创新药物安评研究设计、总结评估关注点探讨.ppt

创新药物安评研究设计 总结评估关注点探讨 第二军医大学药物安全性评价中心 汇报内容 一 安评研究简述二 研究方案关注点三 总结评估关注点四 结语 创新性药物 未在任何国家上市的新药FDA包括三大类 防治威胁人类生命和健康的疾病防治尚无治疗手段的疾病比上市药物有明显优势 一 安评研究简述 我国是指注册管理办法第45条未在国内上市的从中药 天然药物中提取的有效成份及制剂新发现的药材及制剂未在国内外上市的化药 生物制品治疗艾滋病 肿瘤 罕见病等疾病且具有明显治疗优势的新药治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药 安评研究设计 应用专业知识和必要的统计学知识制定的一个完整的实验研究计划或方案总体要求 三个依据三条原则符合四性结果可信 三个依据符合注册管理办法的要求严格遵守GLP的规定一定牢记Casebycase三条原则随机对照重复符合四性科学性严谨性规范性可操作性结果可信科学严谨可靠可查 安评研究的理念更新为谁负责为谁服务委托方企业人类健康病人临床自己我 人吃五谷杂粮气候变化无常工作负担过重总会生病有恙治病用药经常必须有利健康关键药物质量安评就是保障 主要问题仿制药的安评思路一次性完成安评试验机械执行指导原则千篇一律实验方案化验单式总结报告没有分析讨论综合评价缺乏科学性实效性对临床研究无参考价值 急性毒性试验 动物 二种 各半受试物 工艺稳定符合临床用质量标准标示明确给药途径 临床拟用途径 原型药物较完全进入循环途径 如静脉注射 剂量和分组 小动物4 6个剂量组大动物可用50 等量递升法给药容积 不等浓度等容量给药 急性毒性试验 观察指标和时间 药后4h内详观动物外观 行为 分泌物 排泄物 死亡情况 体重变化等病理学检查 大体解剖组织病理学检查 体积 颜色 质地等改变时结果处理 确定NOAEL MTD ALDetc初步判断受试物的安全范围综合评价 判断反应与药物作用相关性安全范围 毒性严重程度及可恢复性毒性作用靶器官 长期毒性试验 动物饲养受试物途径剂量分组周期指标恢复期检测次数总结报告 长期毒性试验 动物 对受试物生物转化与人体相近对受试物敏感已有大量历史对照数据饲养 温度 湿度 换气等受试物 符合临床用质量标准途径 与临床用药途径一致分组 三个给药组对照组 空白 溶媒 阳性 长期毒性试验 指标 临床体征 血象 临床生化 尿液 病理 心电图 眼科检查恢复期 迟发的毒性反应及恢复情况测试次数 能反应动态变化发现有阳性指标应加大观察密度总结报告 后面详述 二 研究方案关注点 主要内容相同总体要求一致遵循指导原则依从GLP规定强调个案处理关键剂量设计重点指标检测集体讨论决定 该物质量最关键制备工艺要稳定质量标准写清楚质检报告作依据注射用药用制剂使用期间要稳定处方组成应告知关注溶媒赋形剂保质保量保供应 1 受试物 2 动物 选择敏感动物是原则效 代 毒有相同动物健康无病有报告背景资料要清楚订购数量有余地饲养管理严要求 化药 中药用大鼠 犬生物技术药物用猴注意种属差异还有品系不同关注用药人群选动物 2 动物 3 剂量设计 剂量设计太重要科学准确不容易机械照搬不可取掌握原则是根本定要考虑无毒剂量尽量出现毒性剂量达到安评目的即可 常见问题要记牢怕出毒性剂量小硬找毒性剂量高应有对照常漏掉独自设计太自傲沟通协调不愿搞相互矛盾难解释最终结果一团糟等到发现太迟了肯定有的要重搞 请您一定要记牢五种方法供参考不能照搬和照抄查全文献不可少做好预试最重要实践经验是个宝考虑急毒照顾药效参考药代结合临床统筹考虑严谨设计应该可以摸准剂量发现毒性和靶标 由于溶解度 注射剂 关系 剂量无法再增加时 也应允许以最大可溶浓度和最大允许容量设计给药 如雾化吸入等对于由有效部位或有效成分制成的无临床用药基础和历史的中药新药 不能盲目拟定一个临床人用量 再据此推算长毒剂量 而应考虑动物药效学起效剂量皮肤给药实验中宜以通用公式计算体表面积 体表面积随体重增加而增加 应按实际面积给药 而非按体重给药 剂量设计注意事项 给药方法同临床否则应该说清爽静滴浓度和速度把握不好毒性乱频率不少于临床周期还是要协商 4 给药方法 包括频率 途径和周期 指导原则规定必需做效 毒敏感指标最重要作用系统指标别忘掉特殊指标更要重点找不要小看食量和体重病解组织器官要全面可能靶组织不能少指标全面准确很重要显示SD和中心水平了 5 指标检测 测试方法太重要先进科学公认可靠简便快捷灵敏准确缺乏动态数据难比较正常值范围确定好自身 组间比较都需要结果判断才可靠 检测时间需探讨常规血液生化给药后24h不少指标检测就特殊如凝血 性激素 糖和电解质等结合药代药效制定检测频率动态检测别忘掉这样结果才可靠 统计方法选择要正确非正态分布不能t检验n值太小统计无意义啮齿类组间用单因素方差分析非啮齿类用重复测量方差分析 6 统计处理 总结报告不是对实验记录 化验结果 病理观察的简单罗列累加而是一个详细审核数据资料的复杂工程是科学客观 实事求是 全面总结分析提高的过程总结报告是研究工作的升华是安评研究质量和水平的体现 三 总结评估关注点 例1 ig大鼠 3个月长毒试验血液指标变化表 个体数据表可附后 例2 iv犬6个月长毒试验血清ALT变化表 nmol s L n S 个体数据表可附后 例3 ig大鼠6个月长毒试验食量动态变化 图 例4 ig大鼠6个月长毒试验体重动态变化 图 曲线图可用 摘要 详细 题目 iv对Beagle犬3个月长毒试验内容 药名 剂量及分组 给药途径 方法 给药周期 动物及数量 主要观测指标 结果 结论另有QA和SD的声明 影响研究可靠性和造成研究工作偏离实验方案的异常情况的说明 温湿度不符合要求检测指标增加试剂更换厂家动物异常死亡动物体重不符合要求检测过程中仪器发生故障检疫期时间与实验方案不一致 实验结果 讨论和结论 实验结果 临床症状应包括观察动物的外观 行为 活动 步态 精神 食欲 大 小便 皮毛 体重变化 有无死亡等 毒性反应的描述应具体到每只动物 包括毒性反应的性质 开始的时间 持续的过程 恢复或死亡的时间 量毒关系 时毒关系等 实验结果 血液生化尿液指标 啮齿类均值很重要 非啮齿类单个动物的数据更有意义 有统计学差异的数据是否在实验室正常范围内 有否量 效依赖 是否时 效相关 停药时能否恢复 具体指标具体分析 实验结果 病理诊断结果 最好能半定量或定量 详细描述各组织脏器的具体变化 分清自发感染 操作损伤还是药物引起 阳性结果应具体到单个动物 提供异常病变的彩色病理照片 可能时应提供统计结果脏器绝对重量脏器相对重量 g 体重 g 脑 中毒症状或死亡原因分析阳性指标的分析毒性靶器官的判定对临床应用的参考价值详细分析实验结合三者之间的关系临床症状血液生化病理检查 讨论的重点 讨论的原则 认真分析比较实验结果 文献资料和动态报道综合考虑临床 生化 病理和毒代结果去粗取精 去伪存真 准确判断真假阳性科学客观 实事求是系统分析毒性结果 讨论注意点 正确理解均值数据和单个数据的意义啮齿类 均值的意义大于单个数据非啮齿类 单个数据更有意义 自身对照需重视综合考虑数据的统计学意义和生物学意义对异常数据进行合理解释对数据的正常范围要有说明 1 应注意正确理解试验数据的意义 2 正确判断毒性反应 关注毒性反应的量 毒关系 时 毒关系考虑毒性变化幅度 性别差异判定毒性反应的性质 可逆程度 起始时间综合考虑多项毒理学指标的检测结果 分析其中的关联和可能作用机制 参考药效和毒代研究结果 3 推测动物反应对临床试验的意义 实验动物和人对药物反应存在种属差异动物试验剂量大 与临床用药相差甚远动物试验难以预测人群的特异质反应有些毒性反应目前在动物上难以检测鉴于以上原因 动物实验的结果一般不会完全再现于人体临床试验 但如果没有试验或文献依据证明受试物对动物的毒性反应与人体无关 在进行药物评价时必须首先假设人最为敏感 动物毒性实验中的毒性反应将会在临床试验中再现 确定安全范围描述主要毒性反应判定可能的毒性靶器官预测临床监测重点 结论的内容 参考文献 指导原则相关参考书主要文献 总结撰写时注意点 表格设计要简单清晰明了内容相对独立不繁多量效清楚组间比较时效关系自身对照存在性别差异的指标分别处理专门符号表示要正确数字定位要准确 实验方法 检测指标和频度等内容要与实验方案一致委托外单位开展的实验项目要加以说明对于偏离实验方案和影响研究可靠性的异常情况要在总结报告中说明 总结撰写时注意点 例5 某一药物对大鼠指标变化 例6 ig对犬长毒BUN的变化 n 6 均为与对照组比 恢复期n 2 例7 ig对犬长毒cre的变化 n 6 ibd 一化药犬长毒试验中发现尿成红色 受试物组有明显量效关系 且有时效关系 空白对照组无 停药恢复 肾功能检查和病理检查均无异常 认为药物造成肾或输尿管有损伤引起尿血 例8 对尿液的影响 1 评估安评目的是否达到找到了安全剂量NOAEL确定了毒性反应剂量显示了毒性反应表现明确了毒性反应性质了解了可能的毒性靶器官提示了临床关注重点有了毒性反应的对抗措施 综合评估关注点 方案符合科研三原则人员资质能胜任工作设施符合GLP要求统计处理正确准确分析讨论有理有据结果可信结论可靠 2 分析结果的科学性可靠性和准确性 结合药效药代安全药理毒代生殖毒性等全面评价该药的安全性分析毒性作用是药效作用的扩大还是另有毒性作用靶点明确临床研究关注重点