(邹小军)纳米材料及其在生物医药领域中的应用.doc

纳米材料及其在生物医药领域中的应用邹小军1 孔令斌2（1. 山东鲁抗集团有限公司，山东济宁，272023）（2. 兰州大学化学化工学院，甘肃兰州，730000）摘要：综述了纳米材料的基本概念、分类、结构、特性、制备方法，并对纳米陶瓷材料、纳米碳材料、纳米高分子材料以及纳米复合材料等在生物医药领域中的应用做了介绍。关键词：纳米材料，结构与特性，制备方法，生物医药纳米材料是指其微观结构至少在一维方向上在纳米尺度范围的各种材料1，其晶粒或颗粒尺寸在1-100nm数量级，主要由纳米晶粒和晶粒界面两部分组成。由于晶粒或颗粒在纳米量级，导致界面原子含量很高，晶界原子可高达15%-50%。又由于原子排列互不相同，界面周围的晶格原子结构互不相关，使得纳米材料成为介于晶态与非晶态之间的一种新的结构状态。此外，由于纳米晶粒中的原子排列的非无限长程有序性，使得通常大晶体材料中表现出的连续能带分裂为接近分子轨道的能级。高浓度界面及原子能级的特殊结构，使纳米材料具有不同于常规材料和单个分子的特殊性质，并且使之在生物、医药领域具有重要的应用价值。1 纳米材料的分类目前由于对纳米材料的很多机理没有彻底搞清楚，所以在分类上不是很统一。按结构一般分为四类：（1）三维纳米材料，晶粒尺寸至少在一个方向上在纳米范围内的纳米材料；（2）二维纳米材料，具有层状结构的纳米材料；（3）一维纳米材料，具有纤维结构的纳米材料；（4）零维纳米材料，具有原子簇和原子束的纳米材料。2 纳米材料的结构纳米材料由两种结构组元构成：晶体组元和界面组元。晶体组元由所有晶粒中的原子组成，这些原子都严格地位于晶格位置上；界面组元由处于各晶粒之间的界面原子组成，这些原子由超微晶粒的表面原子转化而来。在由超微晶粒组成的纳米材料中，界面无序原子占总原子数的比例很高。界面原子结构由相邻晶粒的相对取向和边界倾角决定。如果晶粒取向是随机的，则纳米材料的所有晶粒间界将具有不同的原子结构，此结构有不同的原子间距表征。所有晶界的原子间距不同，从统计意义来说，不具有择优的原子间距，则这些界面的平均结果将导致各种可能的原子间距取值，亦即可以认为界面组元的原子结构即不具有晶体的长程序，也不具有非晶态的短程序；但从另一个意义上说，界面原子是由晶粒表面原子组成，所以这些原子具有某种特殊的序。总之，界面原子处于一种特殊化原子状态2，是一种物质状态纳米态。3 纳米材料的特性3.1 小尺寸效应当纳米微粒尺寸与光波的波长、传导电子的德布罗意波长以及超导态的相干长度或穿透深度等物理特征尺寸相当时，晶体周期性的边界条件将被破坏，光、力、热、电、磁、化学活性等性质与普通粒子相比均有很大变化，这就是纳米粒子的小尺寸效应（也称体积效应）。3.2 表面与界面效应纳米微粒由于尺寸小，表面积大，表面能高，位于表面与界面的原子占相当大的比例。这些表面原子处于严重的缺位状态，因此其活性极高，极不稳定，遇见其它原子时很快结合，使其稳定化。这种活性就是表面与界面效应。4 纳米材料的制备方法纳米材料的制备方法很多3，按制备原料的状态来分，有固相法、液相法和气相法；按反应物状态来分，主要有干法和湿法；按制备手段来分可分为物理方法和化学方法。4.1 物理方法4.1.1 真空冷凝法用真空蒸发、加热、高频感应等方法使原料气化或形成等粒子体，然后骤冷。其特点是纯度高、结晶组织好、粒度可控，但技术设备要求高。4.1.2 物理粉碎法通过机械粉碎、电火花爆炸等方法得到纳米粒子。其特点是操作简单、成本低，但产品纯度低，颗粒分布不均匀。4.1.3 机械球磨法采用球磨方法，控制适当的条件得到纯元素、合金或复合材料的纳米粒子。其特点是操作简单、成本低，但产品纯度低，颗粒分布不均匀。4.2 化学方法4.2.1 气相沉积法利用金属化合物蒸气的化学反应合成纳米材料。其特点是产品纯度高，粒度分布窄。4.2.2 沉淀法把沉淀剂加入到盐溶液中反应后，将沉淀热处理得到纳米材料。其特点是简单易行，但纯度低，颗粒大，适合制备氧化物。4.2.3 水热合成法高温高压下在水溶液或蒸汽等流体中合成，再经分离和热处理得到纳米粒子。其特点是纯度高，分散性好、粒度易控制。4.2.4 溶胶凝胶法金属化合物经溶液、溶胶、凝胶而固化，再经低温热处理而生成纳米粒子。其特点是反应种类多，产物颗粒均匀，过程易控制，适于氧化物的制备。4.2.5 微乳液法两种互不相容的溶剂在表面活性剂作用下形成乳液，在微泡中经成核、聚结、团聚、热处理后得到纳米粒子。其特点是粒子的单分散和界面性好。5 纳米材料在生物医药领域中的应用5.1 纳米陶瓷材料常规陶瓷由于气孔、缺陷的影响，存在着低温脆性的缺点，它的弹性模量远高于人骨，力学相容性欠佳，容易发生断裂破坏，强度和韧性都还不能满足临床上的高要求，使它的应用受到一定的限制。而纳米陶瓷由于晶粒很小，使材料中的内在气孔或缺陷尺寸大大减少，材料不易造成穿晶断裂，有利于提高材料的断裂韧性4，5；而晶粒的细化又同时使晶界数量大大增加，有助于晶粒间的滑移，使纳米陶瓷表现出独特的超塑性。许多纳米陶瓷在室温下或较低温度下就可以发生塑性变形。纳米陶瓷的超塑性是其最引入注目的成果。传统的氧化物陶瓷是一类重要的生物医学材料，在临床上已有多方面应用，主要用于制造人工骨、人工足关节、肘关节、肩关节、骨螺钉、人工齿，以及牙种植体、耳听骨修复体等等。此外还用作负重的骨杆、锥体人工骨、修补移植海绵骨的充填材料、不受负重影响的人工海绵骨及兼有移植骨作用的髓内固定材料等。纳米陶瓷的问世，将使陶瓷材料在强度、硬度、韧性和超塑性上都得到提高，因此，在人工器官制造、临床应用等方面纳米陶瓷材料将比传统陶瓷有更广泛的应用并具有极大的发展前景。5.2 纳米碳材料碳是组成有机物质的主要元素之一，更是构成人体的重要元素，很早以前人们就发现碳与人体的生物相容性十分优异。因此碳材料在人工心脏瓣膜、人工齿根、人工骨与人工关节、人工血管、人工韧带和肌腱等方面获得广泛应用。由碳元素组成的碳纳米材料统称为纳米碳材料。在纳米碳材料中主要包括纳米碳纤维、碳纳米管、类金刚石碳等； 纳米碳纤维6除了具有微米级碳纤维的低密度、高比模量、比强度、高导电性之外，还具有缺陷数量极少、比表面积大、结构致密等特点，这些超常特性和良好的生物相容性，使它在医学领域中有广泛的应用前景，包括使人工器官、人工骨、人工齿、人工肌腱在强度、硬度、韧性等多方面的性能显著提高；此外，利用纳米碳材料的高效吸附特性，还可以将它用于血液的净化系统，清除某些特定的病毒或成份。自从1991年碳纳米管发现以来，就以它独特的导电、机械及半导体性能而成为引人注目的新材料7。碳纳米管的强度很高，同时还具有理想的弹性和很高的硬度，这种理想的力学性能使碳纳米管具有许多潜在的应用价值。另外，在扫描隧道显微镜（STM）上用碳纳米管修饰的针尖来研究生物大分子，成功地解决了许多用普通STM 针尖无法解决的问题，分辨率也更高。例如在针尖上使多壁碳纳米管修饰上可以识别一些特种原子的不同基团，就使得STM不仅能够表征一般的形貌，而且能够识别生物大分子，这对于研究生物薄膜和细胞结构非常有意义8。类金刚石碳是一种具有大量金刚石结构碳-碳键的碳氢聚合物，可以通过等离子体或离子束技术沉积在物体的表面形成薄膜。经过一定修饰所形成的类金刚石涂层具有纳米结构，表现出优秀的生物相容性，尤其是它的血液相容性，更引起人们的关注。与其它材料相比，类金刚石碳表面对纤维蛋白原的吸附程度降低，对白蛋白的吸附增强，血小板的粘附数量显著下降，抗凝血性能增强，血管内膜增生减少9。因此，类金刚石碳薄膜在心血管临床医学方面有重要的应用价值，例如提高机械心瓣表面及心室辅助循环血泵表面的抗凝血性能、开发具有优异抗凝血性能的小口径人工血管以及其它各种与血液直接接触的人工器官和诊疗器械等等。5.3 纳米高分子材料目前，纳米高分子材料的应用已涉及免疫分析、药物控制释放载体、及介入性诊疗等许多方面10。免疫分析作为一种常规的分析方法，在蛋白质、抗原、抗体乃至整个细胞的定量分析上发挥着巨大的作用。在特定的载体上，以共价结合的方式固定对应于分析对象的免疫亲和分子标识物，将含有分析对象的溶液与载体温育，通过显微技术检测自由载体量，就可以精确地对分析对象进行定量分析。在免疫分析中，载体材料的选择十分关键。纳米聚合物粒子，尤其是某些具有亲水性表面的粒子，对非特异性蛋白的吸附量很小，因此已被广泛地作为新型的标记物载体来使用。在药物控制释放方面，纳米聚合物粒子有重要的应用价值。许多研究结果已经证实，某些药物只有在特定部位才能发挥其药效，同时它又易被消化液中的某些生物大分子所分解，因此，口服这类药物的药效并不理想。于是人们用某些生物可降解的高分子材料对药物进行保护并控制药物的释放速度，这些高分子材料通常以微球或微囊的形式存在。药物经过载体运送后，药效损伤很小，而且还可以有效控制释放，延长了药物的作用时间。据报道，纳米高分子材料作为载体，与各类药物之间，无论是亲水性的、疏水性的药物或者是生物大分子制剂，都有良好的相容性，因此能够负载或包覆多种药物，同时可以更有效地控制药物的释放速度。纳米高分子粒子还可以用于某些疑难病的介入性诊断和治疗。纳米粒子的直径比红血球小得多，可以在血液中自由运动，因此可以注入各种对机体无害的纳米粒子到人体的各部位，检查病变和进行治疗。除此之外，载有抗生素或抗癌制剂的纳米高分子粒子可以用动脉输送给药的方法进入体内，用于某些特定器官的临床治疗。载有药物的纳米球还可以制成乳液进行肠外或肠内的注射；也可以制成疫苗进行皮下或肌肉内注射。5.4 纳米复合材料近年来，组织工程成为一个崭新的研究领域，吸引了众多学科研究者的关注。在工程化的方法培养组织、器官的过程中，用于细胞种植、生长的支架材料是一个关键的因素，能否使种植的细胞保持活性和增殖能力，是支架材料应用的重要条件。据报道11，将甲壳素按一定的比例加入到胶原蛋白中可以制成一种纳米结构的复合材料，与以往的胶原蛋白支架相比，其力学强度得到增强，孔径尺寸增大，表明这种具有纳米结构的复合材料作为细胞生长的三维支架，在力学、生物学方面有很大的优越性和应用潜力。在硬组织修复与替换的研究中，纳米复合材料也开始逐步显示出其优异的性能。用肽分子和两亲化合物的自组装可以得到一种类似细胞外基质的纤维状支架，这种纳米纤维可以引导羟基磷灰石的矿化，形成纳米结构的复合材料，研究发现，这种纳米复合材料内部的微观结构与自然骨中胶原蛋白/羟基磷灰石晶粒的排列结构一致12。6 结束语纳米材料是上世纪八十年代中期发展起来的新型材料，它所具有的纳米结构使它显示出独特而优异的性能和崭新的功能。纳米材料所具有的许多优异性能使它在生物医药领域具有广阔的应用前景。参考文献：1 杨剑, 滕凤恩. 纳米材料综述. 材料导报, 1997, 11(2): 6-10.2 Gleiter H. 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