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第一章液体制剂 长春工业大学制药工程 第一节概述 液体制剂 药物以不同的分散方法和分散程度分散在适宜的介质中制成的液体分散体系 固体液体气体 溶解胶溶乳化混悬 离子分子胶粒液滴微粒 均匀相非均相溶胶剂乳剂混悬剂 低分子溶液剂 高分子溶液剂 混悬剂 乳剂 1nm 1 100nm 100nm 500nm 溶液剤有几种 一 特点 吸收快 生物利用度高 给药途径广 内 外服 减少胃肠道刺激 稳定性差 降解 霉变 携带不便 二 分类 1 按分散系统分均相 单相 非均相 多相 2 按给药途径分内服制剂 外用制剂 皮肤用 五官科 直肠 尿道 三 质量要求 溶液型应澄明 乳浊液或混悬液的粒子小而均匀 浓度准确 稳定 久贮不变 分散介质最好用水 制剂应适口 无刺激性 具有防腐能力 容器大小适宜 便于服用 第二节 防腐与色香味剂 防腐剂 能抑制微生物 繁殖体 芽胞 条件 溶解好 抗菌谱广 稳定 无毒无刺激 1 对羟基苯甲酸酯类 尼泊金类 酸性 中性有效 弱碱性中酚羟基解离 霉菌和酵母菌作用强 细菌弱 内服 C 抑菌 溶解度 几种酯联合用 效果 2 苯甲酸及盐 霉菌 细菌 pH3 53 山梨酸及盐 霉菌 酵母菌 PH4 5 易氧化4 苯扎溴铵 新洁尔灭 味极苦 眼用 醋酸洗必泰 广谱杀菌20 乙醇 30 甘油 P129表7 2 羟苯酯类的溶解度和抑菌浓度 酯类 二 矫味 着色剂 甜味剂 甜菊甙 糖精钠 阿司帕坦 蔗糖200 700倍 无后苦味 不致龋齿 芳香剂 香料 香精 薄荷油胶浆剂 矫正涩酸味 降低刺激泡腾剂 酸 NaHCO3 遇水 CO2麻痹味蕾 达清凉佳味 二 矫味 着色剂 色素 着色剂 1 天然 2 人工合成 经批准 食用 苋菜红 柠檬黄等 外用 伊红 品红 美蓝 三原色拼色三 其它稳定剂 pH调节剂 抗氧剂 金属离子络合剂 第三节药物溶解度 溶解速度 一 影响溶解度的因素 药物与溶剂性质药物极性 溶剂化与水合作用 温度 氢氧化钙 药物的晶型结晶型 稳定型 溶解度 无定型 不稳定型 溶解度 一 影响溶解度的因素 粒子大小 因粒子带电 不得小于0 01 m 同离子效应 溶剂PH值 酸性药物 PH值 溶解 碱性药物 PH值 溶解 搅拌 减小扩散层厚度 溶出速度 dC dt DA Cs C Vh 扩散厚度 二 增加溶解度的方法 成可溶性盐改变溶媒 复合溶剂 助溶作用增溶改变药物分子结构 二 增加溶解度的方法 1 制成可溶性盐 弱酸 钠盐 钾盐 弱碱性 盐酸盐 硫酸盐2 引入亲水基团 磺酸钠基 羧酸钠基 氨基3 加入助溶剂 形成络合物 复合物 普鲁卡因 盐酸苯甲酸 钠酸性甙元 氨水 远志流浸膏 水杨酸溶解度1 500 水杨酸钠溶解度1 1 二增加溶解度的方法 4 使用混合溶剂 潜溶剂 改变介电常数 溶解度 乙醇 丙二醇 甘油 水 乙醇5 加入增溶剂 表面活性剂 苯巴比妥 钠 溶解度 稳定性 苯巴比妥 聚乙二醇 水 稳定性好 煤酚 水中3 皂液50 煤酚皂 三 溶剂和附加剂 1 常用溶剂P126极性溶剂 溶解无机盐 有机药物蒸馏水 易霉变甘油 滋润 延长药效 减少刺激 防腐二甲基亚砜 DMSO 促进皮肤的渗透 万能溶剂 1 常用溶剂 半极性溶剂 溶解有机药物乙醇 有生理作用 防腐 但易燃丙二醇 促渗透 无刺激性 内外用 聚乙二醇 有稳定作用 外用 非极性溶剂 溶解非极性药物 多外用 脂肪油 软膏液体石蜡 洗剂醋酸乙酯 1 增溶剂 增溶 药物在表面活性剂的作用下 溶解度 1g增溶剂能增溶药物的克数称为增溶量 2 常用附加剂 增溶剂助溶剂潜溶剂 增溶剂 增溶质 增溶机理 表面活性剂在水中形成 团 几种模式 非极性药物 在疏水基内部 苯 甲苯等增溶时 半极性药物 极性 非极性增溶 在胶团中定向排列 水杨酸等 极性药物 胶团表面极性基吸附药物 称为吸附增溶 羟基苯甲酸 表面活性剂增溶机理 影响增溶量的因素 增溶剂性质种类不同 效果不同 碳链愈长 其增溶量 增溶质的性质药物分子量 体积 增溶量 增溶剂的加入顺序 先与药物混 再加其它 增溶剂的用量 配比 澄清溶液 2 助溶剂 是低分子物 而非离子表面活性剂 助溶机理 形成可溶性分子络合物 形成复盐 形成分子缔合物 I KI 10 KI3 1 2950 1 20 茶碱 乙二胺 氨茶碱 1 120 1 5 咖啡因 苯甲酸钠 苯甲酸钠咖啡因 1 50 1 1 2 常用助溶剂 有机酸及其钠盐 酰胺类化合物助溶剂的选择形成水溶性络合物 复盐或缔合物 用量由实验确定 量大时 选用无生理活性的 图苯巴比妥在不同浓度乙醇中的溶解度 机理 溶剂间发生氢键缔合 改变了溶剂介电常数 3 潜溶剂 溶解度出现极大值称为潜溶 溶剂称为潜溶剂 思考题1 影响药物溶解度的因素2 增加药物溶解度的方法3 增溶剂 助溶剂 潜溶剂概念 增容机理 低分子药物制法溶解法 添加剂 药物 溶解 过滤 稀释法 制成高浓度 用时再稀释 第四节溶液型液体药剂 提高溶解度 粉碎 加热 助溶 增溶易氧化 放冷 抗氧剂易挥发 最后加 单糖浆 85 或64 7 g g 矫味剂防腐 一 糖浆剂 糖浆剂 药物或芳香物质的浓蔗糖溶液 单糖浆 纯蔗糖的近饱和水溶液 制备1 溶解法 蔗糖 热溶法 冷溶法2 混合法 糖浆 二 其他溶液型药剂 芳香水剂 挥发性药物的饱和水溶液 做溶剂 矫味剂 具有祛痰 止咳 清热 镇痛 甘油剂 药物溶于甘油供外用制剂 醑剂 芳香挥发性药物的浓乙醇溶液 内服与外用 酊剂 药物的浓乙醇溶液 例1 薄荷水 芳香水剂 处方 薄荷油0 5ml 聚山梨酯802ml 蒸馏水加至1000ml 制法 薄荷油与聚山梨酯80混匀 加水至1000ml搅匀 作用 芳香矫味药与驱风药 用于胃肠充气或作溶剂 例2 复方碘化钾溶液 处方 碘50g 碘化钾100g 蒸馏水加至1000ml 制法 碘化钾加入100ml蒸馏水配成浓溶液 加入碘生成络合物 再加入蒸馏水1000ml 作用 内服时用水稀释5 10倍 减少对粘膜刺激 治疗碘缺乏症 例3 碘酊 处方 碘20g 碘化钾15g 乙醇500ml 蒸馏水加至1000ml 制法 碘化钾加20ml蒸馏水溶解 加碘及乙醇搅拌溶解 再加入蒸馏水配成1000ml 作用 消毒防腐药 用于皮肤感染和消毒 注解 碘为氧化剂 受光发生降解生成乙醛等杂质 冷暗处保存 例4 复方薄荷脑醑 处方 薄荷脑3g 苯酚5g 乙醇630ml 蒸馏水加至1000ml 制法 薄荷脑 苯酚溶于乙醇后 搅拌下缓缓加水至1000ml 搅匀 作用 用于小儿皮肤止痒 例5 碘甘油 处方 碘10g 碘化钾10g 蒸馏水10ml 甘油加至1000ml 制法 碘化钾蒸馏水溶解后 加入碘搅拌溶解 再加甘油配成1000ml 搅匀 作用 消毒防腐 口腔粘膜感染 牙周炎等 注解 缓解粘膜的刺激 起延效作用 碘化钾可助溶 例6 枸橼酸哌嗪糖浆 热溶法 处方 枸橼酸哌嗪糖浆160g 蔗糖650g 尼泊金乙酯0 5g 矫味剂适量 蒸馏水加至1000ml 制法 蒸馏水500ml 沸腾 加入蔗糖与尼泊金乙酯 搅拌溶解过滤 加入枸橼酸哌嗪 溶解冷却 加入矫味剂及蒸馏水至1000ml作用 驱肠虫药 第五节 高分子溶液剂 凝胶 凝胶体高分子溶液剂 网状结构高温 粘稠流动低温 半固体 链状分散均相分散体系 胶溶过程 有限溶胀 无限溶胀 明胶 碎块 渗溶剂3 4小时 淀粉 适宜冷水溶胀 胃蛋白酶 溶胀快 溶解快 例 羧甲基纤维素钠胶浆剂 处方 羧甲基纤维素钠0 5g 琼脂0 5g 糖精钠0 05g 蒸馏水配制100ml 制法 羧甲基纤维素钠分次加入热蒸馏水约40ml 搅拌溶解 另取剪碎的琼脂加40ml蒸馏水浸泡溶胀 煮沸数分钟溶解后 两液合并 过滤 加入糖精钠及热蒸馏水搅匀 注解 PH值3 11稳定 氯化钠等盐类降低粘度 第六节 混悬剂 混悬剂 固体微粒分散在水中 粒度0 5 10 m非均相分散体系 一 概述 要求药物稳定 粒度适当 沉降慢 轻摇迅速分散 适合 药物溶解度小 胃肠刺激 水解有异味 不适合 剧毒药物 二 混悬剂的物理稳定性 一 粒子沉降V 2r2 1 2 g 9 亲水性 防止结晶转型甘油 阿拉伯胶 甲基纤维素 r 1 2 二 微粒间的相互作用 絮凝剂 加入无机电解质 微粒电位降低 20 25mv 产生絮凝 反絮凝 沉降速度快 体积大振摇后迅速恢复均匀状态 三 结晶增长 转型 晶体改变 小 溶解大 更大 稳定 沉降不易再分散晶型转化 亚稳定型 易溶 稳定型 难溶 易沉降亲水胶可吸附微粒表面 四 分散相的浓度 温度 浓度 稳定性 温度 溶解度 溶解速度 沉降速度 絮凝速度 破坏网状结构 一 分散法1 工艺流程 2 操作要点 亲水性药物 加液研磨 1 0 5 疏水性药物 药物与润湿剂共研 再加液研磨质重 硬度大的药物 水飞法 三 混悬剂的制备 例复方硫洗剂的制备 处方 沉降硫30g硫酸锌30g樟脑醑250ml羧甲基纤维素钠5g甘油100ml纯化水加至1000ml 制法 沉降硫在乳钵中加甘油研磨成细腻糊状 硫酸锌溶于200ml水中 羧甲基纤维素钠用200ml水制成胶浆 在搅拌下缓缓加入乳钵中研匀 移入量器中 搅拌下加入硫酸锌溶液 在搅拌下以细流加入樟脑醑 加纯化水至全量 搅匀 沉降硫 甘油 羧甲基纤维素钠胶浆 硫酸锌溶液 樟脑醑 制法 分析 1 硫磺为强疏水性药物 加甘油作润湿剂 使硫磺能在水中均匀分散 2 羧甲基纤维素钠作助悬剂 增加混悬液的动力学稳定性 3 樟脑醑为10 樟脑乙醇液 加入时应急剧搅拌 以免樟脑因溶剂改变而析出大颗粒 第三章液体药剂 三 混悬剂的制备 二 凝聚法 物理凝聚法 制饱和溶液 搅拌下加入到不良溶剂中 快速结晶 化学凝聚法 通过化学反应生成不溶性药物 例9 磺胺嘧啶混悬剂 凝聚法 处方 磺胺嘧啶100g 氢氧化钠16g 枸橼酸钠50g 枸橼酸29g 单糖浆400ml 4 尼泊金乙酯乙醇液10ml 蒸馏水配制1000ml 制法 将磺胺嘧啶混悬于200ml蒸馏水中 氢氧化钠溶液缓缓加入磺胺嘧啶混悬液中 不断搅拌形成钠盐 另将枸橼酸钠与枸橼酸加适量蒸馏水溶解 过滤 上述钠盐加入 不断搅拌析出细小微粒 加入单糖浆和尼泊金乙酯乙醇液 蒸馏水配制刻度 注解 直接法粒子大于100 m占10 生物利用度有显著差异 四 混悬剂的质量评定 一 微粒大小的测定稳定性 药效 生物利用度显微镜法库尔特计数器 电阻与体积关系 3 光散射法 四 混悬剂的质量评定 二 沉降容积比定义 沉降物的容积VU比沉降前混悬剂容积VO F VU VO HU HOHO HU 沉降前后沉降物的高度 评价稳定性 助悬剂 处方设计合理指标 四 混悬剂的质量评定 三 絮凝度 评价絮凝剂 稳定性 定义 絮凝引起的沉降物容积增加的倍数 大 好 四 重新分散试验 使沉降物重新分散的次数或振摇时间 五 电位测定 一般在25mv左右 第七节乳剂 emulsions 定义 两种不相溶的液体形成的非均相分散体系 分散 非均相 一种液体 另一种液体 乳剂 乳剂主要内容 一 类型 组成 特点二 乳化剂三 附加剂四 制备及常用设备五 稳定性及影响因素六 复合型乳剂七 质量评定 一 乳剂的组成 一 乳剂的组成 种类 特点 水相waterphase W 水溶液 油相oilphase O 与水不相溶的液体乳化剂emulsifier 防止油水分层的稳定剂 基本组成 其他组成 防腐剂 调味剂 基本型 O W W O 二 乳剂的种类 复合型 W O WO W O 内相 外相 内相 外相 水包油 油包水 水包油包水 油包水包油 三 乳剂的特点 分散度高 吸收快 生物利用度高 计量准确 服用方便 O W型乳剂 可掩盖不良味道 外用 改善皮肤 粘膜透过性 减少刺激 静脉注射 体内分布快 有靶向性 二 乳化剂 阻止分散相聚集使乳剂稳定 一 乳化机理 二 基本要求 三 种类 一 乳剂形成机理 分散 稳定1 降低表面张力 乳化剂 表面张力 表面自由能 稳定2 形成牢固的乳化膜 吸附于乳滴表面 定向排列成膜 阻止合并 2 形成牢固的乳化膜 单分子乳化膜 离子型 膜荷电 电屏障作用 非离子表面活性剂 亲水基团伸入水相中发生氢键缔合 乳剂间互相交联 高分子乳化剂 粘弹性多分子乳化膜 膜厚 修复 固体微粒乳化膜 固体微粒膜 二 乳化剤基本要求 乳化能力较强 相界面张力 乳化膜牢固 生理适应能力好 无毒 无刺激性 其他因素影响小 酸 碱 辅助乳化剂等 可作为选择或评价乳化剂的标准 三 乳化剂的种类 1 高分子化合物2 表面活性剂类3 固体粉末类 阿拉伯胶西黄蓍胶明胶磷脂 阴离子型非离子型 2 表面活性剂类 阴离子型 O W型 硬脂酸钠 钾 油酸钠 钾 等 W O型 硬脂酸钙 W O型 脂肪酸山梨坦O W型 聚山梨酯 聚氧乙烯脂肪酸酯类 聚氧乙烯脂肪醇醚类 非离子型 非离子型乳化剂内服 静脉给药 无溶血 毒性及溶血性 阳离子 阴离子 两性 非离子 3 固体粉末类 固体粉末与水相的接触角决定乳剂型 90 形成W O型乳剂 氢氧化钙 锌 硬脂酸镁 炭黑等 1 辅助乳化剂2 防腐剂3 抗氧剂4 甜味剂及香料 三 乳剂的附加剂 1 辅助乳化剂 二类型 增加水相粘度的 海藻酸钠 阿拉伯胶 黄原胶 果胶等 增加油相粘度的 鲸蜡醇 蜂蜡 单硬脂酸甘油酯 硬脂酸 醇 等 防止合并 提高稳定性 2 防腐剤 苯甲酸 尼泊金类 山梨醇等 3 抗氧剂 油相用 抗坏血酸棕榈酸酯叔丁基对羟基茴香醚 BHA 二叔丁基对甲酚 BHT 等 水相用 亚硫酸盐类 抗坏血酸等 4 甜味剂和香料 为了掩盖不良味道 参考液体制剂 四 乳剂的制备及常用设备 一 乳剂的处方拟定 二 乳剂中药物加入方法 三 乳剂的制备方法 常用乳化设备 四 影响乳化的因素 五 举例 一 乳剂的处方拟定 1 乳剂类型的确定 O W W O 2 油相的选择 O 3 乳化剂选择 1 乳剂类型 2 给药途径 口服 外用 注射用 3 混合乳化剂的选择 HLB 亲水亲油平衡值 亲油性 亲水性 PEG 石蜡 2 亲水亲油平衡值 HLB值 将HLB值范围限定在0 40 非离子型表面活性剂在1 20之间 HLB值 亲水性 亲油性 最适HLB值 使用混合乳化剂 混合物的HLBA B计算公式 乳化剂A的HLB值 乳化剂A的重量 或百分重量 阴离子型和阳离子型乳化剂不能混合使用 反应 注 例HLB值的计算 用司盘80 HLB值4 3 和聚山梨酯20 HLB值16 7 制备HLB值为9 5的混合乳化剂100g 问两者应各用多少克 该混合物可作何用 应使用司盘8058 1克 聚山梨酯2041 9克 该混合物可作油 水型乳化剂 润湿剂等使用 二 药物加入方法 亲油性药物 溶解于油相 亲水性药物 溶解于水相 中药物 用亲和性大的液相研磨药物 三 乳剂的制备方法 1 手工法 1 干胶法 油 乳化剂 2 湿胶法 水 乳化剂 3 直接混合法 油 水 乳化剂 乳剂 油中乳化剂法 水中乳化剂法 第三章液体药剂 制备要点 先制备初乳 初乳中油 水 胶比例应分别为 植物油 水 胶为4 2 1液状石蜡 水 胶为3 2 1挥发油 水 胶为2 2 1 干胶法适用于乳化剂为细粉者 注意 用干燥乳钵 同一方向研磨 湿胶法可制成胶浆 油相分次加入胶浆中 2 机械法 油相 水相 乳化剂 机械力作用下形成乳剂 乳剂 乳钵 胶体磨 超声波乳化器 高压乳匀机 根据大小分类 1 普通乳 1 100 m 2 亚微乳 0 1 1 0 m3 毫微乳纳米乳 10 100nm4 复乳 50 m以下W O W O W O 乳剂的区别 乳化剂的性质 HLB值溶解度 四 乳化的影响因素 乳化剂用量 影响液滴大小常用量 5 100g L 相容积比 适宜相容积比 40 60 O W型74 以下 值小时分层速度慢 稳定 乳化温度和时间 时间过长 易絮凝 通常制备温度 左右温度高 粘度下降 有利于乳剂的形成 缺点 膜膨胀 稳定性下降 非离子性乳化剂 不能超过昙点 浊点 起浊 指非离子型增溶剂的水溶液加热到一定温度时 可由澄明变浑浊甚至分层 冷却后又恢复到澄明的现象 五 乳剂的物理稳定性 一 分层 粒子上浮或下沉 原因 密度差 由重力产生 能恢复原状可逆过程乳剂破坏 分层特点 二 絮凝 原因 乳滴间电位 轻摇能恢复原来状态 液滴大小不变 具合并的危险性 加速分层 稳定性降低 特点 三 转相 乳化剂的性质 O W型 油酸钠 乳剂中加入氯化钙W O型 油酸钙 有临界点 相容积比的变化 W O型乳剂 50 60 时易转相 O W型乳剂 90 时易转相 原因 四 合并和破坏 合并 乳化膜破坏 液滴合并 破裂 乳剂分为油水两相的现象 均不可逆过程 膜破坏 液滴合并 破裂 五 酸败 抗氧剂防腐剂 光 热 空气等 微生物等 变质乳剂 有效措施 复合型乳剂特点 1 多层液体乳膜结构 控制药物扩散速率 2 定向结构 选择单核巨噬细胞系统 油滴与癌细胞亲和力强可成为靶向给药 3 避免药物在胃肠道失活 增加稳定性 4 可口服 外用 W O W为肌肉 静脉注射 O W O为肌肉 皮下 腹腔注射 5 可作药物误食引起中毒解毒系统 解毒系统 过量巴比妥药物可用W O W乳剂捕集避免中毒 原理 酸性药物在外水相低PH 易透过油层并按浓度差方向向内水相扩散 内水相是高PH缓冲液作为捕集剂 扩散的酸性药物即可解离 外水相的药物不断由液体膜向内相扩散 二步乳化法制备W O W型复乳 复合型乳剂的稳定性 W O W型复乳常分层 但经振摇后还可复原 不稳定主要原因 油膜破裂使内水相外溢 提高稳定性 1 在内水相加高分子稳定剂 增加粘度 2 亲水性高分子 增加油水界面膜的机械强度 六 乳剂的质量评定 1 乳滴大小 静脉注射 1 m占80 2 分层 4000r min离心15min 3 乳滴合并 1 合并速度常数k 2 一滴油注射至油水界面水相一定距离 记录浮到油界面的时间 越长越好 4 加速稳定性实验高 低温循环法 40 一周结冰一周循环至发生不稳定 或在24h内由 5 上升至40 反复24次 例 鱼肝油乳 处方 鱼肝油500ml阿拉伯胶 细粉 125g西黄蓍胶 细