微胶囊农药制备技术概述.doc

微胶囊农药制备技术概述20世纪50年代B. K. Green在研究第一代无碳复写纸时使用凝聚法制备了包含染料的微胶囊，这标志着微胶囊技术的开始。进入21世纪，微胶囊技术的研究进展加快，已被广泛地用于医药、食品、化妆品、建材等很多领域，微胶囊是以高分子材料作为囊壁或囊膜，通过物理或物理化学方法将作为囊芯的活性物质（固体、液体或气体）包裹起来，形成一种具有半渗透性囊膜的微型胶囊。其具有保护囊芯材料免受环境影响、屏蔽气味、降低毒性等作用。上世纪60年代大量化学农药开始使用，特别是有机氯和有机磷农药。进入70年代后化学农药的污染问题越来越被重视，降低毒性、减少污染、保护环境的理念被提出来。同时减少有机溶剂的用量、减少喷药次数、提高农药的利用率成为化学农药研究的重要课题，农药微胶囊制剂就是在这种趋势下出现的。最早的农药微胶囊产品是1974年Pennwalt公司开发的甲基对硫磷微胶囊，投入市场后非常畅销。从那时起微胶囊悬浮剂作为农药的缓释剂型被广泛认可，我国与上世纪70年代后期开始引入农药微胶囊制剂，先后有对硫磷、倍硫磷等商品化。近年来随着我国农药政策的调整，微胶囊悬浮剂进入了一个快速发展的时期。1 常用微胶囊制备技术的特点 目前，有关农药微胶囊的制备仍以界面聚合法、原位聚合法、凝聚法和溶剂挥发法为主。界面聚合法是囊壁成膜反应发生在互不相溶的油水两相界面上，该方法的基本过程是将成膜反应所需要的油溶性高分子单体和原药一起溶解在有机溶剂中，再向此有机相中加入乳化剂和水，剪切乳化形成水包油乳状液。再添加水溶性的高分子单体。两个单体在药物颗粒的两相界面发生缩聚反应，形成包覆活性成分的聚合物薄膜。该方法的优点是：加工工艺简单，条件温和，易于实现工业化生产，通过该法制备的微胶囊适合包裹液体（液体原药或溶解固体原药微粒的有机溶剂），制得的微胶囊致密性好；但是不足之处是：该方法使用的囊壁材料主要是聚脲聚酰胺聚胺酯等。这些单体的毒性比较大，形成的囊壁很难在液体农药中溶解，某些副反应还会使得囊芯性能被破坏或失去生物活性，制备过程中有些农药需要使用大量有机溶剂，生产成本较高。 原位聚合法的原理是将囊材溶解在连续相中，通过改变条件使成囊材料沉淀在两相的界面上。为了简化制备工艺和节约成本，一般采用成本较低的尿素甲醛预聚体（脲醛树脂）或者三聚氰胺甲醛预聚体（密胺树脂）作为囊壁材料。该方法制备的微胶囊其刚性及韧性均较好，所得微胶囊不易被压破，且具有良好的密封性和防透水性。此方法的缺陷是容易产生絮凝问题，难以控制农药的释放速率，而且单体中的甲醛容易残留，对周围环境和人体健康易产生危害。该方法也有界面聚合法类似的难点，即反应速度和终点不能在生产中直观的观测，也不适合连续化生产。尿醛树脂和密胺树脂通透性差密封性好，难以应用茎叶处理的农药，更适制备成微胶囊种衣剂，具有较好的持效性和缓释性能，因此该法常用于生产大田产品。商品化的微囊农药悬浮剂中微胶囊大都采用界面聚合法和原位聚合法制得，主要是因为这两种方法所用到的壁材皆是全合成高分子材料，形成的微胶囊稳定性、致密性和胶囊强度都比较好，缓释能力强，粒径适中（通常分布在1-20微米），存储运输方便。 复合凝聚法是由两种或者多种带有相反电荷的线性无规则聚合物作囊壁材料，首先将囊芯物分散在囊壁材料的的水溶液中，在适当的条件下使得相反电荷的高分子材料静电吸附。这就导致了溶解度的降低并产生了相分离，形成了凝聚胶体相和稀释胶体相。这种凝聚现象称为复凝聚。此法是经典的微胶囊化方法，操作简单，适用于难溶性药物的微胶囊化，复凝聚法主要受pH值和壁材浓度两个因素的影响，较难控制反应条件，且当壁材高分子所带的异种电荷相等时，微囊产率最高。复合凝聚法常用两种带相反电荷的天然高分子材料（或其衍生物）组合有：明胶/白蛋白/瓜尔胶-阿拉伯胶/海藻酸盐、明胶/白蛋白/瓜尔胶-羧甲基纤维素/聚阴离子纤维素、壳聚糖/聚赖氨酸-海藻酸盐/羧甲基纤维素。为了使生成的微胶囊更稳固，两种高分子材料凝聚时需要加入交联剂进行固化。复合凝聚法所用囊壁材料大多为多糖及其衍生物、聚氨酸或蛋白质，具有较高的包埋率和高产率，反应条件温和，比单凝聚法应用更广泛，且易于掌握，成功率高，粒径均匀。复合凝聚法适合难容性固体农药微胶囊化，但只能制备微米级的微胶囊。单凝聚法是通过向含有芯材的某种聚合物溶液中加入沉淀剂、凝聚剂、絮凝剂等而使该聚合物的溶解性降低，从溶液中析出并沉积于芯材表面形成微囊。单凝聚法中常用的壁材有明胶、海藻酸钠、壳聚糖、聚丙烯酸树脂、聚氨酯等，单凝聚法制备微胶囊时通常要加入醛类物质对形成的微囊进行固化。此外，单凝聚法制得的微胶囊粒径通常较大。在以明胶作为壁材的单凝聚法中不需要乳化剂，先形成的是软胶囊，接着加入醛类交联剂加热调pH使胶囊逐步硬化后，可通过离心、过滤和喷雾干燥分离出来。喷雾干燥法制备成本低，操作简单，适宜连续生产，但由于在喷雾干燥过程中水分和溶剂的挥发速率过快，囊壁上容易产生缝隙，导致微囊的包覆率普遍偏低，因而制约了该方法在农药领域的应用。多层包覆或选择包覆性能更好的囊壁材料可能是解决该问题最有效的方法。溶剂蒸发法是先将芯材和壁材分散到有机相中，之后将有机相转移至与壁材不相溶的溶液中加热使溶剂蒸发进而壁材析出成囊。其常用的囊壁材料主要包括丙烯酸甲酯、壳聚糖、聚己内酯、乙基纤维素、生物塑料PBS和聚乳酸等非水溶性聚合物。采用溶剂蒸发法制备微囊时，由于其溶剂挥发比喷雾干燥法慢，因此包覆率相对较高。但由于溶剂挥发不均匀，微囊形状一般不规则粒径也不均匀。此外，二氯甲烷是该方法中最常用的溶剂，若想将芯材完全溶解，其用量一般需为芯材的几倍到几十倍，因而溶剂回收也是需要考虑的问题。当PBS或聚乳酸单独作为药缓释的载体时，由于其降解速度快导致释药过快，可通过与其他高分子材料如聚甲基丙烯酸酯(PMMA)、聚碳酸亚丙酯（PPC )等进行共聚、共混等方法来弥补单组份材料各 自的缺点，从而调节其释药速率。吡虫啉易溶于二氯甲烷，因此常用该方法制备其微胶囊。上述方法制备微胶囊都在含有乳化剂的介质中进行，与乳液聚合反应生成复合高分子聚合物类似，都是以乳液作为反应介质，形成的都是高分子材料，只是形态不同，前者包覆囊芯形成微囊，后者被乳化剂包裹形成乳胶粒。在乳液聚合反应发生时囊壁包覆囊芯的方式又有许多不同，具体分为以上几种方法。反应介质-乳液的形态对微胶囊的粒径有很大影响，细乳液和微乳液聚合反应形成的是亚微米的微胶囊。界面聚合法和原位聚合法属于乳液共聚反应，适合同时含有两种不同的壁材单体的聚合反应；单凝聚法可以是均聚反应，即同一种壁材单体的交联反应，也可以是仅通过凝聚剂使囊壁包覆囊芯形成微囊的方法。实际上可以通过乳液共聚反应制得复合囊壁材料，再通过喷雾干燥、溶剂蒸发、相分离（单、复凝聚法）等方法将囊壁包覆囊芯制得微胶囊。虽然这些方法推动了农药微胶囊技术的发展，但是由于他们潜在的缺点也制约了进一步创新，使得农药微胶囊的发展遇到了瓶颈。这也就急待要求我们寻找一些新的思路去研究。2 层层自组装技术2.1 层层自组装技术简介 上个世纪90年代后期，一种新的微胶囊制备技术引起了人们的广泛注意，现今已成为微胶囊制备的一个重要方法。利用静电引力自组装技术，在合适的模板上，层层沉积电荷相反的聚电解质，然后得到纳米或微纳米的微胶囊。由于这种微胶囊技术可以对胶囊的囊壁进行符合要求的改变，这也使得越来越多的研究人员进入这一领域。但到目前为止，层层自组装技术广泛地应用于医药领域微胶囊的制备，它是先将模板颗粒带上电荷，然后加入含带不同电荷的聚电解质，这样就会在模板颗粒表面过饱和吸附。再加入含另一电荷的聚电解质，又会过饱和吸附。这样吸附几次之后就会在模板表面形成符合要求的聚电解质囊膜。各种合成和天然聚电解质、纳米微粒、多价离子及有机小分子等均可以作为囊壁材料，如天然聚电解质的组合有壳聚糖-木质素磺酸钠、壳聚糖-海藻酸钠、壳聚糖-羧甲基纤维素等；合成聚电解质的组合有聚二甲基二烯丙基氯化胺(PDDA)-聚苯乙烯磺酸钠(PSS)、聚烯丙基胺盐酸盐(PAH)-聚丙烯酸(PAA，即卡波姆)、PAH-PSS、聚乙烯亚胺(PEI)-PSS；无机纳米离子的组合有SiO2-PDDA、Fe3O4-PAH等。层层自组装技术具有一下优点： 制备方法简单。只需将离子化的基底交替侵入带相反电荷的聚电解质溶液中，静置一段时间即可，整个过程不需要复杂的仪器设备。 吸附层的厚度在纳米尺寸范围内可以精确地调控。可以通过改变沉积的聚电解质的层数来改变膜的厚度。 豆膜的选择不受基底的影响。也就是说不同的农药可以有通用的囊壁材料。2.2 层层自组装技术研究进展 层层自组装法是利用超分子静电自组装原理，通过静电引力的作用依次吸附带相反电荷的聚电解质，从而形成具有多种功能的超薄膜。该法制备工艺简单，通过简单的交替浸涂技术就可实现在材料表面的分子组装；同时，制备条件温和，在常温水溶液中就可以进行，从而有利于保持生物分子具有维持生物活性功能的天然构象。国内外对其用在医药微胶囊的研究比较多，意大利的S. Manju. K.通过使用聚四苯乙烯磺酸钠和聚乙烯亚胺制备空心微胶囊来组装天然抗癌药物姜黄素。通过测定其Zeta电势，电镜下的观察和细胞毒性实验得出，由该法制备的医药微胶囊的控释效果非常好。南开大学的Zhao Zixiao和日本Tohoku大学的Junichi Anzai科研小组致力于研究将将一些具有活性的的酶吸附在碳酸钙粒子上，然后分别通过聚烯丙胺和聚苯乙烯磺酸钠层层吸附，这样就形成了包裹碳酸钙和活性酶复合体的微胶囊。可以再通过乙二胺四乙酸将碳酸钙溶解掉就形成了只包含活性酶的微胶囊。法国的Univ Lille通过使用Zeta电势变化作为检测成膜过程的手段，研究了油在水中乳化过程中通过静电引力将聚阳离子壳聚糖和聚阴离子SDS层层沉降在油微粒的表面形成微胶囊。层层自组装技术的优越性在于能够在纳米尺度对胶囊囊壁的组成、结构、厚度、表面状态进行准确裁控，采用该技术的微胶囊释放速率可控范围较大。目前应用该法最多的芯材是微晶，甚至表面不带电荷的晶体用两亲物质处理后也可应用该技术直接包埋。聚电解质作为囊壁材料制得微胶囊通透性较好，在制备过程中增加反应温度，热处理使聚电解质层发生构想重排，使胶囊制备时产生的微孔得以修复，透过性下降。 关于层层组装技术，目前主要用在医药微胶囊和高分子材料方面，而用于农药微胶囊只有北京化工大学的赵静老师研究过使用壳聚糖和木质素磺酸钠制备阿维菌素微胶囊的制备方法。2.3 层层自组装的工艺研究 根据文献报道，以胶体粒子为模板的层层自组装技术的方法主要有3种： （1）离心分离法，先向农药悬浮液中加入过量的、与其表面电荷极性相反的聚电解质，利用静电引力作用在农药微粒的表面吸附一层聚电解质层。离心除去多余的聚电解质，并用去离子水洗涤干净；然后加入带有相反电荷的聚电解质，利用静电引力作用再吸附上一层聚电解质层，再离心并洗涤干净。重复上面的操作，使带相反电荷的聚电解质在胶体粒子表面交替吸附，形成多层膜，从而制备出以胶体粒子为囊芯，聚电解质多层膜为囊材的微胶囊。 （2）连续吸附法。该方法和上一方法的原理相同，只是优化了实验过程，使其用作农药微胶囊的制备更加可行。先向农药悬浮液中加入适量的、与其表面电荷极性相反的聚电解质，利用静电吸引作用在胶体粒子的表面吸附一层聚电解质层。要求加入的聚电解质的量比其在胶体表面吸附的饱和量略大或相当（该过程可以通过Zeta电势控制）。然后再向悬浮液中加入适量的、与初始胶体粒子表面电荷极性相同的聚电解质，利用静电引力作用在胶体粒子的表面再吸附一层聚电解质层。重复上面的操作，使带不同电荷的聚电解质在胶体粒子表面吸附，形成多层膜。 （3）膜过滤法。该方法就是以膜过滤代替离心分离胶体粒子与聚电解质溶液。需要一个底部含有滤膜的反应室和抽真空装置。具体方法如下：首先将农药悬浮液和与其电荷相反的聚电解质加入到反应室中，利用静电引力作用在胶体粒子表面吸附一层聚电解质层。在聚电解质吸附完成以后，在反应室抽真空而使聚电解质溶液滤出反应室，随即洗涤粒子。然后再加入与胶体粒子电性相反的聚电解质溶液，重复上面的操作。3 展望 进入21世纪，随着人们安全知识和环保意识的不断增强，研究和开发水性粒状缓释多功能、省力化和精细化的农药新剂型已成为国内外的热点，微胶囊农药技术含量高，具有持效期长、缓释、毒性低、安全、方便等特点，正逐步成为农药新剂型的一个重要发展趋势。 层层自组装技术已广泛地应用于医药微胶囊的制备中，由于其技术含量相对来说比较高，在农药微胶囊的制备方面还没有普及。但是由于对现有的农药微胶囊的制备方法的研究已到了瓶颈时期，这就急需要引入新的方法来制备农药微胶囊。随着研究人员对层层自组装技术研究的不断深入，不断优化技术路线，我们相信以该技术所具有的无法比拟的优点，在不久的将来必将成为一种新的农药微胶囊制备方法。7农药微胶囊囊壁材料概述壁材是决定农药微胶囊性能的关键因素之一，选择囊壁材料的原则是：1. 聚合物要有良好的化学、物理和物理化学性质，使其能够通过适宜的微胶囊化方法在被包囊物质周围聚合成膜。且成膜容易，能包囊大量活性物质，在储存和使用时足够稳定。2. 形成的膜化学组成和外观情况要能适合在溶剂中分散， 并且使特定的活性物质有一定的释放速度。3. 壁材(包括单体及其添加剂)一定不能与芯材物质发生反应，防止降低或破坏芯材的功效。4. 形成的微胶囊壳必须能固化，有一定的强度。5. 壁材和其降解产物要对环境温和，力求材料价廉，来源广泛，成本较低。6. 微胶囊制备过程中 ,油溶性囊心物一般选用水溶性壁材 ,水溶性囊芯物质则多选用油溶性壁材。目前可作为药物微胶囊壁材的物质主要分为:天然高分子材料、半合成高分子材料、全合成高分子材料及无机材料。1.天然高分子材料天然高分子微胶囊壁材主要包括 3 类 : (1) 碳水化合物，如淀粉、乳糖、纤维素、壳聚糖、海藻酸钠和各种植物胶类 (阿拉伯胶、卡拉胶、角叉胶、黄原胶、果胶等) ; (2) 蛋白质类，如大豆蛋白、明胶、玉米蛋白、乳清蛋白等 ; (3) 蜡与脂类物质，如蜂蜡、石蜡、油脂、脂质体等。天然高分子材料常用于锐孔凝固法、 凝聚法、 喷雾干燥法等制备微胶囊时作为壁材，这类壁材安全无毒、生物相容性好、可以完全降解，不易产生环境问题，而且具有粘度大、易成膜的特点。然而天然高分子壁材包裹下的囊芯释放速度较快，缓释时间短，机械强度差，因此天然高分子材料大多应用于在医药和食品方面。由于天然高分子材料的固有缺点，应用受到了一定的局限。对天然高分子材料改性，交联一些其它高分子、与其它高分子共混或用其它高分子进行表面涂覆，使其获得性能优异的目标载体材料，是目前改善天然高分子性能的重要手段。通过在天然高分子材料中引入交联剂 ,使天然高分子交联后以共价键连接成网状或体形高分子以提高其载体材料的稳定性、降解性 、热性能等。有学者为提高羧甲基壳聚糖 (OCMC) 缓释微球性能，采用交联剂戊二醛对 OCMC 改性，并用交联的 OCMC包覆药物提高微球的稳定性和缓释性。天然高分子瓜尔胶 ( GG) 具有无毒、低成本、使用广泛、可降解等优点，但水合速率不好控制，易受微生物污染，储藏过程中粘度降低，限制其应用。有学者采用聚丙烯酰胺 ( PAAM) 与 GG 交联，得到 PPAM-GG 作为壁材包裹药物，改善了 GG 的物理化学性能以及在药物传输中的应用。2.半合成高分子材料可用于药物微胶囊壁材的半合成高分子材料主要是纤维素类衍生物。通过与纤维素分子中的羟基反应可制备一系列具有不同羟基取代基的纤维素衍生物，如甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲纤维素、醋酸纤维素和邻苯二甲酸醋酸纤维素等。半合成高分子材料的特点是毒性较小、有很大的粘度，成盐后溶解度增大，对pH比较敏感，缓释性能较好。由于半合成高分材料很容易水解，不适合高温处理，耐酸性差，因此，需要使用时临时配制。半合成材料作为壁材大都应用于医药领域，适合制备微胶囊的方法有溶剂挥发法、凝聚法。乙基纤维素 ( Et hyl Cellulose ,EC) 是水不溶性纤维素衍生物之一，因其出色的成膜性、抗湿性、化学惰性以及 pH非依赖性，使得 EC在药物制剂中得以广泛应用。采用 EC 作为载药微球壁材制备的载药微球呈规整的圆球形，大小较均匀，微球粒径在 50200m，呈典型的多核结构，并且载药微球的粒径随着 EC 浓度的增加而减小。但是，EC表面像玻璃，脆而硬，这种表面性质对药物的缓释膜非常不利。因此，需要添加其它组分提高其成膜性能，使共混物兼具优良的膜性能和较好的缓释作用。游红等选择邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)为壁材，以苏云金芽胞杆菌 (Bt) 原粉为囊芯，同时添加紫外吸收剂制备 B t 微胶囊，通过微胶囊化能显著提高 B t产品抗紫外线降解的能力，较好地解决了 CAP有机溶剂包衣所带来的环境、经济以及安全性等方面的问题。加入合适的增塑剂（如聚乙二醇），可以有效地提高微胶囊的成膜性和稳定性。3.全合成高分子材料可用于药物微胶囊壁材的全合成高分子材料可分为生物可降解和不可生物降解两类，其中生物可降解全合成高分子材料主要包括聚 (-羟基酸)、聚原酸酯、聚乳酸及其共聚物、脂肪族聚碳酸酯、聚磷酸酯、聚 (-氨基酸)等；不可生物降解全合成高分子材料主要包括聚脲、脲醛树脂、三聚氰胺-甲醛树脂等。采用全合成高分子材料作为壁材有时用一种聚合物包裹，有时用多种聚合物的复合物包裹。由于生物可降解全合成高分子材料价格昂贵，将它用作农药微胶囊壁材，生产成本较高。这些材料大多水溶性不佳，通常用于溶剂挥发法制备微胶囊。当PBS（生物塑料）单独作为药缓释的载体时，由于其降解速度快导致释药过快，可通过与其他高分子材料如聚甲基丙烯酸酯(PMMA )、聚碳酸亚丙酯（PPC)等进行共聚、共混等方法来弥补单组份材料各自的缺点，从而调节其释药速率。其中共混比共聚更简单方便，容易实现，成本较低。就聚乳酸(PLA)而言，对于载药量和粒径相近的载药微胶囊而言，载体材料降解速率对其释药有明显的影响，即载体材料的降解速率越快，药物的释放速率也越快，相对分子质量越大的PLA降解越慢。因此，要制备长效的农药微胶囊制剂，可通过对聚乳酸改性增加其相对分子质量或控制聚乳酸的晶型以延长药物的释放来实现。不可生物降解全合成高分子材料主要用于界面聚合法和原位聚合法制备农药微胶囊，壁材主要有聚脲、脲醛树脂、三聚氰胺-脲醛树脂、聚氨酯等。聚脲和聚氨酯是界面聚合法的囊壁材料，尿醛树脂和密胺树脂是原位聚合法所用囊壁材料。这类材料制得微胶囊化学性质稳定、缓释性能好、致密性好、不易降解，因此多用于微囊悬浮种衣剂。非乙腈酸酯聚氨酯避免剧毒物质乙腈酸酯的使用，已成为聚氨酯行业研究的热点。就原位合成方法而言，研究发现在同一粒径及壁厚的情况下，密胺树脂囊壁的强度比脲醛树脂的大。与相同条件下制备的以尿素和甲醛为原料的聚脲微胶囊相比，以脲醛树脂为壁材制备的微胶囊载药量及包封率均较高于聚脲微胶囊。不可生物