他汀获益与风险.ppt

他汀获益与风险 王华1945 2007中国成人血脂异常防治指南危险分层 2007中国成人血脂异常防治指南治疗目标值 中华心血管病杂志2007 35 5 390 413 缺血性心血管病 冠心病和缺血性脑卒中危险因素包括 吸烟 高血压 BP 140 90mmHg或降压药治疗 低HDL C 40mg dL 早发缺血性心血管病家族史 男性一级直系亲属 55岁 女性一级直系亲属 65岁 年龄 男性 45岁 女性 55岁 肥胖 BMI 28Kg m2 2011ESC EAS血脂指南 score评分 2011ESC EAS指南 各危险人群的描述 EuropeanHeartJournal2011 32 1769 1818 2011ESC EAS指南 治疗目标值更趋严格 EuropeanHeartJournal2011 32 1769 1818 2013ACC AHA 降低成人动脉粥样硬化性心血管疾病 ASCVD 胆固醇治疗指南 仅供内部学习使用 ThePooledCohortEquations 问题4 选择何种他汀类药物 证据最充分的他汀 HPS 结晶型 立普妥 vs无定型阿托伐他汀钙WHOISTHEBETTER 结晶型阿托伐他汀钙 立普妥 无定型阿托伐他汀钙 结晶型和无定型 对药物的影响 理化性质不同 药物的稳定性 分解率 生物利用度不同 疗效 安全性不同 FDA ANDAS PharmaceuticalSolidPolymorphism Dec 2004 Draftguidance 结晶型 立普妥 vs无定型阿托伐他汀钙 稳定性研究 材料 散装结晶型 立普妥 和无定型阿托伐他汀钙各一份方法 两份样品同时暴露于相同温湿度环境中分别于0 1 2 3 4 8周时测定其杂质含量 Dateonfile 温度40 相对湿度75 总杂质含量的增加立普妥 显著少于无定型阿托伐他汀钙 Dateonfile 总杂质含量百分比 35 6 5 温度40 相对湿度75 存放4周 总杂质含量及其增加百分比 与初始状态相比增加百分比 80 时 无定型阿托伐他汀钙杂质含量急剧增加 立普妥 增加不明显 Dateonfile 总杂质含量增加百分比 40 和80 时 存放4周 总杂质含量的增加百分比 结论 与无定型阿托伐他汀钙相比 结晶型阿托伐他汀钙 立普妥 稳定性更好 Dateonfile 结晶型与无定型药物相比 往往有不同的理化特性 包括熔点 化学反应性 外观溶解度 溶解速率 旋光性和力学性能 蒸汽压和密度等 这些都直接影响到药品的贮存和生产 以及药品的稳定性 溶解度和生物利用度 因此 可能影响药品的质量 安全性和疗效 FDA ANDAs PharmaceuticalSolidPolymorphism Dec 2004 DraftGuidance 美国FDA仿制品药物申请指南明确指出 指南强调 长期应用他汀 才能获得益处 降脂药物治疗必须长期坚持 才能获得临床益处 中华心血管病杂志2007 35 5 390 409 仅供内部学习使用 长期 甚至终生 WHO心血管疾病预防指南2007 进一步明确了他汀治疗的 长期治疗 概念 仅供内部学习使用 冠心病患者中断他汀治疗 生存机会大幅度降低 冠心病患者 N 9 939 英国全科医生研究数据库 35 生存 急性心梗后天数 EurHeartJ 2007 仅供内部学习使用 冠心病患者中断他汀治疗 因急性心梗住院的风险大幅度增加 EuropeanHeartJournal 2007 28 154 159 冠心病患者 中断他汀治疗vs 坚持他汀治疗2年 因急性心梗住院的风险 30 数据来自荷兰医疗数据库 PHARMO 中的12 762名冠心病患者 仅供内部学习使用 持续服用他汀十年 再发卒中风险更低 卒中患者十年复发率 7 5 16 3 他汀组 对照组 P 0 002 35 Neurology 2009 72 1816 1822 仅供内部学习使用 肝脏安全性 ALT 基线3倍 半月内2次 减量或停药 必要时加用保肝药物 肝功能恢复后再充分评估用药风险与获益 酌情重新启动他汀治疗ALT 基线3倍暂无需调整药物剂量不能认为是他汀的肝脏毒性 机制不明 可能与胆固醇合成抑制有关他汀治疗对肝病稳定期患者是安全的 甚至可能改善脂肪肝所致肝酶升高 肝脏安全性 由于他汀引起的特异性肝损伤多出现于服药后5 90天 故这段时间内进行定期监测 若肝酶无明显升高则无需再复查 有基础肝病或治疗后肝酶升高接近3倍 则需1 2个月复查1次ALT仍是目前最常用 最敏感 最易于体现肝脏损害指标 立普妥 具有被广泛证实的肝脏安全性 注 ALT 谷丙转氨酶 AST 谷草转氨酶立普妥 产品说明书提示 接受立普妥 治疗的患者有0 7 出现血清转氨酶持续升高 2次或2次以上超过正常值上限3倍 2 1 NewmanCB etal AmJCardiol 2003 92 670 6762 立普妥 产品说明书 2013年4月12日版 汇总44项立普妥 临床研究 ALT AST 3 ULN发生率低 仅供内部学习使用 肌肉安全性 肌痛 CK水平正常 表现 肌肉疼痛 肌肉酸软 肌肉僵直 肌肉压痛 运动时或运动不久后肌肉痉挛 非夜间痉挛 肌病 肌肉无力 非疼痛所致且不一定与CK升高相关 肌炎 肌肉炎症 肌坏死 肌酶升高或高CK血症 轻度 大于3 ULN 中度 大于或等于10 ULN 重度 大于或等于50 ULN 临床横纹肌溶解 肌坏死伴肌红蛋白尿或急性肾衰竭 血清肌酸酐升高 0 5mg dl 肌肉安全性 他汀诱发横纹肌溶解症呈剂量依赖性 发生风险约为0 04 0 2 在服用他汀类药物期间出现肌肉不适或无力症状以及排褐色尿时 应及时监测CK 如果发生或高度怀疑肌炎 应立即停止他汀治疗 如果患者报告可能的肌肉症状 应检测CK 并与治疗前水平进行比 由于甲状腺功能低下患者易发生肌病 因此 对于有肌肉症状的患者 还应检测促甲状腺素水平 若患者有肌肉触痛 压痛或疼痛 伴或不伴CK升高 应排除常见的原因 如运动和体力劳动 曾因服用他汀出现过肌病的患者 可考虑下列方法更改他汀种类调整药物剂量间断给药药物联合治疗补充辅酶Q10治疗 确切疗效有待验证 立普妥 积累了充分的肌肉安全性证据 肌痛 肌炎 横纹肌溶解 4 0 0 仅1例患者CK升高 10 ULN 且不伴肌肉症状 对44项立普妥 高质量研究 共16 495名患者的回顾性分析证实 立普妥 肌肉安全性良好 NewmanCB etal AmJCardiol2003 92 670 676 仅供内部学习使用 肾脏安全性 他汀不会导致与肌病无关的急性肾功能衰竭或肾功能不全 他汀类药物甚或可能延缓肾功能的减退 荟萃分析显示 他汀可减少CKD患者的死亡率和心血管事件发生率 但对透析患者不带来或少有获益 而对肾移植患者的效果不确定 荟萃分析显示 肾移植和透析患者使用他汀治疗时安全的 启动他汀治疗之前应评价肾功能 但在治疗期间 不必因观察不良反应而常规进行血清肌酐和蛋白尿的测定 新发糖尿病 研究显示 他汀治疗组增加新发糖尿病风险9 此现象为他汀的类效应 亲水性他汀和亲脂性他汀在新发糖尿病上并无差异 患者基线年龄与新发糖尿病风险增加强相关 他汀