放药物（一般都已经均匀细化或溶解），立即被胃以外的部位所及时吸收，迅速达到血药量，也就是其生物利用度所谓高的其中几个主要优势，避免在胃中被迅速崩解，释放出不良口味或刺激等药物不良因素，还有是达到慢满释放药物，达到血药含量在一定时间内的恒定，来保持疗效等。缓释药剂属于长效药剂类，一般有以下几种方法制得：1）与高分子化合物溶解变成的盐类或酯类，比如普鲁卡因盐、睾丸素等（针剂）。2）与高分子化合物生成难溶性复合物，例如N-甲基阿托品鞣酸盐等。3）控制粒子大小，如胰岛素锌分别制成粒度17、39和95um大小不一物质，都是二小时末测血药浓度，依此为1.7mg/100ml、1.7mg/100ml和2.7mg/100ml。主要是其溶解从外到里，小粒快，大粒就慢（实际是溶解尽的时间长短）。4）将药物包藏于溶蚀性骨架。这里的溶蚀性骨架（Eroding Matrix）是指脂肪、蜡类物质为主要基质制成。如将药物热溶于或混悬于此骨架中，冷却后制成颗粒在充填如硬胶囊或溶于或混悬于此骨架中，也有将一部分药物制得后以一定比例混合成，实质很多是分散在此介质中。如多维系列软胶囊、液体钙软胶囊、生命胡萝卜素软胶囊等均是此工艺系列的代表。5）将药物包藏于亲水胶体物质中，主要应用于片剂等。由于个人有限，不敢再叙述了，由权威而谈吧。3.肠溶性软胶囊肠溶性软胶囊是一十分热门的话题，实际更是一项课题。由于有时临床需要或掩盖口味及避免对胃的刺激等，需要将一些药物或食物等在肠内溶解崩解释放内容物来发挥疗效或作用等目的。如大蒜油软胶囊如在胃中崩解，蒜素就在胃内被完全释放和被吸收，然而因噎气等总令人难以接受其四溢的特异气味，口腔总留驻一定的浓郁蒜味，或少部分人胃被刺激产生不良及不适感觉，叫人不愿服用这好东西。如果以肠溶性软胶囊制成，则可以避免这想服用但又犹豫或拒绝服用的现象。肠溶性软胶囊我了解或试验过的有以下几个例子。1）甲醛明胶法甲醛明胶法是比较经典的有章可循的制备方法之一，主要是用甲醛浸渍或密闭蒸熏，让明胶与甲醛产生胺缩醛化合反应，形成甲醛明胶。由于无氨基，明胶就失去了与酸结合能力而不溶于胃液，但又由于仍然含有羧基，故依旧溶于肠液，从而达到肠溶目的。问题是：起先效果非常好，也十分满意，但一周后效果就明显减弱些，一个月后十分明显地效果减半，三个月后的产品就有些效果，但是已经无法从意义上说它是肠溶性的产品了。一年后几乎完全没有肠溶的特性了。从国内一些药厂了解到，有些也在攻关，但在与上海和江苏一些高工及研究技术人员分别交流以后，得知与我的结果现象差不多。另从国外消息了解到，国外有该成功产品，但是我无从得到或知道其工艺，不知哪位能指点本人一点迷津，拜托！2）包衣法包衣法是用CAP和PVP或CMC以及虫胶等主材，包衣是古老的工艺技术，随着现代高分子材料不断发展和应用，目前药剂引入的比较多，在其它制剂占一定重要的地位，但软胶囊上，我没有取得实效。但我准备用510%的CAP丙酮溶液浸泡一下软胶囊，然后干燥看一下，担心干燥时影响外形不美观等，当然最担心其到底效果如何。如果哪位有兴趣尝试后能告知我结果一下。据说可以两小时内胃液中不化，在人工肠液中半小时左右崩解。谢谢！3)还有就是本论坛交流后得知的镀膜法可能与包衣法是同一宗方法,但是由于本人不甚了解,所以暂时另列了。具体也没法介绍,见谅!4.软胶囊剂临床优良特性表现之一与片剂比较，下面直方图可以说明:点击浏览该文件软胶囊剂与片剂在人体中崩解实测直方图表从表上反映，结论(总体曲线与他人文献惊人一致，但具体各点分布有所差异，可还是接近）：软胶囊数据证明可以说是软胶囊剂8分钟左右崩解，同一品种的片剂需要30分钟左右。对以上实验结论的补充：目前，许多企业发生产品崩解度问题，如万联、新昌和通化东宝等一些产品或新研品等，问题各自不同，但往往都无法达到60分钟内的药典标准。大部分是溶胶工艺和干燥工艺问题，少部分是内容物或胶原料问题。一般情况下，此项目可以从一个角度看到一个企业一定工艺水平的高低情况，尤其是衡量生产工艺直接管理者和溶胶工技术技能水平的标志性特征数据之一。当然,实在必要的情况下,对特殊的内容物软胶囊可以考虑添加必要的崩解助剂。以上供读阅，望提出意见。致意！5关于软胶囊制备的微生物污染控制产品微生物控制是一门学问。产品发生微生物污染，是基本每个软胶囊制备企业都忽多忽少遇到的问题，问题的关键是全程控制问题，也有违章违规造成的。但相应现在由于明胶企业大多采取了微生物控制手段，此类质量事故现象较5年前已经大为减少，但一旦发生，损失是严重的，后果往往是整批产品报废，也有拿去辐照等的，可残留辐射对人体是有害的，本人强烈不主张如此应对问题。关于微生物污染软胶囊问题，基本上问题原因在囊材囊壳上，而非内容物，除非该内容物特殊，因为微生物成活并生长需要必要的水份活度，而软胶囊对内容物的基本要求一般都是水份含量相对很低的物料。囊材囊壳上的微生物污染，主要有胶液污染和外表污染两种情况为主。外表污染很容易判别，只要同批产品采用石油醚洗丸时间长短不同的同比试验，就会得到大致结果，洗丸时间长就相对明显微生物少的就是外表污染了，还有发现大肠杆菌类的污染往往是员工身体消化道发生问题又洗手消毒没做违反卫生规程等的事可能性极大。如果同批产品采用石油醚洗丸时间长短不同的同比试验，结果是几乎没有明显区别，则胶液污染的可能性为90%以上。解决表面污染，实际有小诀窍，经过本人十多年来的实践，摸索出一套简便易行又行之有效的混合消毒返工方法，基本屡试屡爽，分析后原理也符合微生物学和物理学原理，强烈建议不要用好坏搭配混合的办法将平均数字游戏法来掩盖，因为成品包装后，该粒污染的丸还是会容易发生“霉变”现象，而造成一颗老鼠屎坏了一锅粥问题的，得不偿失。这是一家企业发生微生物污染连续事件停产整顿后，我给予的诊断，也于此相应采取对策措施，立见成效。现将此本人总结排列，但是是原文文字，供大家参考，这里将会造成微生物污染软胶囊的原因基本齐全地罗列，其中划线部分是这次事故的直接因素，具体如下：1）明胶原料微生物多；2）回收胶含有微生物；3）工艺用水溶胶终端的水含微生物；4）滴、压丸不尽相同，但工艺认识沿用；5）热水加热不如蒸汽加热杀菌效果，不相应变化工艺操作；6）溶胶工艺温度与时间控制不够；7）设备、工器具等清洁方法不尽合理；8）间隙式生产，增大室内污染度；9）洁净区大，工艺卫生难度大又不到位；10）裸手接触多，及时卫生消毒缺乏；11）工器具落地放置等；12）对新设备、新工艺卫生和质量认识不够；13）新手多，工艺繁杂，工作质量不高；14）心态问题和情绪操作、随意操作；15）素质有限、工作责任心不强；16）管理不善，GMP执行不力；17）对新工艺掌握有距离；18）应急和质量把关技术不够；19）个人卫生工作差；20）不为发现的人为因素；21）拒外保守，又统一协调差；22）产量大设备小，过量生产；23）测温仪测点不到位；24）设备环节有隐患；25）管路长，弯结死角多，杀菌难；26）温显误差；27）加热温度无法稳定。等等.6.关于软胶囊成品粘连问题在全国行业协会年会中曾作为专题交流和讨论,基本是国内普遍的现象,这里就不加叙述了.7.关于软胶囊制备的生产车间GMP设计为了防止交叉污染及差错,GMP对药品生产条件予以了严格具体的规定,保健食品也相应出台了GB规范标准,可问题是在净化条件上出现了蛮有意思的差别,即药品要求三十万级净化而保健食品却要求十万级,可能今后会更合理的,毕竟现在已经归口管理了,这样的矛盾会解决的。为了贯彻GMP,改造中如何理解人物流分开和洁净区域内部人物合理彻底分开,是困惑好多设计专业人员的事,所有具体流向必须清楚还得理解GMP标准含义及具体应用问题等.在此基础上,在本连载中,介绍一我给上海一小公司新厂建设时设计的符合GMP规范的图纸,比较完全彻底地解决了问题,人物流基本完全分开,室内保温条件也在设计中比较合理地应用,整体流向清楚而流畅.只是根据现有厂房建筑来安排设计的,可以满足两台机线的生产,即年最高可达到7亿粒/年的标准。以下是此方案图例，抛砖引玉吧，我也不具体展开了，作为本连载的总体涉及范围的完整而出贴的，想尽快结算本连载的。具体可以另外联系谈论或解决问题，供理解参考借鉴。点击浏览