去甲肾上腺素在肝移植麻醉中的应用.doc

期刊文献去甲肾上腺素在肝移植麻醉中的应用王天龙 杨拔贤中文摘要 肝移植麻醉过程中血管阻力低下常常伴发全身性低血压发生，尽管进行了积极的体液复苏和增加心排出量。如果希望通过恢复动脉血压（80-85mmHg）而旨在保持器官的灌注压，给予血管收缩药如去甲肾上腺素则变得十分必要。然而，因为去甲肾上腺素可诱发许多血管床的血管收缩，它可减少肾和内脏血流，损害内脏器官功能，这种未被证实的恐惧阻止了临床医生更为广泛地使用去甲肾上腺素。在血管舒张状态，并不像正常循环情况，使用去甲肾上腺素可以提高内脏器官血流，并对肾小球滤过率和尿量具有良好效果，同时由于其使用可以避免过度扩容维持血压所引起的脏器功能恢复延迟。肝移植麻醉过程中，血管过度扩张状态时，积极体液治疗后使用去甲肾上腺素具有合理的适应症。关键词：肝移植，麻醉，内脏，肾脏，去甲肾上腺素，器官血流AbstractClinical application of norepinephrine during anesthesia with orthotropic liver transplantation. WANG Tian-long. Department of anesthesia, Peking University Peoples Hospital, Beijing，China 100044 The over-decreased vascular resistance was frequently existed with systemic hypotension although the active fluid resuscitation and elevating cardiac output was executed. The administration of vasopressor such as norepinephrine will become necessary if restoring arterial blood pressure (80-85 mmHg) aimed at maintaining the organs perfusion pressure was expected. However, because the norepinephrine infusion might induce lot of vessels-beds vasoconstricted, renal and visceral blood flow decreased, and consequently visceral organs function deteriorated, the un-proved fears were against clinical doctors to broadly use norepinephrine. The norepinephrine infused may increase the visceral-organs blood flow and has excellent effects to glomerular filtration rate (GFR) and urine during the vasodilating status not like normal circulation. At same time, its administration may avoid organs-function recovery retarded due to intravascular over-fluid replacement for gaining adequate blood pressure. The administration of norepinephrine is a reasonable indication while co-existing with vasodilation and after actively replacing intravascular fluid during anesthesia course of orthotropic liver transplantation.Key Words liver, transplantation, anesthesia, organ, renal, norepinephrine, blood flow在过去5年内，肝移植手术作为治疗晚期肝硬化病人的有效方法在中国得以广泛开展。由于传统意识、经济状况以及认识上的差异，绝大多数肝移植的侯选者均选择在肝硬化的晚期接受肝移植手术。晚期肝硬化病人由于其并发的多脏器损害如肝-肾和肝-肺综合症等1,2，使得术前这些病人的血流动力学状态多数呈现为高动力血流状态；肝移植麻醉期间由于不同肝移植期引起的血流动力学剧烈波动可能会进一步加剧这些脏器的损害；如何保护在高动力血流动力学状态下的脏器不再继续遭受由于低血管阻力所导致的低灌注压性损害是麻醉医生需要很好解决的问题。在肝移植麻醉中使用去甲肾上腺素是否有益于脏器功能的维护，也一直处于争论之中。晚期肝硬化病人高动力血流动力学状态的形成机制 晚期肝硬化病人由于所并存的门静脉高压以及低蛋白血症，使得病人肠道黏膜的屏障功能受到严重损害，进而导致寄存在肠腔内的内毒素发生迁移而进入血液循环系统；内毒素的核心成分-脂多糖（LPS）会与血液内的脂多糖结合蛋白结合，而形成脂多糖复合物，并与血液内巨噬细胞表面的CD14受体结合，而激活肿瘤坏死因子-alpha(TNF-a)转录、表达和释放，启动全身的炎性反应链3-6。 全身炎性细胞因子会加剧血管内皮细胞诱导型一氧化氮合成酶（iNOS）的过度表达,并合成释放过多的一氧化氮（NO）；NO及其代谢产物亚硝酸盐（Nitrite）和硝酸盐（Nitrate）均具有使血管平滑肌扩张的作用，形成了晚期肝硬化病人的高动力血流动力学状态7 ，这种表现与败血症休克状态下的高动力血流动力学状态比较相似，均表现为血管的过度扩张。另外，NOS表达程度与肝病的严重程度密切相关，而且会影响肾小管和肾小球的功能8。 对晚期肝硬化病人并发肝-肾综合症的研究表明，这些病人的内脏动脉血管处于扩张状态，使得全身血管内容量分布至内脏的血流显著增加，导致分布至全身其它脏器的血流灌注低下，从而诱发机体的全身代偿反应，肾素、血管紧张素和醛固酮的水平升高。这种代偿的结果是，一方面内脏动脉血管处于扩张状态，而其他脏器的动脉血管可能由于代偿而处于收缩状态，在临床病人突出表现为肾脏血流降低，尿量形成减少。另一方面，过多的内脏血流所生成的组织间液超过了淋巴系统的引流能力，而促进了腹水的形成9-11。Duvoux等人的研究表明，术前给予肝硬化并发肝-肾综合症的病人7天的去甲肾上腺素、输注白蛋白和给予速尿，通过去甲肾上腺素收缩扩张的内脏动脉血管，增加动脉收缩压，以及增加血液胶体渗透压和增强肾脏利尿作用，即可明显降低血清的肌酐浓度、增加肾脏的肌酐清除率，同时血液内的肾素活性和醛固酮浓度也显著降低12；进一步证实了肝-肾综合症发生的病生理学特征。肝移植麻醉期间的血流动力学特点 肝移植手术过程中，不同阶段影响血流动力学改变的因素并不完全相同。在无肝前期，由于所使用的麻醉药物均具有不同程度的扩血管作用，如常规使用的短效静脉麻醉药-丙泊酚（propofol）通过其去交感神经作用而发挥其扩张血管的作用，氟化类吸入麻醉药如异氟烷通过阻滞平滑肌细胞膜上的钙离子通道而发挥起扩血管作用；这些药物的使用会进一步加剧动脉血管和容量静脉血管的继续扩张，而易使血流动力学状态表现为动脉血压降低，尽管给予足够的体液治疗，但平均动脉血压仍然难于恢复到所要求的理想范围。另外，在无肝前期如果对于术前已经存在的凝血功能障碍纠正不力，肝分离时的血液丢失会使得病人的血流动力学变得更不稳定，这种不稳定状态极易导致内脏的缺血发生，而进一步加剧全身炎性反应发生，促使iNOS的表达继续上调，NO的过度释放而强化全身血管的扩张状态。 在无肝期，由于门静脉完全阻断以及下腔静脉的部分和完全阻断，均会显著降低心脏的前负荷而导致血压的严重下降，进而导致脏器的低灌注而损害脏器功能。对于这种状态，对症性的治疗措施是快速补充血液和血浆代用品，但过度依赖容量补充极有可能造成在新肝开放期心肺器官的容量过负荷而诱发肺水肿、室性心律失常甚至室颤、急性充血性心力衰竭；因此在无肝期病人的处理过程中，在积极体液治疗的同时，给予强心药物如多巴酚丁胺以及缩血管药物可以减轻由于过度依赖容量所带来的弊端，但使用缩血管活性药物如去甲肾上腺素是否会损害脏器功能还是通过有效增加脏器的灌注压力有益于脏器功能的保护，仍然缺乏前瞻、随机、双盲的实验加以证实。如果在无肝期的血流动力学管理失当，内脏潜在缺血发生，由于无氧代谢产物生成后蓄积以及内毒素成分迁移加剧，也将对新肝期的全身血流动力学状态产生显著影响，即继续强化血管的舒张状态，而表现为低外周血管阻力性的低血压。 在新肝期，随着门静脉和下腔静脉的依次开放，潴留在门静脉系统、下腔静脉系统内的血液以及供肝系统内的代谢产物将快速进入体循环系统。一方面，体循环系统容量的快速增加将导致心肺的容量负荷急剧升高，另一方面，潴留的血液内所含的酸性代谢产物（特别是乳酸）、炎性细胞因子以及其它毒素也随血液一起进入循环系统；这些产物均可使全身的动脉血管和容量静脉血管处于过度舒张状态（血管麻痹），同时由于炎性细胞因子对心肌收缩功能的抑制、以及酸性状态下，特别是当pH值低于7.25时，与心肌纤维收缩相关的酶功能也将受到抑制，因此在新肝期的早期，血流动力学状态表现为低血压，这种低血压一方面归结于心功能的抑制。另一方面血管过度扩张也是导致严重低血压的重要原因。在此状态下，应用去甲肾上腺素具有合理的适应症。肝移植麻醉期间使用去甲肾上腺素的合理性 通过上述对晚期肝硬化病人血流动力学的形成机制、肝移植麻醉过程中血流动力学的表现特征的回顾，表明在肝移植麻醉期间，病人的血流动力学特征总体上表现为，在积极的扩容治疗后，由于潜在的和各种诱因导致的阻力血管和容量血管的阻力低下即血管的过度扩张导致低血压的状况是存在的。这种血流动力学特点与败血症性休克具有部分相似之处。针对败血症性休克的血流动力学特征，国际多家机构联合推出针对此种特点使用血管活性药物的指南，其中推出的两种药物为增强心肌收缩力的多巴酚丁胺和增加血管阻力的去甲肾上腺素13。随机双盲的临床研究表明，在败血症休克病人使用去甲肾上腺素可以降低此类重症病人的死亡率14。大多数肝移植麻醉专家已经倾向于通过使用去甲肾上腺素来维持肝移植麻醉期间血流动力学的稳定，并取得很好临床转归。但仍有相当的临床医生，对于已经存在潜在肾功能损害的病人使用去甲肾上腺素，是否会损害肾功能并导致术后肾功能衰竭存在疑虑。为什么使用血管收缩剂？在低血压状态，使用血管收缩剂治疗的合理性是基于生理知识，即在所有局部循环中，包括肾脏、内脏、脑和冠状动脉血管床，其血流可进行自主调节。如果心排出量得到保证，可确保血压维持在足够水平，器官的血流将不会发生改变。一旦血压低于了给定水平（自主调节阈值），这种自主调节机制将丧失。然后，随着血压下降，器官血流几乎呈线性降低。血流减少可诱发器官缺血，进而导致器官衰竭。这种血流下降在肾脏、内脏、颈内动脉或冠状动脉病变处于临界状态的病人，则特别显著；此外，这种血压下降很可能更易发生在血压较高以及长期高血压的病人。不同血管床自主调节丧失时的血压值并不相同，例如脯乳动物肾脏自主调节的平均动脉血压大约为80mmHg, 而脑和冠状循环要求的平均动脉压则为30-50mmHg（图1）。因此，对于给定的血压下降，肾脏血流成比例性减少则特别明显。血流量（正常值的%） 灌注压（mmHg） 肾脏 心脏 肥厚心脏 肾血管疾病图1：在心肌肥厚性或肾血管性疾病的病生理状态下，肾脏和心脏灌注压与器官血流间的关系。冠状动脉灌注压=舒张动脉血压-左室舒张末压；肾灌注压=平均动脉压-组织压。 对这些生理指标的观测提示，恢复血压是获得肾脏保护最符合逻辑和所希望的治疗目标，特别是如果在进行了适当的体液复苏后病人仍然处于低血压和少尿状态时；但提升血压所用的药物却引起了由于使用所带来的过多关注。去甲肾上腺素去甲肾上腺素在提高动脉血压方面特别有效，并且在任何条件下，通过输注均可达到病人所要求的平均动脉压（MAP）。然而，由于去甲肾上腺素可通过其a-肾上腺素能刺激诱发血管收缩，因此也可减少器官血流（如果局部血管床过度收缩）。在此情况下，器官内血管阻力将会超过灌注压而成比例性增加，总的血流将减少，特别是肾脏。事实上，在正常循环状态、原发性高血压和低血容量性低血压下，输注去甲肾上腺素可以减少内脏15-16和肾脏血流17-19。这些研究报道明显限制了去甲肾上腺素的临床使用。 然而，去甲肾上腺素可诱发内脏或肾脏缺血的研究报告受到了批判。因为研究者们并没有强调去甲肾上腺素在血管舒张、低血压状态下的效应，甚至并未能准确反应正常对象输注去甲肾上腺素的长期影响。另一方面，输注去甲肾上腺素可诱发血管舒张病人的内脏器官低灌注，那么它也会诱发多器官功能障碍，肠道粘膜完整性丧失20、肾脏缺血和急性肾脏衰竭（ARF）。处于这种考虑，在低血压病人输注去甲肾上腺素的可行性一直存在关注。 并不清楚，在败血症或其它血管舒张状态是否也会发生假设性血管收缩剂诱发的肾脏低灌注情况。这种临床状态是以血管张力的突出变化为特征。血管平滑肌a-肾上腺受体反应性下调21和活动性血管扩张均由于大量的NO释放所致22。另外，血小板与白细胞聚集，以及其与活化血管内皮粘附导致的血管阻塞也破坏了局部的血流分布，这种情况并不依赖于a-肾上腺素能张力23。最终，通过给予磷酸二酯酶抑制剂所诱发的血管平滑肌细胞内cAMP浓度的增加，也会降低血管张力，这与硬膜外阻滞所引起的交感神经支配丧失类似。 在明显的血管舒张下，从生理学的角度考虑，恢复血管张力至正常或接近正常以及适当的肾脏灌注压，应该能提高肾脏血流和肾小球滤过率。然而，是否去甲肾上腺素能够安全地达到这一目标仍然存在争论。去甲肾上腺素的最新知识 众所周知，将去甲肾上腺素输入肾动脉可以诱发出可逆性ARF模型24-25。这种ARF是由于过度的肾血管收缩所致。这些观察使内科医生担心在肾功能异常的临床情况下使用去甲肾上腺素，可能会诱发ARF或与其使用有关。在临床剂量范围内，去甲肾上腺素诱发的血管过度收缩仅仅是在将该药物直接输入肾动脉后发生的，而非通过全身途径24-25。另外，在去甲肾上腺素诱发的急性肾功能衰竭模型所使用的药物剂量是动物研究所使用剂量的2-3倍，并且远远超过通常临床所给予的平均剂量。这些调查结果与临床实践间的关联应该屏弃。 Schaer和同事也报道过输注不同剂量去甲肾上腺素的肾脏效应，伴用或不伴用低剂量多巴胺26。它们采用局部热稀释法技术测定肾脏血流（一种非有效的方法）。他们发现，尽管肾血管阻力增加超过基线值，但随着静脉去甲肾上腺素浓度增加至1.6ug/kg/min，总的肾脏血流呈进行性增加。在该研究中，输注去甲肾上腺素后，其对肾血管阻力的不良效应仅在基线平均动脉压为151mmHg的动物见到。但事实上，没有那位精神正常的临床医生会为平均动脉压为150mmHg的病人输注去甲肾上腺素。此外，输注去甲肾上腺素可将MAP增加近30%，达到200mmHg，这些数据与临床实践的关联是最小的。 另一方面，Anderson和同事的研究更接近临床 27。这些调查者给清醒的狗静脉输注0.2-0.4ug/kg/min的去甲肾上腺素，并且使用电磁流量电极，研究肾脏血流量、肾血管阻力和肾小球滤过率，他们发现在短期输注去甲肾上腺素后，肾血流增加而肾血管阻力下降（图2）。这种去甲肾上腺素诱发的肾血管舒张并不受吲哚美酰（indomethacine）、心得安或血管紧张素转换酶抑制剂的影响。因此，这种肾血管扩张并非前列腺素介导，也不依赖于b-受体刺激或血管紧张素源性的血管张力改变。然而，在输注去甲肾上腺素以前，使用pentolinium阻断自主交感神经支配可以完全消除去甲肾上腺素诱发的肾血管舒张；这些调查者从逻辑上得出结论，静脉去甲肾上腺素的肾血管扩张效应与其所致的全身血压升高相关，通过压力受体反应降低肾交感神经张力。基线的%值 剂量： 图2. 不同剂量去甲肾上腺素（0-0.4ug/kg/min）对狗平均动脉压（MAP）、肾血流（RBF）、肾血管阻力（PVR）和肾小球滤过率（GFR）的影响。在临床相关浓度，去甲肾上腺素可以显著增加MAP和GFR *P0.01;*P80mmHg）。他们研究了输注6小时后总的血流动力学反应、乳酸水平和尿量，他们发现1/3的病人在给予高剂量多巴胺后并不能将血压恢复至正常，而去甲肾上腺素在所有病人均取得成功（图3）。另外，这些病人的低血压状态在输注多巴胺后并不能纠正，而去甲肾上腺素可将MAP恢复至80 mmHg以上，一旦血压升高，尿量会明显增加（图4）。该对照研究强烈提示，对于败血症性血管舒张病人，在恢复血压方面去甲肾上腺素优于高剂量多巴胺，并且对血压的纠正可诱发尿量的增加。最近，Martin也报道了97例败血症休克的成年病人的转归，他们中间的57例采用去甲肾上腺素治疗35，采用去甲肾上腺素治疗的病人，其死亡率明显低于其它升压药物，并且多变量对数回归分析证实去甲肾上腺素是预示存活的一个指标。这些发现支持了这样的争论，即在低血压血管舒张状态下使用去甲肾上腺素是安全和有效的，而且在这些情况下其肾脏效应很可能是有益的。平均动脉压（mmHg） 治疗后时间（小时） 去甲肾上腺素 多巴胺图3. 在低血压、高动力性败血症休克病人高剂量多巴胺（25ug/kg/min）和去甲肾上腺素（可高至1.5ug/kg/min）对血压的影响。去甲肾上腺素在将MAP恢复至正常血压方面有显著优势。所有测定，P0.0001。尿量（ml/hr） 治疗后时间（小时） 去甲肾上腺素 多巴胺 图4. 高剂量多巴胺和去甲肾上腺素对高动力低血压败血症休克和少尿病人尿量的影响。 去甲肾上腺素在恢复尿量方面具有明显有时，所有测定，P0.0001.结论 在血管处于过度扩张而积极的容量治疗仍然难于恢复脏器灌注血压的肝移植麻醉，使用去甲肾上腺素恢复血压具有肾脏保护效应，并且由于去甲肾上腺素的使用抑制了过度扩容，更有益于术后脏器功能的恢复和早期脱机。参考文献1. 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