制药工程专业英语翻译.docx

一 药物生产根据其生产和来源，药物制剂可以分为三类：全合成原料（合成）天然产物3.部分合成产品（半合成）此书的重点在于1和3中最重要的化合物，即药物合成。然而，这并不是意味着天然产物或其它制剂就不重要。它们可以作为非常有价值的先导化合物，并且它们经常需要作为重要合成药物的起始原料或者中间体。表1给出了获得药物制剂的不同方法的概述。表一 制备药物的可能途径方法举例1.全合成-超过75%的药物制剂2.从天然原料中分离（天然产物） 2.1植物-生物碱;酶;强心苷;多聚糖;生育酚；类固醇前体(薯芋皂素,谷甾醇);柠檬醛(维生素A、E和K的中间产物)2.2动物组织-酶;肽激素;胆中的胆汁酸;胰腺中的胰岛素;血清和疫苗2.3其它原料-羊毛脂中的胆固醇;来自角蛋白和明胶水解的L-氨基酸3.发酵-抗生素,L-氨基酸;右旋糖苷;目的修饰的类固醇 e.g.11-羟基化作用; 还有胰岛素,干扰素,抗体，肽，酶，维生素4.天然产物部分合成修饰(半合成制剂)-生物碱;半合成-内酰胺抗体；甾类；人类胰岛素几种最初来源与天然原料的在治疗学上有重大意义的天然产物今天更加有影响力，即，通过全合成制备更加经济。这样的例子包括L-氨基酸，氯霉素，咖啡因,多巴胺，肾上腺素，左旋多巴，肽类荷尔蒙，前列腺素，D-青霉胺,长春胺和几乎所有的维生素。最近几年，发酵，即微生物过程，已经变得非常重要。利用现代技术和遗传选择的结果产生了高生产性能的微生物突变株，发酵已经成为对于广泛底物都选择的一种方法。真核微生物（酵母和霉菌）和原核微生物（单细胞细菌和放线菌）都可以作为生产菌株。可以获得下面的典型产物：1、细胞原料（单细胞蛋白）2、酶3、初级降解产物（初级代谢产物）4、次级降解产物（次级代谢产物）不考虑从特种微生物的粘液膜组织生产右旋糖苷，例如，肠膜明串珠菌，第2类和第3类对于药物的生产是一致的。右旋糖苷分子量为50,000-100,000，其本身可作为血浆的替代品。在初级代谢产物中，利用谷氨酸棒杆菌和黄色短杆菌的突变株生产L-氨基酸特别具有意义。利用这些微生物，可以生产大约350,000吨L-谷氨酸钠（食品添加剂）和大约70,000吨L-赖氨酸（补充植物蛋白）。更重要的初级代谢产物是嘌呤核苷，有机酸，乳酸，柠檬酸和维生素，如利用谢氏丙酸球菌生产维生素B12。在次级代谢产物中，首先被提及的一定是抗生素。下面的五类抗生素每年为世界贡献价值170亿美元。青霉素(产青霉菌突变株),头孢菌素（顶头孢霉菌),四环素(金色链霉菌),红霉素(红霉素链霉菌)氨基糖苷类(e.g.链霉素来自链霉菌)从微生物中已经分离了大约5000种抗生素，但是其中只有不到100种用于治疗使用。然而必须要记得，通过部分合成方法已经修饰得到许多衍生物用于治疗使用，在过去10年，单单从内酰胺半合成制备就得到大约5万种药剂。发酵可以在最大体积为400m的不锈钢发酵罐中进行。为避免微生物被噬菌体污染，整个发酵过程必须在无菌环境下进行。因为大多重要的发酵特有地发生在好氧环境，因此需要优良的氧气或者无菌空气供给。二氧化碳的来源包括碳水化合物，例如，糖蜜，糖类和葡萄糖。除此之外，微生物必须要培养在生长培养基中，培养基中要含有含氮化合物，例如，硫酸铵，氨水或者尿素，也需要无机磷酸盐。此外，还需要恒定的最适pH和温度。以青霉素G为例，发酵在200小时后结束，细胞体通过过滤分离。利用吸附或者萃取工艺将需要的活性物质从滤液中分离。生物体如果不是所需要的产品，由于具有较高的蛋白浓度，可以被用作动物饲料。利用现代的重组技术，可以获得能够生产其本身没有编码该基因的肽类的微生物。改造大肠杆菌使它可以生产人胰岛素的A链和B链或者胰岛素原的类似物。胰岛素分离后可以选择性地形成二硫键，最终的提纯可以通过色谱分离过程实现。利用这种方法可以完全不依赖任何动物来源的胰腺材料获得人胰岛素。其它重要的肽类，激素和酶都利用这种方法合成，例如，人生长激素，神经刺激肽，生长激素抑制素，干扰素，组织血纤维蛋白溶酶原激活剂，淋巴因子，钙监管机构像钙调蛋白，蛋白疫苗，还有用于诊断的单克隆抗体。在单细胞微生物中存在的酶或酶体系可以用于定向的立体选择性和区域选择性的化学反应。这个操作的方法（原理）在类固醇化学反应中特别有利。这里我们仅仅涉及黄体酮的微生物11-a-羟基化生成11-a-羟基黄体酮，11-a-羟基黄体酮是一种合成可的松的关键产品。如今分离的酶是重要的，不仅仅因为酶催化的淀粉的糖化和葡萄糖到果糖的异构化技术方面的重要性，他们在大量的疾病诊断试验过程和治疗监测的酶分析过程也是很有意义的。许多酶本身被作为活性组分。因此，包含蛋白酶（如胰凝乳蛋白酶,胃蛋白酶,胰蛋白酶），淀粉酶，脂肪酶的制品通常与合成的抗酸剂联合促进消化。溶栓酶和尿激酶在溶解血栓剂中非常重要，天(门)冬酰胺酶在治疗白血病中作为细胞生长抑制剂。最后提到的一定是酶作为”生物催化剂”在化学反应中的重要应用，在这些化学反应中利用生物催化剂的定向选择。著名的例子是酶裂解N-乙酰基-D，L-氨基酸的外消旋化合物，生成L-氨基酸，利用青霉素水解酶的方法从青霉素G生产6-氨基青霉烷酸，和天门冬氨酸酶催化的立体特异性的氨水和反丁烯二酸的加成反应，用于生产L-天门冬氨酸。jieyanwang在这些应用中，酶可以以某种方式结合在载体上，以固定化的形式来应用，以此方式用作多相催化剂。因为固定化酶可以容易地从反应介质中分离并可以再循环利用，这是固定化酶的优势。依赖于蛋白酶的特殊功能的另一个重要工艺是应用于半合成人胰岛素的生产。该工艺以猪胰岛素开始，过程中链的30位的丙氨酸在胰蛋白酶的选择性作用下被苏氨酸叔丁基酯替换。胰岛素酯被分离，水解成人胰岛素，通过色谱层析过程被最后纯化。酶的来源不仅包括微生物还包括植物和动物材料。表1中已经显示所有药物制剂中超过75%是通过全合成获得的。所以合成路线的知识是有用的。对合成路线的理解也使识别出制剂被中间产物和副产物所污染成为可能。为了有效的质量控制，许多国家的注册机构要求有生产过程中全面的文件，作为注册药物的基本要素。对药物合成的认识也为研发化学家提供了宝贵的鼓励。这里既没有首选的所有具有药物活性化合物的结构类型，也没有推荐的反应类型。这意味着涉及几乎整个有机化学和部分金属有机化学领域。然而，大量的起始材料和中间产物是更经常使用的，所以知道从初始化合物制备他们的可能性是有用的。由于这个原因，在本书中阐明特别重要的中间体的制备是合适的。这些后面的中间体在数量巨大的制剂的合成过程中是关键的化合物。因为（后面的中间体）涉及了大部分产量巨大的化合物。相似的情形，对基于工业化的芳香化合物甲苯，苯酚和氯苯的中间体这也是确切的。更多的关键化合物可以在表中显示，这个表在追踪化学合成的交叉关系中有用。除了实际的起始原料和中间体，作为反应溶媒和重结晶纯化都需要溶剂。经常使用的溶剂是甲醇，乙醇，异丙醇，丙酮，乙酸乙酯，苯，甲苯和二甲苯。其次，乙醚，乙二醇醚，四氢呋喃，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜用于特殊的反应中。大量使用的试剂不仅仅是酸（盐酸，硫酸，硝酸，醋酸），还有有机和无机碱（氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钾，碳酸氢钠，氨水，三乙胺，吡啶）。此外的辅助化学药品包括活性炭和催化剂。所有这些辅助的化学药品（像中间体）可能是终产物不纯的原因。1969年世界卫生组织出版了“药品质量安全管理”专题论文。附录2涉及“正确的制备程序和药品质量安全管理”（世界卫生组织技术报告，No.418,1969,附录2;No.?567,1975,附录1A）。期间，这被称为药品生产质量管理规范或GMP标准，并且现在在药物生产中需要执行这个标准。这个标准构成了涉及药物生产的质量证书的相互承认和生产企业检查的基础。很久以前，美国药品权力机构，美国联邦食品和药品监督局，已经出版了与WHO标准相似的药品制备的规则，并且严格执行。出口像这些终产物类的药物到美国需要FDA对生产资质进行常规检查。在这里仅仅说明，如此仔细的控制不仅适用于产品，也适用于原材料（起始材料的控制），而且适用于中间产物。明显地，生产的工业和卫生设备和保存区域必须满足规定的环境。既然只有少量化合物是大量制备的，例如乙酰水杨酸，扑热息痛（.4乙酰氨基酚,4乙酰氨基酚）和维生素，大部分实际的生产使用多用途（多产品）的设备。必须要特别注意以避免其它产品的交叉污染，这以通过对使用过的设备良好清洁来实现。需要详细的记录和描述所有储存的中间体和产物。第五单元 药品研发 yidonhdianyuan cdb1、引言药品开发是一个非常复杂的过程，需要在广泛的不同功能性团队之间进行大量的协调和沟通这个过程是昂贵的，特别是在临床开发的后期阶段，其中涉及到对数百名病人的研究。据目前的估计，一个新药的开发成本约2.3亿美元（1987年的美元），并且从起动临床前的开发阶段到首次上市（不包括监管延迟），需要花费7-10年。药物开发是一项高风险业务，虽然（淘汰）比率不断上升，在完成了首次人体研究的每十个新化学实体中，大约只有一个会成为产品。随着候选药物开发的进行，失败的风险在前进的道路上，会像跨栏似的降低。失败的典型原因包括：不可接受的毒性，缺乏功效，或不比竞争产品有优势（图1）。进入开发阶段的新化学实体（NCES）的淘汰率。平均每400 1000个所合成的化合物只有1个能进入开发过程。不包括抗感染药）NCES开发终止的原因：1：缺乏疗效2：药代动力学3：动物毒性4：其他因素5：对人的不良影响6：商业上的原因2、药品研发 对候选药物是否有可能提供有竞争力的优势方面的评估，首先需要强调的是应达到一整套的产品目标或目标产品的特性。应当特别注意竞争者（指药物）之间的差异。随着对有限的处方、医疗保健费用以及药品经济学的日益关注，这种情况变得越来越重要（本章稍后讨论）。 包括诸如每日一次给药、更快的起效作用、比主要竞争者具有更低副作用的特性等目标在内，（药物开发的）目的特性将定义候选药物将被开发的（疾病）适应症。随着候选药物的开发阶段的进展，以及候选药物或竞争药物的新数据的获得，（药物开发的）目的特性可以再定义或修正。合乎逻辑的下一个步骤就是明确开发战略，例如，哪个（疾病）适应症要优先开发，以哪些国家作为药物的目标市场，然后确定能获得监管机构的批准和商业成功的必要核心临床研究（内容）。 本章将描述一个新药成功开发过程所需的主要活动。所有这些活动，其中有许多是相互依存的，需要认真规划和协调。快速向市场收集高质量的数据是成功的关键。确定需要测定花费的时间来获得登记的活动的步骤，以项目管理术语而言，被称为关键步骤。在研究开始之前，计划和准备、并监控和管理问题以及确保关键步骤如期进行，这是非常重要。由于经济压力和竞争强度的增加，企业探索如何缩短这一关键步骤是很重要的。并行开展这些活动，或将通常按顺序开展的研究进行重叠，往往会涉及到风险的增加；但节省时间的红利可以使这种战略值得这样做。 新药开发的关键步骤贯穿于化合物的初期合成、亚急性毒理学研究和随后的临床计划。一个展示典型的候选药物的关键步骤活动的图表如下所示 下列各部分强调了药物开发工作的具体目标和活动内容。在每个技术学科里的活动按时间先后排列的顺序大致作了介绍。在任何时候，在所有这些领域的工作可能是平行进行的。这些大多数工作的时序和所作出的成果对其他学科里的工作有着直接的影响。 药物开发的主要阶段是临床前期（化合物可给人体服药前的所需的研究）、I阶段（通常在健康志愿者身上的临床研究）、期（病人身上的初期疗效和安全性和治疗剂量调查研究）和期（在几百个病人中的研究）。然后附述一个由国家监管当局随后审查的上市申请档案的汇编。3化学品的开发 候选药物的快速开发是取决于足够数量的化合物的可获得性。该化合物的纯度需要达到一定的标准，以便它用于安全性（毒理学）、药学的和临床的研究。最初，化学家将进行小到中等规模的研究，考察采用几种不同方法制备该化合物，以便确定该化合物的最佳合成路线。这里“最佳” 可能意味着多种因素的组合，例如，最有效，最廉价安全，或产生最少的废物。最终产品和中间体及杂质的分析在确定最佳的合成方法中起着关键作用。分析方法的开发和验证对于支持工艺开发和保证原料药的纯度是必要的。在某些情况下，杂质的含量可能高得令人无法接受，要么需要开发改进的纯化程序，要么需要对合成过程大量调整。其主要目的是确保化合物的成分可知，最终所制备的物料尽可能的纯净。随着候选药物开发的进展，所需化合物的数量越来越多。不同测试所需的物料的数量，往往取决于化合物的实际效力和剂型。中试工厂可以被看作是一个小型规模的制造机构。在转入中试工厂前，需要对化学合成进行广泛的评估和测试，以确保任何的改变和危害降至最低。（制备）程序要优化，特别注重开发环境可接受的处置废弃物的方法。一旦被批准和销售，药品的生产所用的大量原料药，其商业化生产将可能采取更大规模进行或在登记的制造工厂进行。4配方开发药物的剂型，是指病人服用药物的方式。存在形式繁多的从贴剂到吸入到鼻腔内药品的可能的剂型。较常见的剂型包括口服片剂或胶囊、口服液、外用药膏或霜剂、和注射剂。或特定候选药物的剂型或形态的选择在目标特性中也要被定义。有时，一个更简单的剂型，例如口服液，会被选择来进行早期人类临床研究。在药物开发过程的早期、高风险阶段，这可以节省时间和预付成本。后期的临床研究将使用预期要销售的剂型。无论是什么剂型，药物和其他物料的组合构成它必须符合一定标准。最重要的标准之一是有足够的稳定性。这意味着，预先确定的效力水平必须，例如，两年或三年后，能继续保持。一种剂型所产生的稳定剂数据将决定它的保质期（贮藏寿命）和推荐的储存条件。在开发的早期，其保质期可能仅限于数月。只要药品的使用期限足以超过临床研究或研究的阶段，这就不会是个问题。5药理学在候选药物考虑到人之前，它对主要系统的药理作用研究往往在大量的物种上进行了研究。所研究的身体系统包括心血管的，呼吸的和神经系统；对总体行为的影响也会研究。 由于它们的特殊的作用或者因为它们的共同使用，有时进行实验是为了理解候选药物是否对其他药物的作用有干扰，这些药物可能要与候选药物同时服用。应当对药物的任何协同作用或拮抗作用进行研究，任何必要的警告必须发布给临床研究者。（这可能被认为有必要在临床研究进一步研究这些作用，以及任何潜在的或已被证明的药物相互作用可能记录在药物的产品标签上。）特别是如果该候选药物的治疗窗宽很小时，确定一种物质可能应用于过剂量的管理的情况，这也可能是适当的。6安全性评价在药品开给人服用前所开展的动物毒理学测试的目标，是为了排除不可接受的毒性化合物，识别潜在的靶器官和药物不良反应的时序。这意味着，在早期人类研究中这些器官和组织可以特别注意而得到监测。对有毒作用是可逆的还是不可逆转的、它们是否可以预防的、（如果可能的话）毒理学作用机制的确定，是重要的。使药物在人类的血中浓度和各种动物物种的血中浓度的响应建立相互关联也是重要的。 对于人在候选药物评价所需的毒理学研究，将与所推荐的临床应用时的给药途径和临床研究的治疗持续时间有关。剂量的大小和使用频率，以及毒理学研究的持续时间在人体获准测试的主要决定因素。许多国家，包括英国、美国、澳大利亚和北欧国家，都有涉及在人类治疗持续时间和需要在两个物种中进行的毒性研究的时间长短的监管指南。指南的要点引用在随后的章节里。 最初，增加测试物质剂量的药理作用建立于少量动物的急性毒性研究，一般采用两种给药途径（一种用于人体）。（所得的）结果给随后的慢性毒性试验，提供了一个最大耐受剂量的参考值，有助于剂量水平的选择，以及确定靶标器官。 随后的亚急性毒性试验的主要目的是确定候选药物在动物长期给药后是否有足够的耐受性，从而作为对人类可能产生的不良反应的参考。使用与人相同的给药途径，在先于人的该化合物的给药前，两个物种（一个为非啮齿类）的两到四个星期（每日剂量）的研究是必需的。三个剂量水平通常是必要的：每天的低剂量应是所期望的治疗剂量的低一数量级，最高剂量应显示出一定的毒性。 评价新化学实体的通用指南应该是一个为期14天以上毒理学研究需要支持正常的志愿者在第I阶段的单剂量接触一个新的候选药物。支持7至10天时间的临床研究，要求为期30天的毒理学研究。而超过7至10天直至30天的临床研究则需要有至少90天的毒理学研究的支持。 这些要求应在计划药物开发之前就明确说明。未来临床试验的持续时间和大概的时序安排需要提前好好地深思熟虑，以便做好安排并进行适当的毒理学研究，以支持临床计划并避免任何延误。 两种类型的安全测试是用来检测候选药物在人体产生肿瘤的能力。第一类是短期的体外遗传毒性试验，例如细菌试验。第二类是是在小鼠和大鼠身上进行的动物长期致癌性研究；他们往往二年的时间长度覆盖了动物寿命的很大一部分。小鼠和大鼠的使用，因为他们的寿命相对较短，体积小，容易获得。此外，有关这些物种的特定种族的自发疾病及肿瘤所积累的知识，大大有助于解释研究结果。 开展长期毒理学和致癌性研究是为了获得试验的批准，并最终向市场推出了人类长期服药的产品。这些研究可能需要在后期临床前/早期临床阶段就开始，以“支持”随后的临床计划。长期毒性试验通常包括两个物种（一个为非啮齿类）的6-12个月持续时间的毒性研究。以前测试到的任何毒性会进行更密切地调查，例如在血液样本中观测到额外的酶。生殖毒理学则是指涉及化合物对繁殖能力、胎儿畸形，产后发育的影响的部分毒理学。在育龄妇女的临床研究之前，监管部门要求有两个物种（通常是大鼠和家兔）以及男性志愿者的临床资料畸形学的数据。在男性受试者的临床研究之前，则不要求生殖方面的数据。化合物对生殖的影响随着暴露发生的生殖周期而不同，要设计研究来观测这些阶段。要设计畸形学研究来检测胎儿畸形，生殖研究来调查化合物对繁殖性能的影响，产前和产后研究来研究幼崽的发育。第六单元 从茶叶中提取咖啡因 在本实验中，将从茶叶中提取咖啡因。分离时存在的主要问题在于：咖啡因在茶叶中并非单独存在，而是伴随有其他的天然物质，故咖啡因必须与这些物质分离开来。茶叶的主要成分是纤维素，是所有植物细胞的主要结构材料。由于纤维素几乎不溶于水，故在分离操作过程中不会产生问题。另一方面，咖啡因是水溶性的，是被提取到被称为“茶”的溶液里的主要物质之一。在茶类植物的树叶材料中，咖啡因的组成高达5%重量。单宁也溶于用于提取茶叶的热水中。单宁这个术语并不是指一个单一均匀的化合物，或甚至一些具有相似化学结构的物质。它是指一类具有某些共同属性的化合物。 丹宁是分子量在500至3000之间的酚类化合物。它们被广泛用于“鞣制”皮革。他们能将生物碱和蛋白质从水溶液中沉淀析出。丹宁通常分为两类：能被水解的丹宁和不能被水解的丹宁。 存在于茶叶中的第一种类型的丹宁，水解时通常会产生葡萄糖和五倍子酸（没食子酸）。这类丹宁是五倍子酸和葡萄糖的酯。它们代表着葡萄糖中的几个羟基被二糅酰基所酯化的结构。存在于茶叶中的非水解性的丹宁是儿茶酸的缩合聚合物。这些聚合物的结构不一一致，但儿茶酸分子通常都以在环的4和8位（成键）而连接在一起。 当丹宁被萃取到热水里，能水解的部分发生部分水解，这意味着游离的五倍子酸存在于茶中。丹宁，由于它们的酚羟基；五倍子酸有羧基，两者都是酸性的。如果把碳酸钙，一种碱，加到茶水中，就形成这些酸的钙盐。用氯仿可以从碱性茶溶液中萃取出咖啡因，但五倍子酸和丹宁的钙盐都不溶于氯仿，因而留在水溶液中。 茶溶液的褐色是由于黄酮类色素、叶绿素，以及他们各自的氧化产物所造成的。叶绿素虽然有点溶于氯仿，但茶叶中的其它物质大多数都不溶。因此，碱性茶溶液的氯仿萃取层可以得到几乎纯净的咖啡因。氯仿（沸点61oC）很容易蒸馏祛除去而留下咖啡因粗品。咖啡因可用重结晶法或升华法来纯化。在本实验的第二部分中，咖啡因会被转化为一种衍生物。化合物的一种衍生物是通过一个简单的化学反应由原始化合物形成的第二种化合物，具有已知的熔点。试图明确鉴定一个有机化合物时，往往是习惯性地将它转化成一个衍生物。如果第一个化合物，此处为咖啡因，和它的衍生物都与在化学文献（例如，一本手册）已报道的熔点相匹配，就可以认为其间决不能存在巧合，而最初化合物咖啡因的身份也就被确切地证实（确证）了。 咖啡因是一种碱，能与酸反应生成盐。使用水杨酸制成咖啡因的衍生盐，即咖啡因水杨酸盐，以鉴定从茶叶分离出来的咖啡因的身份。特别说明 处理氯仿时要小心。它是一种有毒溶剂，你不应该过度呼吸它或把它溅在自己身上。当丢弃废茶叶，不要将其放在水槽里，因为它们会阻塞排水管。应将它们丢入垃圾容器。 程序 在一个装有回流冷凝器的500 ml三颈圆底烧瓶中放入25 g干茶叶，25 g碳酸钙粉末和250 ml水。塞住烧瓶中未使用的开口，回流加热混合物20分钟左右。使用本生灯加热。乘热将溶液用槽纹滤纸靠重力过滤，使用诸如ED 617和S S 595号快速滤纸。如果有堵塞，就需要更换滤纸。冷却过滤（过滤液体）到室温，用分液漏斗将此滤液用每份25ml 氯仿提取两次。合并的两份氯仿于100ml 圆底烧瓶中，组装一个简单的蒸馏装置，通过蒸馏除去氯仿。使用热蒸汽浴加热。蒸馏烧瓶中的残留物含有咖啡因和可按如下（结晶法）中所述进行提纯。保存蒸馏出的氯仿。在下一步中会使用一些氯仿。剩余的氯仿应放置在一个收集容器中。结晶（纯化） 将氯仿萃取茶溶液操作中所得到的残渣，溶于你从萃取从蒸馏操作中所保存的10m1 氯仿中。它可能需要在蒸气浴上加热混合物。将溶液转移到一个50ml 烧杯中。再用5m1 氯仿烧冲洗烧瓶，并将其并入到烧杯中。在通风橱里将现在呈浅绿色的溶液在蒸汽浴上加热蒸发至干。 蒸发氯仿所得到的残渣再通过混合溶剂法来结晶。将残渣溶解在少量（约2-4 ml）热苯中，并添加刚好足量的高沸点(60 oC to 90 oC)石油醚（或轻汽油）以使溶液变成轻微浑浊状。另外，丙酮也可用于简单的结晶，而无需第二中溶剂。冷却溶液，用赫尔什漏斗通过真空过滤收集晶状产品。如果有必要，可采用相同的方法将产品再次结晶，并让产品在吸滤漏斗中保持（即抽滤）一段时间至干。称重产品。以茶叶为基准，计算重量百分比产率，并测定熔点。如有需要，该产品可下一个实验中所描述的升华法进一步纯化。衍生物 在一个小烧杯中，通过在蒸汽浴上温热混合物而使0.20 g咖啡因和0.15 g水杨酸溶解15ml 苯中。添加约5ml 高沸点(60 oC to 90 oC)石油醚，冷却混合物和结晶。可能需要在冰水浴中冷却烧杯或添加少量额外的石油醚来诱导结晶。用赫尔什漏斗通过真空过滤收集晶状产品。放置在空气中以干燥产品，并测定其熔点。对照检查文献值进行核对。把样品放在一个附有标签的小瓶中提交给指导老师。第十一单元 片剂（片剂剂型）在治疗中的作用口服给药途径是通过给药获得全身作用效果中最重要的方法。除了胰岛素疗法之外，肠外给药途径通常不用于（病人的）自主性用药。而局部给药途径则是在最近才被用来把药物送到体内从而产生全身作用。这种途径有两种上市产品：用于治疗心绞痛的硝酸甘油酯和用于治疗晕动病的莨菪胺。今后肯定还会有其他的药物相继出现，但是局部给药的途径在有效的药物吸收从而获得全身性药物作用方面仍有其局限性。在病人处于昏迷状态或病人不能吞咽的医疗急救处理中，肠外给药途径是很重要的，同时它也给住院的病人提供了各种不同类型的维持疗法。然而，可能至少有90%的被用于产生全身作用的药物是通过口服的途径给药的。当一种新的药物被研发出来的时候，制药公司问的第一个问题就是这种药物能否有效地通过口服给药途径来达到预期的效果。如果不能，那么这种药物就要被降级到医院或者医生的办公室里。如果病人的自主用药不能实现，那么（这种）药物的销量就会是能实现病人的自主用药的药物销量的很少一部分。在所有通过口服来给药的药物当中，固体口服制剂是（人们）偏爱的产品种类。其原因如下：药片和胶囊代表着单元剂量的形式，其中通常已经放置好了一个剂量的药物。相应地，液体口服制剂，比如说糖浆、悬浮液、乳剂、溶液和酏剂，则通常被设计成在5-30?ml?（液体中）包含一个剂量的药物。病人会被要求用茶匙、调羹或其他测量装置来衡量他自己的用药量。病人自己用药时这种剂量测量方法，其误差范围通常在20%-50%之间。液体口服制剂和药片相比还有其弊端和局限性。它们运输起来更昂贵（一剂量液体制剂重5?g?或者更多，而普通的药片只重0.25-0.4?g?），而且对于液体制剂来说，在运输过程中的破坏和泄漏相对于药片而言也是一个更为严重的问题。药物味道的掩蔽通常也是个问题（如果说药物在溶液中溶解，甚至只是部分溶解）。另外，液体也比较不易携带，而且同样数目的剂量，液体制剂在医生的药架上占据的空间（比药片）要多得多。液体形式的药物通常比处于干燥状态的药片不稳定（不仅在化学上，物理上也是），而且其有效期也相对较短。（人们）需要小心注意以确保产品在储存或正常的拆封使用条件下，不会有严重的微生物负担（保存要求）。制造液体形式的药物有三个基本的原因：1、对于某些类型的产品（例如止咳药），液体剂型已经逐渐成为人们期望的形式了。2、液体形式的药品更有效（例如许多吸附剂和抗酸剂）。3、（液体制剂）药物在小孩儿和老年人中运用相当普遍，对他们来说，吞咽固体的口服制剂有些困难。性质设计和制造压缩片剂的目的是要通过口服把正确数量的药物以适当的形式，在适当的时间送达期望的位置，在此之前还要保护药物的化学完整性（不受破坏）。除了被加进药片当中的药物组分的物理和化学性质之外，药片实际的物理结构设计、制造过程和完整的化学组成都对药物的功效有深远的影响。药片应当是一种优良的产品，有其自身的特点，同时不能有诸如缺损、裂隙、褪色、污染之类的缺陷；应该能经得住机械撞击的考验，这些撞击在药片的生产、包装、装运和分发过程? 中都会有遇到；还应该有化学和物理上的稳定性，使其在一段时间内能维持自身的物理性能。药用科学家们现在已经知道，片剂的很多种物理性质都会在环境或压力条件下发生改变，而在一些片剂系统中，尤其是片剂对生物利用度的影响方面，片剂的物理稳定性比其化学稳定性更重要更受关注。另一方面，片剂还必须能以一种可预测的、可再生的方式把药物成分释放到体内，而且必须有适当的化学稳定性使其（有效）成分不会随时间而改变。在许多情况下，这些目标都是互相抵触的。只强调（获得）预期药效的药片设计可能会生产出物理性能不足的产品，而只偏重于物理方面的药物设计就可能会生产出疗效有限并且参差不齐的产品。作为这一点的例子就是，Meyer和他的同事提供了14种硝化呋喃妥英产品的信息，这14种产品全都通过了概略的物理要求，但是，统计数据显示，它们在生物利用度上却表现出明显的差异。第十三单元 无菌产品无菌产品无菌产品是不含微生物活体的治疗剂剂型，其主要包括非肠道用的、眼用的和冲洗用的制剂。这之中，非肠道用产品在药物剂型当中是（较为）特别的因为它们是通过皮肤和黏膜被注射到人体内部的。这样，由于它们进入了高效率的人体第一道免疫防线皮肤和黏膜，（所以）它们必须没有微生物感染和有毒成分，同时又（必须）具有特别高的纯度。这些产品的制备过程中涉及到的所有组分和（工艺）流程都必须经过选择和设计以尽可能地消除各种类型的污染，无论是来自物理的、化学的，还是微生物的。?眼用制剂尽管没有被引入到内部体腔，但它仍与对污染（物）敏感的组织有接触，因此，对眼用制剂也要求（与非肠道用制剂）类似的标准。冲洗液现在也要求满足和非肠道用溶液一样的标准，因为在冲洗过程中，大量的冲洗液都可以通过敞开的血管伤口或者擦伤的黏膜组织直接进入到血液。因此，本章中描述的有关非肠道用溶液大批量生产的特点和标准，对于冲洗液同样适用。无菌产品通常是溶液或者悬浮液，但甚至也可以是用于组织对端植入的固体药丸。对于少量的这种产品，使其污染降到最低的工艺控制可以相对容易地实现。（但）随着产品量的增加，控制工艺流程从而防止污染的困难也会增加。因而，无菌产品的制备已经成为药品加工里一个高度专业化的领域。制定的标准、人员的态度和工艺流程的控制都必须有着优秀的水平。赋形剂到目前为止，最常被用于无菌产品的溶媒就是水，因为水（也）是所有自然体液的溶媒。该用途所要求的优良特性在美国药典的注射用水专题论文中有所描述。但对于某些产品来说，要求可能会更为苛刻。水质检验的一种最普遍的测试就是固体总含量，一种对水中解离的和不解离的有机物和无机物在重量上的评估。然而，一种用时较少的测试水导电性的电解测量则是最常用的（测试方法），它通过把电极浸入水中测出具体的电导率，就可以实现即刻测量，是一种基于水中离子含量的测量方法。电导率可以通过表头刻度盘以电导微姆欧、电阻兆欧姆或者离子含量ppm NaCl的形式显示出来。作为水纯度的指示，这种测量方法的正确性只是推理性的，因为一些生产高纯度水的方法，比如蒸馏和反渗透，可以将不解离的物质同那些解离的物质一起除去。但是不解离的物质例如热原，可以不以离子的形式存在，因而不能被这种方法检测出来。因此，对于除离子之外的（其他）污染物，还需要进行另外的检测。具有特殊用途的注射用水的水质附加测试在美国药典中有专篇描述。当把注射用水和无菌注射用水所允许的固体总含量做比较时，你会发现无菌注射用水允许有相当高的值。这是必要的，因为后者是经过灭菌的，通常是通过一种热途径，在一个在一定程度上溶解于水的容器中。因而，其固体含量会比没有灭菌的产品要高得多。另一方面，官方对于注射用水所允许的10ppm的固体总含量，对于许多产品来说作为溶媒其值可能都太高了。事实上，注射用水其电导一般不应该超过1微姆欧（1兆欧，大约0.1ppmNaCl）。添加剂添加到产品当中用以提高产品稳定性的物质，对于几乎每种产品来说都是必不可少的。这样的物质包括增溶剂、抗氧剂、螯合剂、缓冲剂、tonicity contributor、抗菌剂、杀菌剂、水解抑制剂、消沫剂和许多其他的有专门用途的物质。同时，这些组分必须不能对产品有不利影响。一般来说，添加剂必须在病人的给药量范围内是无毒的。它们不应该干扰（产品的）治疗效果，也不能干扰有效活性化合物的测定。在产品的整个有效期内，需要它们时，它们必须存在并且有效。因此，对这些物质必须非常小心地进行挑选，而且对它们对整个配方的影响也必须进行评估。一篇关于用在非肠道用产品中的赋形剂和调节这些产品pH的方法的综述，最近已经出版，更多的详细信息可参阅之。配方非肠道用产品的配方涉及一个或者更多组成部分间的结合，这些组成部分（各自）都含有一种用以提高产品方便性、可接受性或者疗效的有效成分。（人们）很少愿意把药物仅仅以一种无菌的、干燥的粉末（的形式）配售，除非（把它做成）稳定的液体制剂的配方是行不通的。另一方面，治疗剂（药物的有效成分）是具有它所属化合物种类的物理和化学反应特性的一种化合物。因此对每一个两种或更多组成部分间的结合都必须有一个仔细的评估，弄清楚会不会有不良反应发生。如果有，则须找到改进配方的方法以使反应消除或者降低到最小。因此，无菌产品的配方是对负责人员知识和独创性的一个挑战。配方设计师可得到的关于治疗剂（药物的有效成分）物理和化学性质的信息量通常是很少的，尤其当治疗剂是一种新的化合物时。关于（治疗剂）基本性质的信息，包括分子量、溶解度、纯度、依数性和化学反应性，必须在一种好的组建配方的方法可以开始之前得到。配方的改善是一个连续不断的过程，因为药物或整体配方的一些重要性质只有在贮存或者使用了很长时间之后才可能会变得明显。然而，由于美国食品及药物管理局大量的测试要求文件，（使得）只有那些杰出的配方才能继续发展成为上市产品。生产生产过程包括从配方的各个组成部分的积聚和结合到产品封装入用于分售的单个包装内的所有步骤。和这些过程有紧密联系的是搬运人员和执行这些步骤的设备。计划出来的最理想的过程也会因为没有正确态度或没有接受正确培训的人员或者不能提供一个有效的控制环境的设备而变得无效。为了增加成功的生产操作的保证，所有的过程步骤在证明是有效的之后都要仔细地归纳成书面材料，这些书面的过程步骤经常被称为标准操作规程（SOPs）。这些规程是不允许进行临时改动的;任何改动都必须经过和原有的书面规程一样的证明步骤的证明。而且，还需要做大量的记录，以便在生产过程的最后用来保证：所有的步骤都是按照规定执行的。这是美国食品及药物管理局药品生产质量管理规范中所强调的一个方面。这些中间控制对于保证产品的质量来说是必要的，因为这些保证甚至比产品发行测试的控制还重要。一件优质产品的生产，是车间里在开发、执行和确认有效标准操作规程中的那些品质保证、生产和质量控制人员不懈而专注的努力的结果。第二十四单元 催化抗体：新一代生物催化剂“酶如何作用”的一个最有说服力的理论就是：相对于反应物和产物的基态的能量，它们可以降低反应的过渡态的自由能。这一概念被用来描述催化抗体作为酶的潜在能力。可以通过抗体的方式合成酶也许是可能的：一种方法是将抗体制备到半抗原基团上，这类似于一个给定反应的过渡态。半抗原是能够携带可刺激产生抗体的小分子化学半抗原基团的大分子。?1986年，位于加利福尼亚的两个研究小组率先报道了制备出具有酶类似活性的抗体，即为人熟知的能催化水解酯和碳酸酯的异酶。尽管这种征求抗体的过渡态类似物的程序是第一个成功产生催化抗体的方法，但它