第六章 拟胆碱药.ppt

第六章拟胆碱药和抗胆碱药 主讲人 赵福爽 但行好事莫问前程 拟胆碱药 抗胆碱药 1 M胆碱受体激动药2 N胆碱受体激动药3 M胆碱受体阻断药4 N胆碱受体阻断药 任务 1 复习乙酰胆碱的功能2 乙酰胆碱是如何发挥作用 又是被什么物质分解的3 什么是拟胆碱药 毛果芸香碱有什么作用 可以治疗哪些疾病4 新斯的明是什么药物 主要治疗哪些疾病 一 胆碱酯类 cholineesters 乙酰胆碱 ACh Acetylcholine 内源性神经递质 M样作用 N样作用 极易被体内AChE 胆碱酯酶 水解 不易进入中枢 外周给药很少产生中枢作用 作用广泛 选择性差 无临床实用价值 工具药 乙酰胆碱 药理作用 一 M样作用 为主 1 心血管系统1 血管舒张 激动血管内皮细胞的M3受体 导致EDRF NO 释放 激动突触前膜M受体 NA释放减少 2 心率减慢 负性频率 3 传导减慢 房室结 浦氏f的ERP延长 传导减慢4 心肌收缩力减弱 负性肌力 ACh对心房的抑制大于心室 心室肌抑制原因 Ach激动交感神经突出前膜M受体 NA释放减少 5 缩短心房不应期 2 平滑肌兴奋胃肠 泌尿道 支气管 子宫等 3 腺体分泌增加唾液腺 汗腺 泪腺 呼吸道腺体 消化道腺体等 4 眼睛瞳孔缩小 眼内压降低 调节痉挛 二 N样作用 大剂量 1 NN受体兴奋全部植物神经节兴奋 嗜铬细胞的NN受体兴奋 肾上腺素释放1 胃肠 膀胱平滑肌兴奋 腺体分泌增加2 心脏兴奋 小血管收缩 血压升高 2 NM受体兴奋骨骼肌兴奋 二 生物碱类 一 毛果芸香碱 polocarpine 匹鲁卡品 从毛果芸香属植物中提取的生物碱 为叔胺类化合物 其水溶液稳定 现已能人工合成 药理作用 选择性激动M受体 可引起全部M样作用 对眼及外分泌腺作用更为明显 1 对眼的作用 1 缩瞳 2 降低眼内压 3 调节痉挛 兴奋瞳孔括约肌上的M受体 使瞳孔括约肌收缩 瞳孔缩小 房水循环途径 睫状体产生 进入后房 越过瞳孔到达前房 再从前房的小梁网进入Schlemm管 然后通过集液管和房水静脉 汇入巩膜表面的睫状前静脉 回流到血循环 兴奋瞳孔括约肌上的M受体 使虹膜括约肌收缩 前房角间隙扩大 房水易于回流 降低眼内压 虹膜 睫状肌 悬韧带 瞳孔小 视野小 视近物清楚 调节痉挛瞳孔大 视野大 视远物清楚 调节麻痹 2 对腺体的作用较大剂量使腺体分泌增加 以汗腺和唾液腺分泌增加最为明显 临床用途 2 虹膜炎 与扩瞳药交替应用 防止虹膜与晶状体粘连3 颈部放疗后的口腔干燥 激动M受体 腺体分泌 4 阿托品中毒的抢救 抗胆碱药 降低眼内压 缩瞳 不良反应及注意事项 眼科局部用药无明显不良反应 剂量过大或口服给药时可出现M受体过度兴奋的症状 可用阿托品对抗 滴眼时应压迫眼内眦 防止药液吸收产生副作用 N胆碱受体激动药 烟碱 Nicotine 尼古丁 烟草中提取兴奋神经节和神经肌肉接头的N受体 产生广泛 复杂的效应临床价值有限 仅具有毒理学意义 第二节抗胆碱酯酶 胆碱酯酶 真性胆碱酯酶 AChE 假性胆碱酯酶 BChE 血浆AChE通过下列三个步骤水解ACh 1 ACh AChE 复合物2 复合物 裂解 胆碱 乙酰化AChE3 乙酰化AChE 水解分离 乙酸 AChE 作用机理 抗胆碱酯酶药 AChE 复合物复合物水解较慢 AChE活性受抑制 ACh增多或堆积 产生拟胆碱作用 药物分类 易逆性抗AChE药难逆性抗AChE药 一 易逆性的抗胆碱酯酶药 常用药物 新斯的明 吡斯的明毒扁豆碱 依色林 依酚氯铵安贝氯铵加兰他敏 地美溴铵 新斯的明 作用机制 新斯的明 AChE 复合物 AChE 二甲胺基甲酸 裂解 水解较慢 AChE活性降低 ACh增多产生药理作用 药理作用 1 对骨骼肌的兴奋作用最强抑制AChE直接激动NM受体 骨骼肌细胞膜 促ACh释放2 对胃肠道 膀胱平滑肌的兴奋作用较强3 其他 对心血管 腺体 眼睛和支气管平滑肌的作用较弱 药理作用 表现出M和N样作用 对骨骼肌兴奋作用 胃肠 膀胱平滑肌 心血管 眼 腺体 支气管平滑肌 临床应用 1 重症肌无力 骨骼肌兴奋 2 术后腹气胀 尿潴留 胃肠膀胱平滑肌兴奋 3 阵发性室上性心动过速 心脏M2受体 抑制作用 4 解救肌松药中毒 适于非去极化型 如箭毒碱 骨骼肌兴奋 收缩 其主要特征是肌肉经过短暂重复的活动后 出现肌无力症状 这是一种自身免疫性疾病 多数患者血清中有抗胆碱受体的抗体 其终板电位的胆碱受体数量减少70 90 重症肌无力 MG 是一种由神经 肌肉接头处传递功能障碍所引起的自身免疫性疾病 临床主要表现为部分或全身骨骼肌无力和易疲劳 活动后症状加重 经休息后症状减轻 重症肌无力患者全身骨骼肌均可受累 可有如下症状 1 眼皮下垂 视力模糊 复视 斜视 眼球转动不灵活 2 表情淡漠 苦笑面容 讲话大舌头 构音困难 常伴鼻音 3 咀嚼无力 饮水呛咳 吞咽困难 4 颈软 抬头困难 转颈 耸肩无力 5 抬臂 梳头 上楼梯 下蹲 上车困难 重症肌无力患者 不良反应 过量 胆碱能危象 Ach堆积 终板持久去极化 进行性肌无力 2 禁用于机械性肠梗阻和尿路阻塞 哮喘禁用 胆碱能危象 各种生理 病理或药物因素 如新斯的明过量 有机磷农药中毒等原因 导致乙酰胆碱在神经 肌肉接头处蓄积过多 持续作用于乙酰胆碱受体 使突触后膜持续去极化 复极过程受阻 神经 肌肉接头发生阻滞 信号传递障碍 除有呼吸困难等呼吸肌麻痹症状外 尚有毒蕈碱样中毒症状和烟碱样中毒症状 如呕吐 腹痛 腹泻 瞳孔缩小 多汗 流涎 气管分泌物增多 心率减慢 肌肉震颤 痉挛和紧缩感等 可逆性抑制胆碱酯酶 Ach蓄积 拟胆碱作用应用 滴眼缩瞳 降低眼内压 治疗青光眼 比毛果芸香碱快 强 持久 1 2天 毒性反应较大 CNS症状较明显 二 毒扁豆碱 physostigmine 依色林 eserine 毒扁豆碱与毛果芸香碱治疗青光眼的区别 二 难逆性抗胆碱酯酶药 有机磷酸酯类 与AChE不可逆性结合 分类 1 农药及环境杀虫剂强毒 敌敌畏 对硫磷 内吸磷 甲拌磷等 低毒 敌百虫 马拉硫磷 乐果等 2 化学武器 沙林 塔朋 梭曼等wargases 中毒途径 胃肠道呼吸道皮肤粘膜 急性中毒 轻度 M样症状中度 M N症状重度 M N症状 中枢症状1 M样症状眼 缩瞳 视力模糊 眼痛 腺体 分泌 流涎 出汗 呼吸困难 支气管收缩 分泌 肺水肿等 消化道兴奋 恶心呕吐 腹痛 腹泻 大便失禁 泌尿道兴奋 小便失禁心血管 心率减慢 血压下降 中毒表现 2 N样症状激动NNR 节后胆碱能神经 M样症状 节后NA能神经 NA 血压 激动NMR 骨骼肌兴奋 肌震颤 抽搐 麻痹 呼吸机麻痹 死亡中枢症状 兴奋 抑制 烦躁不安 谵语 抽搐 昏迷 呼吸抑制等 慢性中毒 多发生在生产农药的工人或长期接触农药的人员中 突出表现为血中胆碱酯酶活性显著而持久地下降 主要症状有神经衰弱征候群和腹胀 多汗 偶有肌束颤动及瞳孔缩小 在慢性中毒的基础上 一次稍大剂量的吸收 也可能引起急性毒性发作 中毒表现 急性中毒的解救原则 移离现场 去除污染衣物经皮中毒 用温水或肥皂水清洗染毒皮肤 对经口中毒者 可用2 碳酸氢钠或1 盐水反复洗胃 然后再用硫酸镁导泻 眼部中毒 2 碳酸氢钠或1 盐水冲洗数分钟 1 清除毒物 避免继续吸收 敌百虫口服中毒时 不能用碱性溶液洗胃 因在碱性溶液中此药可变成敌敌畏而增加毒性 对硫磷中毒者忌用高锰酸钾洗胃 否则可氧化成对氧磷而增加毒性 2 对症治疗 维持呼吸道通畅抗惊厥抗休克 3 使用解毒药物 阿托品 主要对抗M样症状 AChE复活药 主要对抗N样症状和中枢症状 阿托品 解毒作用及原理竞争性阻断M受体 迅速解除M样症状和体征 因对N受体作用不明显 故在中度和重度中毒患者 须与胆碱酯酶复活药并用 用法尽早 足量 反复使用 阿托品化 竞争性阻断M受体阻断药 阿托品化 口干 皮肤干燥 心率在100次 分左右 体温略高37 3 37 5 瞳孔扩大 颜面潮红 肺部啰音消失 须维持阿托品化1 3d 解毒药物的应用原则 联合用药尽早用药足量用药重复用药 拟胆碱药的分类及各类代表药物乙酰胆碱的药理作用 M N样作用毛果芸香碱对眼睛的药理作用及其主要临床应用抗胆碱酯酶药物的作用机理有机磷酸酯类中毒的诊断及防治 小结 支气管哮喘 机械性肠梗阻 尿路梗阻患者禁用 新斯的明可以兴奋肠平滑肌和逼尿肌 机械性肠梗阻使用新斯的明 肠平滑肌兴奋 会加重肠梗阻逼尿肌兴奋 会加重尿路梗阻 新斯的明同样可以兴奋支气管平滑肌 如果存在支气管哮喘 支气管平滑肌兴奋 会使呼吸道更加狭窄 加重支气管哮喘的表现 传出神经系统的生理功能 胆碱受体 M1去甲肾上腺素 NA 分泌减少 胃酸分泌增多 中枢兴奋等M2心肌收缩力减弱 传导减慢 心率减慢 M3胃肠壁 膀胱壁 支气管平滑肌收缩 胃肠与膀胱括约肌舒张 瞳孔缩小 血管扩张以及腺体分泌增多等 N受体激动效应 神经节兴奋 骨骼肌收缩血管收缩 心率减慢 胃肠平