生产管理知识_药品生产监督管理知识

第十章药品生产监督管理 药品生产与药品生产企业 1 2 3 药品召回管理 4 药品生产监督管理 药品生产质量管理规范及其认证管理 第一节药品生产与药品生产企业 将原料加工制备成能供医疗用的药品的过程 药品生产的全过程可分为原料药生产阶段和将原料药制成一定剂型的制剂生产阶段 一 药品生产与药品生产企业 一 药品生产 原料药的生产 1 生药的加工制造 2 药用无机元素和无机化合物的加工制造 3 药用有机化合物的加工制造 药品生产 药物制剂的生产由不同方法制得的原料药需进一步制成适合于医疗或预防用的形式 即药物制剂 才能用于患者 各种不同的剂型有不同的加工制造方法 生产药品的专营企业或者兼营企业 药品生产企业是应用现代科学技术 自主地进行药品的生产经营活动 实行独立核算 自负盈亏 具有法人资格的基本经济组织 二 药品生产企业 第二节药品生产监督管理 药品生产监督管理办法 药品管理法 开办药品生产企业 必须具备以下条件 一 具有依法经过资格认定的药学技术人员 工程技术人员及相应的技术工人 二 具有与其药品生产相适应的厂房 设施和卫生环境 三 具有能对所生产药品进行质量管理和质量检验的机构 人员以及必要的仪器设备 四 具有保证药品质量的规章制度 开办药品生产企业 除应当符合国家制定的药品行业发展规划和产业政策外 还应当符合以下条件 一 具有依法经过资格认定的药学技术人员 工程技术人员及相应的技术工人 企业法定代表人或者企业负责人 质量负责人无 药品管理法 第七十六条规定的情形 二 具有与其药品生产相适应的厂房 设施和卫生环境 三 具有能对所生产药品进行质量管理和质量检验的机构 人员以及必要的仪器设备 四 具有保证药品质量的规章制度 一 开办药品生产企业的申请与审批 开办药品生产企业需具备的条件 药品生产许可证 分正本和副本 均具有同等法律效力 有效期为5年 药品生产许可证 应当载明许可证编号 企业名称 法定代表人 企业负责人 企业类型 注册地址 生产地址 生产范围 发证机关 发证日期 有效期限等项目 药品监督管理部门核准的许可事项为 企业负责人 生产范围 生产地址 企业名称 法定代表人 注册地址 企业类型等项目应当与工商行政管理部门核发的营业执照中载明的相关内容一致 二 药品生产许可证 管理 三 药品生产监督检查 CFDA直接对药品生产企业进行监督检查 并对省 食品 药品监督管理部门的监督检查工作及认证通过的生产企业GMP的实施及认证情况进行监督和抽查 省级FDA负责本行政区域内药品生产企业的监督检查工作 应建立实施监督检查的运行机制和管理制度 明确市级和县级 食品 药品监督管理机构的监督检查职责 监督检查的主要内容药品生产企业执行有关法律 法规及实施 药品生产质量管理规范 的情况 包括 药品生产许可证 换发的现场检查 药品生产质量管理规范 跟踪检查 日常监督检查等 1 企业生产情况和质量管理情况自查报告 监督检查时药品生产企业应提供的有关情况和材料 2 药品生产许可证 副本和营业执照复印件 生产许可证 事项变动及审批情况 4 企业组织机构 生产和质量主要管理人员及生产 检验条件变动及审批情况 5 不合格药品被质量公报通告后的整改情况 3 药品生产企业接受监督检查及整改落实情况 6 检查机关需要审查的其他必要材料 第三节药品生产质量管理规范 GMP 及其认证管理 一 GMP制度的概述 药品生产质量管理规范 又称药品GMP GMP是英文名GoodManufacturingPractice的缩写 GMP是世界各国对药品生产全过程监督管理普遍采用的法定技术规范 二 我国GMP的主要内容 我国现行GMP包括总则 质量管理 机构与人员 厂房与设施 设备 物料与产品 确认与验证 文件管理 生产管理 质量控制与质量保证 委托生产与委托检验 产品发运与召回 自检及附则 共计14章 313条 作为现行GMP配套文件 现行GMP附录 包括无菌药品 原料药 生物制品 血液制品及中药制剂等5个方面的内容 企业应当建立药品质量管理体系 该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素 包括确保药品质量符合预定用途的有组织 有计划的全部活动 GMP作为质量管理体系的一部分 是药品生产管理和质量控制的基本要求 旨在最大限度地降低药品生产过程中污染 交叉污染以及混淆 差错等风险 确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品 企业应当严格执行GMP 坚持诚实守信 禁止任何虚假 欺骗行为 总则 二 我国GMP的主要内容 质量保证质量保证是质量管理体系的一部分 企业必须建立质量保证系统 同时建立完整的文件体系 以保证系统有效运行 质量控制质量控制包括相应的组织机构 文件系统以及取样 检验等 确保物料或产品在放行前完成必要的检验 确认其质量符合要求 质量风险管理质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式 对质量风险进行评估 控制 沟通 审核的系统过程 应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估 以保证产品质量 质量风险管理过程所采用的方法 措施 形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应 一 质量管理 原则企业应当建立符合药品质量管理要求的质量目标 将药品注册的有关安全 有效和质量可控的所有要求 系统地贯彻到药品生产 控制及产品放行 贮存 发运的全过程中 确保所生产的药品符合预定用途和注册要求 企业高层管理人员应当确保实现既定的质量目标 不同层次的人员以及供应商 经销商应当共同参与并承担各自的责任 组织机构 关键人员 包括企业负责人 生产管理负责人 质量管理负责人和质量受权人 质量管理负责人和生产管理负责人不得互相兼任 质量管理负责人和质量受权人可以兼任 企业应当建立与药品生产相适应的管理机构 并有组织机构图 企业应当设立独立的质量管理部门 履行质量保证和质量控制的职责 二 机构与人员要求 生产特殊药品的要求 厂房的要求 生产区的要求 为降低污染和交叉污染的风险 厂房 生产设施和设备应根据所生产药品的特性 工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计 布局和使用 并应综合考虑药品的特性 工艺和预定用途等因素 确定厂房 生产设施和设备多产品共用的可行性 并有相应评估报告 厂房的选址 设计 布局 建造 改造和维护必须符合药品生产要求 应当能够最大限度地避免污染 交叉污染 混淆和差错 便于清洁 操作和维护 高致敏性药品 如青霉素类 或生物制品 如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品 必须采用专用和独立的厂房 生产设施和设备 三 厂房设施及设备的要求 设备的要求 仓储区的要求 质量控制区的要求 质量控制实验室通常应当与生产区分开 生物检定 微生物和放射性同位素的实验室还应当彼此分开 仓储区应有足够空间 确保有序存放待验 不 合格 退货或召回的原辅料 包装材料 中间产品 待包装产品和成品等各类物料和产品 设备的设计 选型 安装 改造和维护须符合预定用途 应尽可能降低产生污染 混淆和差错的风险 便于操作 清洁 维护 及必要时进行的消毒或灭菌 三 厂房设施及设备的要求 A级 也称高风险操作区 如灌装区 放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域 B级 指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域 C级和D级 指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区 洁净区分为4个级别 四 洁净区级别要求 药品生产所用的原辅料 与药品直接接触的包装材料应当符合相应的质量标准 应当尽可能减少物料的微生物污染程度 五 物料与产品的要求 每批药品应当有批记录 包括批生产记录 批包装记录 批检验记录和药品放行审核记录等与本批产品有关的记录 文件是质量保证系统的基本要素 企业应当建立文件管理的操作规程 系统地设计 制定 审核 批准和发放文件 文件应当分类存放 条理分明 便于查阅 原版文件复制时 不得产生任何差错 质量标准 工艺规程 操作规程 稳定性考察 确认 验证 变更等其他重要文件应当长期保存 批记录应当由质量管理部门负责管理 至少保存至药品有效期满后一年 六 文件管理的要求 企业须有内容正确的书面质量标准 生产处方和工艺规程 操作规程以及记录等文件 所有药品的生产和包装均应按照批准的工艺规程和操作规程进行操作并有相关记录 以确保药品达到规定的质量标准 并符合药品生产许可和注册批准的要求 七 生产管理的要求 质量控制实验室的人员 设施 设备应当与产品性质和生产规模相适应 负责人应当具有足够的管理实验室的资质和经验 可以管理同一企业的一个或多个实验室 检验人员至少应具有相关专业中专或高中以上学历 并经过与所从事的检验操作相关的实践培训且通过考核 应配备药典 标准图谱等必要的工具书 以及标准品或对照品等相关的标准物质 应当分别建立物料和产品批准放行的操作规程 明确批准放行的标准 职责 并有相应的记录 八 质量控制与质量保证要求 八 质量控制与质量保证要求 质量管理部门应对所有生产用物料的供应商进行质量评估 按照操作规程 每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析 以确认工艺稳定可靠 及原辅料 成品现行质量标准的适用性 及时发现不良趋势 确定产品及工艺改进的方向 同时应主动收集药品不良反应 并详细记录 评价 调查和处理 及时采取措施控制可能存在的风险 并按照要求向药监部门报告 无菌药品应当尽可能采用加热方式进行最终灭菌 可采用湿热 干热 离子辐射 环氧乙烷或过滤除菌的方式进行灭菌 每一种灭菌方式都有其特定的适用范围 灭菌工艺必须与注册批准的要求相一致 且应当经过验证 九 无菌药品灭菌方式及要求 6 间歇生产原料药 可由一定数量的产品经最后混合所得的在规定限度内的均质产品为一批 5 连续生产的原料药 在一定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品为一批 十 药品批次划分原则 1 大 小 容量注射剂以同一配液罐最终一次配制的药液所生产的均质产品为一批 2 粉针剂以一批无菌原料药在同一连续生产周期内生产的均质产品为一批 3 冻干产品以同一批配制的药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产均质产品为一批 4 眼用制剂 软膏剂 乳剂和混悬剂等以同一配制罐最终一次配制所生产的均质产品为一批 物料 指原料 辅料和包装材料等 原辅料则指除包装材料之外 药品生产中使用的任何物料 文件 包括质量标准 工艺规程 操作规程 记录 报告等 批记录 用于记述每批药品生产 质量检验和放行审核的所有文件和记录 可追溯所有与成品质量有关的历史信息 十一 术语的解释 4 批 经一个或若干加工过程生产的 具有预期均一质量和特性的一定数量的原辅料 包装材料或成品 为完成某些生产操作步骤 有必要将一批产品分成若干亚批 最终合并成为一个批 连续生产情况下 批必须与生产中具有预期均一特性的确定数量的产品相对应 批量可以是固定数量或固定时间段内生产的产品量 十一 术语的解释 5 洁净区 需要对环境中尘粒及微生物数量进行控制的房间 区域 其建筑结构 装备及其使用应当能够减少该区域内污染物的引入 产生和滞留 实施GMP认证制度 能够进一步调动药品生产企业的积极性 从而加速GMP在我国规范化地实施 并加速治理长期制约我国药业健康发展的低水平重复建设与生产的问题 实行GMP认证制度是与国际接轨的需要 能为药品生产企业参与国际竞争提供强有力的保证 实行GMP认证可有效地调整我国药品生产企业的总体结构 提高其总体水平 实行GMP认证 能够使药品质量得到切实保证 有利于国民的身体健康和医药经济的健康发展 一 我国实行GMP认证意义 三 GMP认证管理 国家食品药品监督管理总局主要职责 负责药品GMP认证检查评定标准的制定 修订工作 负责注射剂 放射性药品 国家食品药品监督管理局规定的生物制品生产企业的药品GMP认证工作 负责设立国家药品GMP认证检查员库及其管理工作 负责进口药品GMP认证和国际药品GMP认证的互认工作 二 我国GMP认证的组织机构 国家食品药品监督管理总局主管全国药品GMP认证工作 省级药品监督管理局 负责本行政区域内生产注射剂 放射性药品 规定的生物制品的企业药品GMP认证的初审工作 负责除上述品种 剂型的其他药品生产企业的药品GMP认证工作 负责本行政区域内药品GMP认证日常监督管理及跟踪检查工作 食品药品监督管理部门应组织对取得 药品GMP证书 的药品生产企业实施跟踪检查 省级FDA负责对本辖区内取得 药品GMP证书 的药品生产企业进行跟踪检查 跟踪检查情况应及时报CFDA 三 我国GMP认证的监督检查 上次认证不合格项目的整改情况 重点跟踪检查的内容 生产和质量负责人是否有变动及变更的备案 变更后人员是否符合要求 技术人员队伍是否符合要求和稳定 员工培训情况 生产车间和生产设备的使用维护情况 认证以来所生产药品的批次 批量情况 空气净化系统 工艺用水系统使用维护情况 四 我国GMP认证的监督检查 认证以来所生产药品批次的检验情况 特别是委托检验的每个批次的检验情况 重点跟踪检查的内容 药品生产质量问题的整改情况 是否有委托生产或接受委托生产情况 省 食品 药品监督管理部门对企业违反法律法规事项的处理意见或结果 再验证情况 四 我国GMP认证的监督检查 第四节药品召回管理 美国是全球最早诞生产品召回制度的国家 也是至今世界上实际运用产品召回措施最频繁的国家 据统计 1996 2005年美国共有3608次药品召回 其中处方药召回2790次 非处方药召回818次 目前 美国 日本 韩国 加拿大 澳大利亚和欧盟等国家和地区均已建立药品召回制度 如 美国联邦法典第21章 澳大利亚的 医药产品统一召回程序 加拿大 产品召回程序 这些文件为保障公众用药安全起到了至关重要的作用 药品召回管理办法 局令第29号 药品召回管理办法 于2007年12月6日经国家食品药品监督管理局局务会审议通过 现予公布 自公布之日起施行 局长 邵明立二 七年十二月十日 一 药品召回及其分类 药品召回 药品生产企业 包括进口药品的境外制药厂商 按照规定的程序收回已上市销售的存在安全隐患的药品 安全隐患 指由于研发 生产等原因可能使药品具有的危及人体健康和生命安全的不合理危险 一 药品召回的含义 二级召回 三级召回 1 2 3 一级召回 使用该药品可能引起严重健康危害的 使用该药品可能引起暂时的或者可逆的健康危害的 使用该药品一般不会引起健康危害 但由于其他原因需要收回的 二 药品召回的分类 根据药品安全隐患的严重程度 药品召回分为三级 主动召回 药品生产企业对收集的信息进行分析 对可能存在安全隐患的药品进行调查评估 发现药品存在安全隐患所实施的召回 药品监督管理部门经过调查评估 认为存在安全隐患 药品生产企业应当召回药品而未主动召回的 责令药品生产企业召回药品 根据药品召回发起者的不同 二 药品主动召回 药品生产企业应建立健全药品质量保证体系和药品不良反应监测系统 收集 记录药品的质量问题与药品不良反应信息 对可能存在安全隐患的药品进行调查 评估 召回存在安全隐患的药品 已发生药品不良事件的种类 范围及原因药品使用是否符合药品说明书 标签规定的适应症 用法用量的要求药品质量是否符合国家标准 药品生产过程是否符合GMP等规定 药品生产与批准的工艺是否一致药品储存 运输是否符合要求药品主要使用人群的构成及比例可能存在安全隐患的药品批次 数量及流通区域和范围其他可能影响药品安全的因素 药品安全隐患调查的内容 1 药品安全隐患的调查与评估 药品引发危害的可能性及是否已经对人体健康造成了危害对主要使用人群的危害影响对特殊人群 尤其是高危人群的危害影响 如老年人 儿童 孕妇 肝肾功能不全者 外科病人等危害的严重与