「泮托拉唑钠肠溶片申报资料」.doc

资料1、 药 品 名 称一、药品名称通用名：泮托拉唑钠肠溶片英文名：Pantoprazole Sodium EntericCoated Tablets汉语拼音：Pantuolazuona Changrongpian本品主要成分为5-二氟甲氧基-2-(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基亚硫酰基-1H-苯骈咪唑钠盐-水合物。其化学名称为：泮托拉唑钠。其化学结构式为：分子式：C16H14F2N3NaO4SH2O分子量：423.38 二、命名依据参考国家食品药品监督管理局国家药品标准标准，标准号：WS1-(X-120)-2003Z泮托拉唑钠肠溶片标准，并参照中国药品通用名称的命名原则，将本品命名为：泮托拉唑钠肠溶片。资料2、证 明 性 文 件1、*有限公司营业执照复印件。2、*有限公司药品生产许可证复印件。3、*有限公司药品生产质量管理规范证书复印件。4、保证书。5、直接接触药品的包装材料和容器的药品包装材料和容器注册证复印件。保 证 书我们申请注册的泮托拉唑钠肠溶片，属已有国家药品标准产品，药物的处方、工艺，对他人的专利不构成侵权。对可能的侵权，申请人承担由此造成的一切法律责任。 申请人：*有限公司资料3、立题目的与依据 一、立题目的与依据 应激性溃疡出血是急性脑出血早期的严重并发症之一，其死亡率达87.9%，应激性溃疡一旦形成，患者的预后相当严重，因此尽快有效的控制应激性溃疡出血，可以降低患者的病死率。应激性溃疡伴有胃酸高度的分泌，受神经、体液调节。急性脑出血使患者的颅内压急剧升高，可导致脑干出血或受压，丘脑植物神经中枢受损或直接刺激迷走神经核引起胃酸的分泌，在胃酸的作用下胃粘膜发生溃疡，形成溃疡出血。因此治疗的关键是抑制胃酸的分泌。 消化性溃疡和急性胃粘膜病变出血也都是酸相关性疾病，制酸能有效促进血液的凝固和溃疡的愈合。泮托拉唑钠是一种新型的质子泵抑制剂，已被明确证明是分子水平的药物。泮托拉唑钠为质子泵抑制剂。通过作用于胃腺壁细胞，抑制H+、K+-ATP酶的活性，使壁细胞内的H+不能运转到胃中，从而抑制了胃酸的分泌。本品还能减少胃液分泌量并抑制胃蛋白酶的分泌及其活性。泮托拉唑钠在中性和弱酸性条件下相对稳定，在强酸性条件下迅速活化，其pH依赖的活化特性，使其对H+、K+-ATP酶的作用具有更好的选择性。本品能特异性地抑制壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞浆内的管状泡上的H+、K+-ATP酶，引起该酶不可逆性的抑制，从而有效地抑制胃酸的分泌。由于H+、K+-ATP酶是壁细胞泌酸的最后一个过程，故本品抑酸能力强大。它不仅能非竞争性抑制促胃液素、组胺、胆碱引起的胃酸分泌，而且能抑制不受胆碱或H2受体阻断剂影响的部分基础胃酸分泌。泮托拉唑钠肠溶片口服吸收不规则，滞后时间达2.46h，Tmax为3.35h，血浆半衰期为1.18h，血浆蛋白结合率为92%，其体内过程符合一级吸收双室模型。其生物利用度在75%以上，主要在肝脏代谢，但与细胞色素P450很少相互作用；经肾脏消除，大约80%以代谢产物的形式经尿排泄，血浆清除率为11L/h。1泮托拉唑钠通过肝细胞内的细胞色素P450酶系的第I系统进行代谢，同时也可以通过第II系统进行代谢。当与其它通过P450酶系代谢的药物伍用时，本品的代谢途径可以通过第II 酶系统进行，从而不易发生药物代谢酶系的竞争性作用，减少体内药物间的相互作用。泮托拉唑钠主要用于：(1)活动性消化性溃疡（胃、十二指肠溃疡）；(2)反流性食管炎；(3)卓-艾氏综合征。十二指肠溃疡、胃溃疡和反流性食管炎，每日早晨口服一片。十二指肠溃疡疗程通常为24周，胃溃疡和反流性食管炎疗程通常为48周。泮托拉唑钠不良反应较少，偶见头晕、失眠、嗜睡、恶心、腹泻、便秘、皮疹和肌肉疼痛等症状。综上所述，为保证药物疗效，满足临床患者的用药需要，改善临床用药顺应性，增加临床医师的用药选择，我们研制了泮托拉唑钠肠溶片。 二、国内研发现状目前，国内已有的泮托拉唑钠生产厂家有：泮托拉唑钠肠溶胶囊：湖南省岳阳市制药三厂40mg、杭州中美华东制药有限公司。泮托拉唑钠：湖南省岳阳市制药三厂、杭州中美华东制药有限公司、沈阳东宇药业有限公司、锦州九泰药业有限责任公司。注射用泮托拉唑钠：南京长澳制药有限公司、杭州中美华东制药有限公司。泮托拉唑钠肠溶片：锦州九泰药液有限责任公司、沈阳东宇药业有限公司。 三、分类依据根据目前泮托拉唑钠肠溶片国内已上市销售药品的规格为40mg，考虑用药方便和准确性，我们研制的泮托拉唑钠肠溶片的规格定为40mg（以C16H15F2N3O4S计）。根据药品注册管理办法（试行）附件二：化学药品注册分类及申报资料要求：一、注册分类（6） 已有国家药品标准的原料药或者制剂，本品应为化学药品注册6类药。资料4、主要研究结果的总结和评价根据药品注册管理办法（试行）规定化学药品第6类（已有国家药品标准的制剂）的各项申报资料的要求，我们现已完成了泮托拉唑钠肠溶片报临床研究工作，现就研究结果作如下总结： 一、制剂处方及工艺1、素片规格及处方 规格40mg（以C16H15F2N3O4S计）泮托拉唑钠淀粉微晶纤维素乳糖滑石粉水40g（以C16H15F2N3O4S计）40g50g60g4g适量共制备1000片处方解析：泮托拉唑钠淀粉微晶纤维素乳糖滑石粉水原料稀释剂稀释剂、崩解剂稀释剂助流剂润湿剂2、隔离层包衣液处方：3%羟丙甲纤维素水溶液。3、肠溶层包衣液采用卡乐康公司93O92157型水性肠溶包衣粉。4、制备工艺及控制要点：A 制备工艺(1)、将原辅料分别过100目筛。(2)、称取处方量的原辅料过100目筛混合均匀。加入纯净水混合制成软材，用24目筛制粒；35干燥。(3)、过24目筛整粒。(4)、加入滑石粉混合均匀(5)、中间品检测含量，确定片重，选择6.5mm浅凹冲模压片。(6)、按处方配制隔离层包衣液，包隔离衣层。雾化压力0.25Mpa，40干燥后包肠溶衣。(7)、肠溶型薄膜包衣液，包肠溶型薄膜衣，连续喷雾包衣，于40以下干燥。(8)包装。(9)全检，入库。B 工艺控制要点：(1)原辅料必须过100目筛并充分混匀。(2)素片包隔离衣开始时应将包衣机间歇启动，直至片面形成一层明显衣膜后，再进行连续包衣。(3)全过程干燥温度低于45。由上述试验可见，本公司研制的泮托拉唑钠肠溶片处方合理，工艺简单，所采用的辅料，来源易得，价格低廉，适合于工业生产。二、质量研究及质量标准的总结根据国家药品标准泮托拉唑钠肠溶片质量标准WS1-(X-120)-2003Z进行质量研究，并制定质量标准。1、含量限度本品为泮托拉唑钠与适量辅料制成的片剂。采用分光光度法测定本品含量，根据各批样品测定及稳定性试验考察结果，将本品含量限度规定为：含泮托拉唑钠以泮托拉唑（C16H15F2 N3O4S）计，应为标示量的90.0%110.0%。订入质量标准（草案）2、性状根据原辅料来源可能不同及药品贮存条件、稳定性考察结果，将本品性状定为：本品为肠溶衣片，除去包衣后显白色或类白色。订入质量标准（草案）3、鉴别（1）化学鉴别法，参照泮托拉唑钠肠溶片WS1-(X-120)-2003Z质量标准项下方法，取本品，除去薄膜衣，研细，取细粉适量（约相当于泮托拉唑钠10mg）,加水20ml,振摇使泮托拉唑钠溶解，滤过，取滤液2ml,加稀盐酸5滴，滴加硅钨酸试液，各批样品均产生白色絮状沉淀。另经本品辅料的干扰试验，结果表明本品的辅料不干扰本试验的测定，将此项订入质量标准（草案）中。（2）采用分光光度法，以最大和最小吸收波长作为本品的鉴别依据，方法灵敏，专属性强。将此项订入质量标准（草案）中。4、检查(1)有关物质 采用高效液相色谱法。经试验，确定用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液（取磷酸氢二钠1.12g与磷酸二氢钠0.18g,加水溶解并稀释至1000ml）-乙腈（62:38）为流动相，检测波长为288nm。系统适用性试验和破坏性试验表明该色谱条件能成功分离主峰与各杂质峰。经试验，本品空白辅料无干扰、供试品溶液在5小时内稳定、本法精密度好。根据各批样品测定结果及稳定性试验考察结果，将本品有关物质限度订为1.5。(2)释放度 经试验确定检查方法为：照释放度测定法（中国药典2000年版二部附录 D第二法），以0.1mol/L盐酸溶液900ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经30分钟取样测定。线性关系试验、回收率试验、稳定性和精密度试验等证明：采用紫外分光光度法测定，方法可行;重现性试验、工艺稳定性考察试验结果表明本品工艺稳定。根据样品测定结果及稳定性试验考察结果将限度规定为75。(3)耐酸力 泮托拉唑钠肠溶片为肠溶制剂 ，不但模拟药物在肠道能定位释放，而且还要保证药物的胃液中不释放或不崩解，因此我们采用以0.1mol/L盐酸溶液900ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经2小时，供试品片均不得有裂缝或崩解现象，以更好的模拟肠溶片在胃液环境中耐酸情况。另经线性、及重现性方法验证，本方法可用于泮托拉钠肠溶片耐酸力的测定。(4)微生物限度 照中国药典2000年版二部附录 J检查，本品各批样品均符合规定。将此项订入质量标准（草案）中。5、含量测定采用分光光度法测定本品含量。经线性关系试验、回收率试验、精密度和稳定性试验，结果均比较满意。泮托拉唑钠溶液在10.9218.72g/ml浓度范围内其浓度与吸收值呈良好的线性关系。回收率试验中平均回收率为99.9%，RSD=0.41%（n=9），表明本法准确度好；精密度试验中RSD=0.30%（n=6），表明本法精密度好；供试品溶液5小时稳定性试验中RSD=0.25%，表明供试品溶液在5小时内稳定。经检测，各批样品均符合规定。6、类别本品属消化系统用药。7、规格根据本品用法用量制订。8、贮藏根据本品稳定性试验结果制订。9、有效期根据本品稳定性试验结果，暂定为二年。质量研究结果表明，本公司制定的质量标准可较好控制泮托拉唑钠质量，所采用的检测方法简单、准确，重复性好，可行性强。三、稳定性研究总结和评价根据中国药典2000年版二部附录 C 药物稳定性试验指导原则，取本品中试样品进行影响因素试验、加速试验和长期试验。影响因素试验结果表明：本品经影响因素考察10天，有关物质略有增大，但均在0.5%以下。其他各项指标均无明显变化，说明本品处方合理，质量稳定。本品在高湿条件下吸湿明显，故本品应遮光，密封保存。加速试验结果表明：本品按市售包装，在温度402，相对湿度75%5%的条件下经6个月考察，有关物质略有增加，含量略有下降，其他各项指标均无明显变化。试验表明本品在上述条件下基本稳定。长期试验结果表明：本品按市售包装，在温度252，相对湿度60%10%的条件下经12个月考察，各项指标均无明显变化。试验表明本品在上述条件下基本稳定。该项试验尚未完成，仍在进行中。结论：经影响因素试验、加速试验和长期试验观察，表明本品基本稳定；所采用的直接接触样品的包装材料符合本品生产、贮存、运输等要求，能够保证样品的稳定性。根据目前稳定性试验结果，将本品有效期暂定为24个月。贮藏时应遮光，密闭、在阴凉处保存。 四、药理毒理学研究及临床研究资料总结和评价本品为质子泵抑制剂。通过作用于胃腺壁细胞，抑制H+、K+-ATP酶的活性，使壁细胞内的H+不能运转到胃中，从而抑制了胃酸的分泌。本品还能减少胃液分泌量并抑制胃蛋白酶的分泌及其活性。本品在中性和弱酸性条件下相对稳定，在强酸性条件下迅速活化，其pH依赖的活化特性，使其对H+、K+-ATP酶的作用具有更好的选择性。本品能特异性地抑制壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞浆内的管状泡上的H+、K+-ATP酶，引起该酶不可逆性的抑制，从而有效地抑制胃酸的分泌。由于H+、K+-ATP酶是壁细胞泌酸的最后一个过程，故本品抑酸能力强大。它不仅能非竞争性抑制促胃液素、组胺、胆碱引起的胃酸分泌，而且能抑制不受胆碱或H2受体阻断剂影响的部分基础胃酸分泌。在泮托拉唑钠的临床前研究中，无论短期或长期给药均未发现不良作用。Ames检验本品无致癌性，不损害生育能力及诱发畸变。大鼠和狗长期给药会引起高胃泌素血症，导致胃粘膜形态改变及胃重量增加；极高剂量还会引起动物肝脏及甲状腺肿大，但停药后即可恢复。可诱发大鼠胃粘膜ECL细胞增生，导致类癌的形成。人类服用4080mg泮托拉唑钠14周也可引起血中胃泌素水平上升，停药7天血清胃泌素恢复正常。在长期实验中，服用泮托拉唑钠3年，患者胃粘膜ECL细胞无明显改变。临床上泮托拉唑钠主要用于治疗活动性消化性溃疡（胃、十二指肠溃疡）、反流性食管炎、卓-艾氏综合征，具有良好疗效。泮托拉唑钠安全性较好，在临床上偶见头晕、失眠、嗜睡、恶心、腹泻、便秘、皮疹和肌肉疼痛等症状。在健康志愿者及GERD患者中静脉注射或口服泮托拉唑钠，不论短期或长期治疗均可耐受。资料5、药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献 一、药品说明书样稿【药品名称】通 用 名：泮托拉唑钠肠溶片英 文 名：Pantoprazole Sodium EntericCoated Tablets汉语拼音：Pantuolazuona Changrongpian本品主要成分为5-二氟甲氧基-2-(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基亚硫酰基-1H-苯骈咪唑钠盐-水合物。其化学名称为：泮托拉唑钠。其化学结构式为：分子式：C16H14F2N3NaO4SH2O分子量：423.38【性状】 本品为肠溶衣片，除去包衣后显白色或类白色。【药理作用】 本品为质子泵抑制剂。通过作用于胃腺壁细胞，抑制H+、K+-ATP酶的活性，使壁细胞内的H+不能运转到胃中，从而抑制了胃酸的分泌。本品还能减少胃液分泌量并抑制胃蛋白酶的分泌及其活性。【药代动力学】 泮托拉唑钠肠溶片口服吸收不规则，滞后时间达2.46h，Tmax为3.35h，血浆半衰期为1.18h，血浆蛋白结合率为92%，其体内过程符合一级吸收双室模型。其生物利用度在75%以上，主要在肝脏代谢，但与细胞色素P450很少相互作用；经肾脏消除，大约80%以代谢产物的形式经尿排泄，血浆清除率为11L/h。【适应症】 主要用于：(1)活动性消化性溃疡（胃、十二指肠溃疡）；(2)反流性食管炎；(3)卓-艾氏综合征。【用法用量】 十二指肠溃疡、胃溃疡和反流性食管炎，每日早晨口服一片。十二指肠溃疡疗程通常为24周，胃溃疡和反流性食管炎疗程通常为48周。【不良反应】 偶见头晕、失眠、嗜睡、恶心、腹泻、便秘、皮疹和肌肉疼痛等症状。【禁 忌 症】 对本品过敏者禁用；妊娠期与哺乳期妇女禁用。【注意事项】 大剂量使用时可出现心律不齐，转氨酶增高，肾功能改变，粒细胞降低等；本品为肠溶制剂，服用时请勿咀嚼；当怀疑胃溃疡时，首先应排除癌症的可能性。因为本品治疗可减轻其症状，从而延误诊断；尚无儿童用药经验；肝肾功能不全者慎用。【孕妇及哺乳期妇女用药】 哺乳期妇女及妊娠期头三个月禁用。【儿童用药】 尚无儿童用药经验。【老年患者用药】 老年人用药剂量无需调整。【规 格】40mg（以C16H15F2N3O4S计）。【有 效 期】暂定二年。【贮 藏】遮光，密闭保存。【包 装】7片/盒，14片盒；铝塑泡罩包装。【批准文号】【生产企业】二、 起草说明药品名称参考泮托拉唑钠肠溶片标准书写。药品性状根据质量标准书写。药理作用、适应症及用法用量、不良反应、注意事项等参考泮托拉唑钠肠溶片说明书书写。规格、包装、生产企业情况根据实际情况书写。三、参考文献泮托拉唑钠肠溶片的说明书资料6、包装标签设计样稿一、泮托拉唑钠肠溶片盒签样稿资料7、药学研究资料综述根据药品注册管理办法（试行）规定化学药品第6类（已有国家药品标准的制剂）的各项申报资料的要求，我们现已完成了泮托拉唑钠肠溶片报生产前的药学研究工作，现就研究结果作如下总结：一、制剂处方及工艺1、素片规格及处方 规格40mg（以C16H15F2N3O4S计）泮托拉唑钠淀粉微晶纤维素乳糖滑石粉水40g（以C16H15F2N3O4S计）40g50g60g4g适量共制备1000片处方解析：泮托拉唑钠淀粉微晶纤维素乳糖滑石粉水原料稀释剂 稀释剂、崩解剂稀释剂助流剂润湿剂2、隔离层包衣液处方：3%羟丙甲纤维素水溶液。3、肠溶层包衣液采用卡乐康公司93O92157型水性肠溶包衣粉。4、制备工艺及控制要点：A 制备工艺(1)将原辅料分别过100目筛。(2)称取处方量的原辅料过100目筛混合均匀。加入纯净水混合制成软材，用24目筛制粒；35干燥。(3)过24目筛整粒。(4)加入滑石粉混合均匀(5)中间品检测含量，确定片重，选择6.5mm浅凹冲模压片。(6)按处方配制隔离层包衣液，包隔离衣层。雾化压力0.25Mpa，40干燥后包肠溶衣。(7)肠溶型薄膜包衣液，包肠溶型薄膜衣，连续喷雾包衣，于40以下干燥。(8)包装。(9)全检，入库。B 工艺控制要点：(1)原辅料必须过100目筛并充分混匀。(2)素片包隔离衣开始时应将包衣机间歇启动，直至片面形成一层明显衣膜后，再进行连续包衣。(3)全过程干燥温度低于45。二、质量研究及质量标准的总结根据国家药品标准泮托拉唑钠肠溶片质量标准WS1-(X-120)-2003Z进行质量研究，并制定质量标准。1、含量限度本品为泮托拉唑钠与适量辅料制成的片剂。采用分光光度法测定本品含量，根据各批样品测定及稳定性试验考察结果，将本品含量限度规定为：含泮托拉唑钠以泮托拉唑（C16H15F2 N3O4S）计，应为标示量的90.0%110.0%。订入质量标准（草案）2、性状根据原辅料来源可能不同及药品贮存条件、稳定性考察结果，将本品性状定为：本品为肠溶衣片，除去包衣后显白色或类白色。订入质量标准（草案）3、鉴别（1）化学鉴别法，参照泮托拉唑钠肠溶片WS1-(X-120)-2003Z质量标准项下方法，取本品，除去薄膜衣，研细，取细粉适量（约相当于泮托拉唑钠10mg）,加水20ml,振摇使泮托拉唑钠溶解，滤过，取滤液2ml,加稀盐酸5滴，滴加硅钨酸试液，各批样品均产生白色絮状沉淀。另经本品辅料的干扰试验，结果表明本品的辅料不干扰本试验的测定，将此项订入质量标准（草案）中。（2）采用分光光度法，以最大和最小吸收波长作为本品的鉴别依据，方法灵敏，专属性强。将此项订入质量标准（草案）中。4、检查(1)有关物质 采用高效液相色谱法。经试验，确定用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液（取磷酸氢二钠1.12g与磷酸二氢钠0.18g,加水溶解并稀释至1000ml）-乙腈（62:38）为流动相，检测波长为288nm。系统适用性试验和破坏性试验表明该色谱条件能成功分离主峰与各杂质峰。经试验，本品空白辅料无干扰、供试品溶液在5小时内稳定、本法精密度好。根据各批样品测定结果及稳定性试验考察结果，将本品有关物质限度订为1.5。(2)释放度 经试验确定检查方法为：照释放度测定法（中国药典2000年版二部附录 D第二法），以0.1mol/L盐酸溶液900ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经30分钟取样测定。线性关系试验、回收率试验、稳定性和精密度试验等证明：采用紫外分光光度法测定，方法可行;重现性试验、工艺稳定性考察试验结果表明本品工艺稳定。根据样品测定结果及稳定性试验考察结果将限度规定为75。(3)耐酸力 泮托拉唑钠肠溶片为肠溶制剂 ，不但模拟药物在肠道能定位释放，而且还要保证药物的胃液中不释放或不崩解，因此我们采用以0.1mol/L盐酸溶液900ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经2小时，供试品片均不得有裂缝或崩解现象，以更好的模拟肠溶片在胃液环境中耐酸情况。另经线性、及重现性方法验证，本方法可用于泮托拉钠肠溶片耐酸力的测定。(4)微生物限度 照中国药典2000年版二部附录 J检查，本品各批样品均符合规定。将此项订入质量标准（草案）中。5、含量测定采用分光光度法测定本品含量。经线性关系试验、回收率试验、精密度和稳定性试验，结果均比较满意。泮托拉唑钠溶液在10.9218.72g/ml浓度范围内其浓度与吸收值呈良好的线性关系。回收率试验中平均回收率为99.9%，RSD=0.41%（n=9），表明本法准确度好；精密度试验中RSD=0.30%（n=6），表明本法精密度好；供试品溶液5小时稳定性试验中RSD=0.25%，表明供试品溶液在5小时内稳定。经检测，各批样品均符合规定。6、类别本品属消化系统用药。7、规格根据本品用法用量制订。8、贮藏根据本品稳定性试验结果制订。9、有效期根据本品稳定性试验结果，暂定为二年。三、稳定性研究总结和评价根据中国药典2000年版二部附录 C 药物稳定性试验指导原则，取本品中试样品进行影响因素试验、加速试验和长期试验。影响因素试验结果表明：本品经影响因素考察10天，有关物质略有增大，但均在0.5%以下。其他各项指标均无明显变化，说明本品处方合理，质量稳定。本品在高湿条件下吸湿明显，故本品应遮光，密封，在凉暗处保存。加速试验结果表明：本品按市售包装，在温度402，相对湿度75%5%的条件下经6个月考察，有关物质略有增加，含量略有下降，其他各项指标均无明显变化。试验表明本品在上述条件下基本稳定。长期试验结果表明：本品按市售包装，在温度252，相对湿度60%10%的条件下经12个月考察，各项指标均无明显变化。试验表明本品在上述条件下基本稳定。该项试验尚未完成，仍在进行中。资料8、处方及工艺的研究资料及文献资料 一、泮托拉唑钠肠溶片的规格及处方 1、素片规格及处方 规格40mg（以C16H15F2N3O4S计）泮托拉唑钠淀粉微晶纤维素乳糖滑石粉水40g（以C16H15F2N3O4S计）40g50g60g4g适量共制备1000片处方解析：泮托拉唑钠淀粉微晶纤维素乳糖滑石粉水原料稀释剂稀释剂、崩解剂稀释剂助流剂润湿剂2、隔离层包衣液处方：3%羟丙甲纤维素水溶液。3、肠溶层包衣液采用卡乐康公司93O92157型水性肠溶包衣粉。 二、制备工艺及控制要点：（一）制备工艺1、将原辅料分别过100目筛。2、称取处方量的原辅料过100目筛混合均匀。加入纯净水混合制成软材，用24目筛制粒； 35干燥。2、过24目筛整粒。3、加入滑石粉混合均匀3、中间品检测含量，确定片重，选择6.5mm浅凹冲模压片。4、按处方配制隔离层包衣液，包隔离衣层。雾化压力0.25Mpa，40干燥后包肠溶衣。5、肠溶型薄膜包衣液，包肠溶型薄膜衣，连续喷雾包衣，于40以下干燥。6、包装。7、全检，入库。（二）工艺控制要点：1、原辅料必须过100目筛并充分混匀。2、素片包隔离衣开始时应将包衣机间歇启动，直至片面形成一层明显衣膜后，再进行连续包衣。3、全过程干燥温度低于45。 三、工艺流程图：见附图一 四、处方筛选1. 原料及主要辅料理化性质：（1）泮托拉唑钠：本品为白色或类白色结晶性粉末。本品在水中和甲醇中易溶，在氯仿或乙醚中几乎不溶。（2）淀粉：本品为白色粉末；无臭，无味。本品在冷水或乙醇中均不溶解。（3）微晶纤维素：本品为白色或类白色粉末，无臭，无味。本品在水、乙醇、丙酮或甲苯中不溶。（4）乳糖：本品为白色的结晶性颗粒或粉末；无臭，味极甜。本品在水中易溶，在乙醇、氯仿或乙醚中不溶。（5）滑石粉：本品为白色或类白色、微细、无砂性的粉末，手摸有滑腻感。无臭，无味。 （6）羟丙甲纤维素：本品为白色或类白色纤维状或颗粒状粉末；无臭。 本品在无水乙醇、乙醚、丙酮中几乎不溶；在冷水中溶胀成澄清或微浑浊的胶体溶液。 2、处方设计：根据原料药理化性质，多次设计并改进本品的素片处方，列表如下。表8-1 处方设计项目12345泮托拉唑钠（以C16H15F2N3O4S计）40g40g40g40g40g淀粉100g50g50g4020g糊精50g50g/微晶纤维素/50g70g50g10g乳糖/30g60g120g滑石粉4g4g4g4g4g制成（片）10001000100010001000按上述处方分别将原辅料过100目筛，混匀后以水为润湿剂24目筛制粒，于40下干燥，以24目筛整粒，加入处方量滑石粉，混匀，压片。根据泮托拉唑钠原料的理化性质，在处方和工艺筛选时以颗粒休止角、片剂性状、硬度、脆碎度、素片溶出度为主要考察指标进行筛选。3、颗粒休止角考察各处方所制得颗粒均采用固定漏斗法测定休止角。结果见表8-2。表8-2 颗粒休止角考察处方处方1处方2处方3处方4处方5休止角4140353031分析：处方1、2中糊精和淀粉量均较大，故制得的颗粒流动性不佳。处方3中去掉糊精，并加入了适当乳糖，颗粒流动性得到较大改善。在此基础上继续改进处方，处方3、处方4和处方5休止角均小于40，颗粒流动性可以满足压片要求。 4、成型性考察 根据表8-1所列处方制备颗粒，压片，考察其性状及素片硬度。表8-3 素片成型性考察处方处方1处方2处方3处方4处方5素片性状类白色片类白色片白色片白色片白色片硬度（kg）4.8kg4.6kg4.6kg4.5kg3.0kg分析：处方1、处方2、处方3、处方4中压片硬度均能满足要求，处方5素片的硬度较小，不适合包肠溶衣。5、溶出度考察取本品素片，照溶出度测定法（中国药典2000年版二部附录 C第一法），以磷酸盐缓冲液（pH6.8）为溶剂，溶出时间30分钟测定素片的溶出度。结果见表8-4。表8-4 素片溶出度考察项目溶出度（）结论处方168.9672.8371.8167.4571.0471.81不符合规定处方269.5063.4765.7861.4261.0461.68不符合规定处方381.0475.4075.2772.7171.0469.76不符合规定处方489.6386.4386.0487.2088.3586.94符合规定处方587.3289.8986.4388.8687.8490.15符合规定分析：因泮托拉唑钠易溶于水，故各处方素片溶出度考察均可达到60%以上。但处方1、处方2、处方3中硬度较大，原辅料粘结力强，导致溶出测定过程中素片不能完全溶解，故溶出度较低。经处方调整后，处方4、处方5溶出度均符合规定。6、脆碎度考察取素片20片，测其脆碎度，转速为25rpm，片剂在转到约15cm高度时落下，转动100圈测其脆碎度，结果见表8-5。表8-5 脆碎度考察处方12345脆碎度0.30.50.40.51.0根据以上结果，除处方5以外，各处方素片脆碎度均符合包衣要求。7、综合分析根据以上处方筛选综合分析，处方1、处方2颗粒流动性差，处方3、处方4、处方5颗粒流动性可以满足压片要求。由素片硬度考察和脆碎度考察可见，处方5素片硬度较小、脆碎度不符合规定，不适合包衣要求。由溶出度考察可知，处方4与处方5溶出度较高，而处方1、处方2、处方3均不符合规定。根据以上试验结果，进行处方的优选，选择处方4为本制剂素片处方。 五、包衣层选择 1、隔离层的选择：选用对泮托拉唑钠无影响的羟丙甲纤维素作为隔离材料，进行隔离层包衣。隔离层包衣液浓度为3%。2、 肠溶层包衣处方：肠溶包衣粉选择卡乐康公司提供的93O92157型水性肠溶包衣粉及其包衣工艺进行包衣。按照以上处方进行包衣，经影响因素考察及稳定性考察，此包衣处方能够满足本品稳定性各项指标的要求。 六、影响因素试验影响因素试验是在较为激烈的条件下进行的。其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立质量控制方法提供科学依据。取051011批样品进行以下试验。强光照射 取本品适量，置照度为4500Lx的光照箱内放置10天，分别于第5、10天取样测定。比较外观后测试各项指标，结果与0天比较。高温条件 取本品适量，置于60条件下放置10天，分别于第5、10天取样测定。比较外观后测试各项指标，结果与0天比较。高湿条件 取本品置于低温RH75%、RH92.5%条件下放置10天，分别于第5、10天取样测定。比较外观后测试各项指标，结果与0天比较。本品经影响因素考察10天，有关物质略有增大，但均在0.5%以下。其他各项指标均无明显变化，说明本品处方合理，质量稳定。本品在高湿条件下吸湿明显，故本品应遮光，密封，在凉暗处保存。九、样品试制记录附图一：生产工艺流程图微晶纤维素泮托拉唑钠乳糖淀粉 过100目筛过100目筛过100目筛过100目筛称样混匀纯化水混合制粒干燥整粒滑石粉总混压片3%羟丙甲纤维素包隔离层干燥肠溶包衣液配制包肠溶衣层干 燥全检包装入库资料9、确证化学结构或组份的试验资料及文献资料一、说明本公司申报的泮托拉唑钠肠溶片属化学药品注册分类6类，其原料由*有限公司提供。二、证明性文件1、*有限公司营业执照复印件。2、*有限公司药品生产许可证复印件。3、原料质量标准复印件。4、原料检验报告书复印件。资料10、质量研究工作的试验资料及文献资料一、样品来源二、性状本品为肠溶衣片，除去包衣后显白色。根据原辅料来源可能不同及药品贮存条件、稳定性考察结果，将本品性状定为：本品为肠溶衣片，除去包衣后显白色或类白色。试验结果见表10-1。表10-1 泮托拉唑钠肠溶片性状批号051011051012051013上市样品性状本品为肠溶衣片，除去包衣后显白色本品为肠溶衣片，除去包衣后显白色本品为肠溶衣片，除去包衣后显白色本品为肠溶衣片，除去包衣后显白色三、鉴别3.1 化学鉴别法取本品，除去薄膜衣，研细，取细粉适量（约相当于泮托拉唑钠10mg）,加水20ml,振摇使泮托拉唑钠溶解，滤过，取滤液2ml,加稀盐酸5滴，滴加硅钨酸试液，即产生白色絮状沉淀。另取上市样品及本品辅料，同法操作。试验结果表明，各批样品检验均符合规定。空白辅料对本品的鉴别试验无干扰。试验结果见表10-2。3.2 分光光度法取含量测定项下的溶液，照分光光度法（中国药典2000年版二部附录IV A）测定，在292nm的波长处有最大吸收，在250nm的波长有最小吸收。另按处方比例称取本品辅料适量及上市样品，同法操作。各批样品检验均符合规定。各批样品鉴别试验结果见表10-2和附图10-3-110-3-5。表10-2 泮托拉唑钠肠溶片鉴别试验结果批号051011051012051013上市样品辅 料鉴别1呈正反应呈正反应呈正反应呈正反应呈负反应鉴别（2）最大吸收波长（nm）292.0219.6292.0292.0无最大吸最小吸收波长（nm）251.0250.0250.0250.0无最小吸收四、检查4.1 重量差异根据中国药典2000年版二部附录A片剂项下规定，取本品20片，精密称定总重量后，分别精密称定各片的重量。每片重量与平均重量相比较，超出重量差异限度的药片不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍。各批样品试验结果见表10-3，均符合规定。表10-3 泮托拉唑钠肠溶片重量差异检查项批 号05101105101205101320片总重（g）4.39674.40544.4130 平均重量（g）0.21980.2203 0.2207 重量差异限度7.57.57.50.2033g0.2363g0.2037g0.2368g0.2041g0.2372g4.2 有关物质参照泮托拉唑钠原料药质量标准（草案）有关物质项下方法，采用高效液相色谱法检查本品有关物质。4.2.1 试验仪器色谱仪：岛津LC-10ATvp液相色谱仪、SPD-10Avp紫外检测器。色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶柱（5m，4.6250mm）。4.2.2 色谱条件流动相的选择：参照泮托拉唑钠原料药有关物质项下方法，选用以下流动相：磷酸盐缓冲液（取磷酸氢二钠1.12g与磷酸二氢钠0.18g,加水溶解并稀释至1000ml）-乙腈（62:38）为流动相。检测波长：取本品细粉适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含15g的溶液，滤过，取续滤液，照分光光度法（中国药典2000年版二部附录 A），在200400nm波长范围内扫描，试验结果见附图10-4-1。由图可见，本品在290nm波长处有最大吸收峰，另参考国家药品标准WS1-（X-120）-2003Z泮托拉唑钠肠溶片项下的检测波长，将本品的检测波长订为288nm。4.2.3 系统适用性试验取本品细粉适量（约相当于泮托拉唑20mg），置100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。取此溶液20l注入液相色谱仪，试验结果见附图10-4-2。由图可知，泮托拉唑钠峰保留时间为5.472min，理论板数为4031。因此规定系统适用性试验中理论板数按泮托拉唑钠峰计算应不低于2500。4.2.4 空白辅料的色谱表现按处方称取本品空白辅料（约相当于泮托拉唑20mg），置100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液，取20l注入液相色谱仪，试验结果见附图10-4-3。由图可知，空白辅料在此色谱条件下不出峰，因此本品辅料不干扰本品有关物质的检查。4.2.5 破坏性试验酸破坏 取本品细粉适量（约相当于泮托拉唑20mg），置100ml量瓶中，加入1mol/L盐酸溶液5滴，加流动相溶解并稀释至刻度，煮沸10分钟，冷却后滤过，取续滤液作为本品酸破坏供试品溶液。另取1mol/L盐酸溶液5滴，置100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，滤过，取续滤液作为本品酸破坏空白溶液。碱破坏 取本品细粉适量（约相当于泮托拉唑20mg），置100ml量瓶中，加入1mol/L氢氧化钠溶液5滴，加流动相溶解并稀释至刻度，煮沸10分钟，冷却后滤过，取续滤液作为本品碱破坏供试品溶液。另取1mol/L氢氧化钠溶液5滴，置100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，滤过，取续滤液作为本品碱破坏空白溶液。氧化破坏 取本品细粉适量（约相当于泮托拉唑20mg），置100ml量瓶中，加入0.2mol/L高锰酸钾溶液5滴，加流动相溶解并稀释至刻度，煮沸10分钟，冷却后滤过，取续滤液作为本品氧化破坏供试品溶液。另取0.2mol/L高锰酸钾溶液5滴，置100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，滤过，取续滤液作为本品氧化破坏空白溶液。热破坏 取本品细粉适量（约相当于泮托拉唑20mg），置100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，煮沸60分钟，冷却后滤过，取续滤液作为本品热破坏供试品溶液。光破坏 取本品细粉适量（约相当于泮托拉唑20mg），置100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，在日光下照射5天，滤过，取续滤液作为本品光破坏供试品溶液。取上述各份溶液各20l注入液相色谱仪，记录色谱图，试验结果见附图10-4-410-4-11，各杂质峰均能与主峰完全分离，表明色谱条件适用。4.2.6 1%对照溶液稳定性试验取本品细粉适量（约相当于泮托拉唑20mg），置100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，另取续滤液1ml置100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，作为1%对照溶液，分别于0、1、2、3、4、5小时精密量取20l注入液相色谱仪，记录色谱图。试验验结果见表10-4及附图10-4-1210-4-17。由表可知，有关物质检查1%对照溶液在5小时内稳定。4.2.7 1%对照溶液精密度试验取本品细粉适量（约相当于泮托拉唑20mg），置100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，另取续滤液1ml置100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，作为1%对照溶液，精密量取20l注入液相色谱仪，记录色谱图，连续进样6次。试验验结果见表10-5及附图10-4-1810-4-23。4.2.8 1%对照溶液线性关系试验精密称取泮托拉唑钠对照品约13.1mg，置250ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度。分别精密量取0.5、1、2、3、4ml置50ml量瓶中，加流动相稀释至刻度。取20l注入液相色谱仪，记录色谱图。以泮托拉唑钠峰面积Y为纵坐标，以泮托拉唑钠浓度X（g/ml）为横坐标，作标准工作曲线，并进行线性回归，得回归方程：Y=12262X-677.85，相关系数r=0.9999,表明在0.5244.192g/ml范围内泮托拉唑钠溶液浓度与峰面积呈良好的线性关系。试验结果见表10-6及图10-4-2410-4-29。表10-6 泮托拉唑钠肠溶片有关物质检查对照溶液线性关系试验泮托拉唑钠浓度X（g/ml）0.5241.0482.0963.1444.192泮托拉唑钠峰面积Y6541132552657941058551184.2.9 检测限试验精密称取泮托拉唑钠对照品11.5mg，置100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度。精密量取1ml，置100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度。精密量取1ml，置10ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度。分别取20l、10l、5l注入液相色谱仪，记录色谱图。当进样量为10l时，S/N=3，见附图10-4-30，因此泮托拉唑的最小检出量以泮托拉唑计为1.04ng。4.2.10 测定法取本品细粉适量（约相当于泮托拉唑20mg），置100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。精密量取1ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，作为对照溶液。取对照溶液20l，注入液相色谱仪，记录色谱图，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰高约为满量程的1020%。分别精密量取供试品溶液和对照溶液各20l注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2.5倍。供试品溶液色谱图中，如显示其他杂质峰，量取各杂质峰面积之和，不得大于对照溶液主峰面积的1.5倍（1.5）。各批样品有关物质测定结果见附图10-4-3110-4-38及表10-7。表10-7 泮托拉唑钠肠溶片有关物质检查批号051011051012051013上市样品有关物质（）0.080.050.070.264.3 释放度4.3.1 介质的选择泮托拉唑钠肠溶片为肠溶制剂 ，为了模拟药物在肠道能定位释放，我们参考国家药品标准WS1-（X-120）-2003Z，采用磷酸盐缓冲液（取0.1mol/L盐酸溶液和0.2mol/L磷酸钠溶液按3：1混合均匀，用盐酸调节pH值至6.8）为溶剂，以更好的模拟肠液环境。4.3.2 试验装置的选择本品为片剂，首先考虑杯法。取本品1片，照释放度测定法（中国药典2000年版二部附录 D第二法）试验，以磷酸盐缓冲液（取0.1mol/L盐酸溶液和0.2mol/L磷酸钠溶液按3：1混合均匀，用盐酸调节pH值至6.8）900ml为溶剂，转速为100转/分钟。容器中片的位置相对固定，故初步确定以大杯作为试验装置。4.3.3 线性关系试验参考泮托拉唑钠肠溶片国家药品标准WS1-（X-120）-2003Z，以288nm作为本品释放度检查测定波长。精密称取泮托拉唑钠对照品约20mg，置100ml量瓶中，加磷酸盐缓冲液（取0.1mol/L盐酸溶液和0.2mol/L磷酸钠溶液按3：1混合均匀，用盐酸调节pH值至6.8）溶解并稀释至刻度；分别精密量取1.4、1.6、1.8、2.0、2.2、2.4ml，置25ml量瓶中，加磷酸盐缓冲液（取0.1mol/L盐酸溶液和0