成人同种异体原位肝移植术后早期细菌感染.docx

成人同种异体原位肝移植术后早期细菌感染1简介肝移植手术是终末期肝病的最有效方法，但由于肝移植手术的一些既有因素，如终末期肝病常合并不同程度、不同部位的感染，手术复杂耗时长且涉及胆道系统，术后常规应用免疫抑制剂等等原因，肝移植手术后感染十分常见，有文献报道，移植术后 1 年内 有70% 的患者至少发生1 次感染，术后 1 年 75%的病倒先后发生不同类型的感染，而移植早期感染死亡率达 40% 78%。移植后感染可大致分为早期（1 月以内）、中期（1-6月）及晚期（6 月以后）三个阶段。在术后早期阶段，即第1个月内，细菌感染最常见，而在术后第2-3个月，多发生病毒或真菌感染。而细菌感染的原因及类型在术后不同阶段也有所不同(1、3、7)。在移植后第一个月，大多数感染与外科手术操作以及术后重症监护相关1、7。常见的感染类型包括肺部感染、血行感染、手术部位感染(SSIs)等8。2.危险因素肝移植术后早期细菌感染与很多因素相关，国内外已经有大量文献对其进行了分析，主要包括术前、术中、术后3个方面，表1汇总了早期细菌感染的常见危险因素。与此同时，患者出现急性排斥反应、病毒、真菌感染、移植物失功等术后并发症与术后细菌感染互为因果、相互作用，严重影响患者预后。表1肝移植受者细菌感染的危险因素术前术中术后Child Pugh评分 10分长期肾替代疗法(30d)女性性别术前低钠血症年龄在45岁以上术前已发生感染低白蛋白血症手术时间出血量多术中低血压ICU住院时间超过9d早期门静脉血栓形成术后胆漏血清铁蛋白升高严重高血糖晚期丙肝再发血清抗HCV阳性慢性移植物失功3感染部位3.1肺部感染国内外有文献报道，肝移植后患者肺部感染是术后最常见的感染部位，肺部感染的发生率为15.5%80.0%12，病死率高达40%3；而国内的发生率为30.2%72.0%4-6，以术后1个月为主47，其中7d内发生率高达78.6%8。而肺部感染也是肝移植术后死亡的主要原因之一2，有文献报道肝移植术后肺部感染的病死率为12.5%24.0%，其中肺部感染死亡例数占全部死亡例数的66.7%和71.4%46。因此，对于肝移植术后肺部感染的合理预防、早期诊断和及时处理，是提高肝移植效果至关重要。但肝移植术后肺部感染却依然未得到有效控制，加之目前抗菌药物滥用、耐药菌不断被检出以及新发流感病毒的出现，使肝移植术后肺部感染问题受到肝移植医生们的关注。在Ikegami等人(61)的研究中，肺部感染的主要病原体是革兰阴性杆菌，其发病率占总数的84%，而由其造成的短期死亡率是42%。铜绿假单胞菌、克雷伯氏菌、肠杆菌属、b型流感嗜血杆菌、流感嗜血杆菌、嗜麦芽寡养单胞菌、粘质沙雷氏菌以及MSSA和MRSA也是常见的病原体(60、62、64)。有文献报道，术前Meld评分、术中输血量、术后3 d血肌酐平均值、术后3 d液体负平衡时间及术后住院时间均与肺部细菌感染有关，因此针对这些因素采取相应预防措施可能有助于减少肝移植患者术后早期的肺部细菌感染3.2血行感染肝移植术后血行感染是另一种术后早期常见的并发症，有文献报道其发生率为291，而其导致的死亡率约在24 521，血行感染的发生时间通常为术后 1 d 至术后 3 个月，而这其中88.8 %的血行感染发生在术后 1 个月内 。以往认为革兰氏阳性球菌是移植术后早期血行感染的常见病原体17、24，然而，近几年来，革兰阴性杆菌感染的数量有了明显增加 5,41-44。国内血行感染耐药监测数据显示：1077 株血标本来源细菌，革兰阳性菌 38. 6% (416 /1077) ， 革兰阴性菌 61. 4% (661 /1077)。与此同时，耐药菌群逐渐增加，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 ( MRSA) 和凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNs） 检出率分别为 54. 5% (67 /123 ) 和 80. 5% (107 /133 ) 。超广谱 内酰胺酶(ESBLs) 大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌率分别为 72. 6% (180 /248) 和 40. 2% (49 /122) 。 铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌对亚胺培南不敏感率分别为 71. 8% (56 /78) 和 68. 6% (48 /70) ， 亚胺培南不敏感菌对抗菌药物的耐药率明显高于亚胺培南敏感菌株 。而这其中，产ESBL的G-菌尤其需要引起高度重视，国内有文献报道，产ESBL大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的患者死亡率和危险性分别是不产ESBL大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌患者的357及262倍34。而从世界范围内来看，产ESBLs 的G-菌耐药也是导致患者脓毒症死亡的重要原因，在一项持续时间超过10年的研究中，从3367名实体器官移植受者的血行感染标本中鉴定出了223例革兰氏阴性菌。革兰氏阴性菌血行感染的发病率在术后第一个月内最高，而在整个研究持续期间内，大肠杆菌分离株对氟喹诺酮类抗生素的耐药性从0%提高到44%(p = 0.002)， 有明显的线性增加趋势。而另一项研究表明，有血行感染的患者其1年死亡率明显高于那些没有血行感染的患者(28.3%比16.6%,P 0.001)。而血行感染的危险因素有很多，包括年龄、导管插入时间、糖尿病、移植术前或术后的肾脏功能障碍以及低白蛋白血症40、48等。Iida等人45的一项多变量分析研究表明, 在活体供肝移植术后3月内，Child-Pugh评分C级、术前肝性胸水或腹水需要排水、巨细胞病毒感染、ABO血型不相容、老年供体年龄是菌血症的独立危险因素 45。在这项研究中,较长的重症监护室(ICU)滞留时间、静脉导管插入术、肾功能衰竭、血液透析、糖尿病不是移植后菌血症明确的危险因素。死亡的风险与潜在疾病的严重程度菌血症的来源以及抗菌药物的选择有关24。与此同时，在血行感染的还在中, 约有1/3的患者难以确定原发感染灶, 虽经各种抗生素治疗仍不能有效控制疾病进展. 在这类患者或相应的动物模型中常存在肠道细菌和毒素的移位, 诱发和促进严重创伤、休克和感染后“二次打击”的发生和发展, 因此, 当出现经各种抗生素治疗仍不能控制脓毒症且体内找不到原发感染灶时，需考虑肠源性感染细菌移位的可能。3.3手术部位感染手术部位感染（SSIs）包括切口浅部感染、切口深部感染以及器官和腔隙感染，浅部感染仅累及表皮及皮下组织，深部组织感染则累及深部筋膜及肌层，而器官/腔隙感染则是手术操作相关的器官感染，而且需要再次手术打开或其他进一步处理【74】。流行病学数据显示，成人肝移植患者SSI的发生率在18%至37%之间，其中65%-91%发生在移植器官及其周围腔隙中【37, 38, 116】对于手术部位感染，其危险因素主要包括 ：再次移植、肝移植术中输血超过 2U、血液透析、冷缺血时间超过 400 分钟、巨细胞病毒感染。有研究认为，发生手术部位感染的风险与患者术中状态及术后并发症的相关性较患者移植术前状态更为密切。而对于手术部位感染的预防方面，主要包括坚持无菌操作、预防性应用抗生素以及明确感染源后及时清除等。同时，术后尽量避免不必要的有创操作可能有助于减少手术部位感染的发生。4术后早期细菌感染的预防与治疗对于术后早期细菌感染，其预防策略可以分为三个阶段，术前、术中和术后。首先应进行严密的手术评估，并且尽可能使术前存在的感染得到确切控制。术前即存在的脓毒症和重症肺炎以及颅内感染是肝移植102的绝对禁忌症。但对于某些紧急情况，为了拯救生命可能出现移植前感染未完全清除从而导致手术风险增大。而围手术期48小时内使用抗生素是预防细菌感染一种广泛采用的方法。不同的预防性抗生素治疗方案可能会导致不同的术后细菌感染率8。另外，有研究表明，对于慢性重型肝炎肝移植患者，术前血浆置换能改善慢性重型肝炎患者的术前状况，有利于这类患者肝移植手术的顺利进行和术后早期恢复，但不能降低术后并发症发生率及提高术后生存率。在术中及术后阶段，目前研究中比较明确的消除危险的侧率包括严格无菌操作、尽量减少手术时间、早期去除不必要的静脉导管等。而术后抗感染治疗尤为关键，对于有术后明确感染的患者，应积极抗感染治疗。对于有术后感染高危因素患者的治疗，在药敏结果回报前，应选择广谱抗生素，静脉联合用药，剂量要足，疗程要长，并注意主要针对 G - 菌的治疗。由于目前检测手段的局限性和患者免疫低下的特殊性，使得病原体的检出率远远低于实际感染的情形，初始抗感染治疗方案要尽量覆盖可能的病原体，病原体明确后再作针对性调整。鉴于移植术后感染细菌中相当一部分细菌有很强的耐药性，对于革兰阴性菌 ,可选择头孢哌酮/ 舒巴坦、头孢吡肟、碳青霉烯; 其中对于多耐药的鲍曼不动杆菌，可应用多粘菌素E+亚胺培南或美罗培南；而对于大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、或其他产超广谱内酰胺酶（ESBLs）肠杆菌属，可应用亚胺培南、或美罗培南或多尼培南，对于产碳氢酶烯酶的革兰阴性菌及铜绿假单胞菌：推荐应用多粘菌素E联合碳青霉烯类。 对于革兰阳性球菌，选用糖肽类抗菌药，怀疑混合感染时需考虑联合用药。其中，万古霉素是治疗 MRSA 感染的金标准。在菌血症的治疗方面，推荐应用万古霉素15-20mg/kg，Q8h-Q12h iv，去甲万古霉素和替考拉宁剂量同前。近年来新的抗MRSA感染药物研发已取得不少进展，如已有市售的利奈唑胺、达托霉素、替加环素、特拉万星、头孢洛林等。 与此同时，对于确定的感染灶的处理要及时，对皮肤软组织感染，肝、肾周脓肿，应尽早行外科清创或脓肿切开引流。而对于术后严重感染，必要时需减量或停用免疫抑制剂以协助抗感染治疗。有研究表明【2】，术后无激素的免疫抑制方案是安全、有效的，并且有助于减少术后感染，而相关META分析结果并不完全支持这一结论【3】，故有研究建议在肝移植术后可以不使用激素，但必须加用新型高效的免疫抑制剂。而对于抗感染疗效明确后何时恢复免疫抑制治疗，仍需大样本高质量的临床研究进一步探讨与此同时，术后应该进行积极地营养支持治疗，尽早恢复肠内营养，促进肠道功能恢复，可降低肠源性感染的风险。有研究认为，选择性肠道去污能够减少肠源性感染的发生，但一项META-分析显示，在减少细菌感染和伤口并发症方面，如选择性肠道去污、纤维+活性乳酸菌、灭活乳酸菌+纤维或不同剂量的粒细胞集落刺激因子等，并没有显著的获益109。而对于严重感染性并发症的处理。一旦确定发生感染性休克即应立即扩容、改善微循环，积极有效地抗感染治疗，并根据病情选用血管活性药物。如患者并发急性肾功能损害，可应用连续肾脏替代治疗。文献报道，CRRT 对于改善肝移植术后感染所致的急性肾功能衰竭具有明确的效果 , 可提高肝移植患者的生存率。而当患者血淋巴细胞绝对计数 0.510 9/L，提示患者出现骨髓抑制，可应用细胞