病毒性肝炎抗病毒治疗的新进展-课件.ppt

病毒性肝炎抗病毒治疗的新进展北京大学第一医院斯崇文北京大学第一医院斯崇文 乙型肝炎抗病毒治疗的一些进展 MargolisHS etal SemLiverDis 1991 11 84 92 慢性HBV感染率 3 5亿慢性感染者 2 低 2 7 中 8 高 慢性HBV感染率分布 HBV感染的流行情况及其严重性 全世界HBV感染者 3 5亿 中国HBV感染者 1 2亿 慢性乙型肝炎 3000万 其中10 20 发展为肝硬化 1 5 肝硬化可以发展为肝细胞性旰癌 每年死于乙肝相关肝病肝癌约27万 慢性乙肝抗HBV治疗的重要性和必要性 抑制HBV复制改善肝功能和肝脏病变减少肝炎病情复发提高生活质量 QOL 减少传染性降低肝硬化和肝癌的发生 慢性乙型肝炎的抗HBV治疗 干扰素 核苷类似物 免疫调节剂 干扰素治疗慢性乙肝共识 持久应答率 30 40 几点共识 适应证 ALT升高 2 5 ULN HBeAg和HBVDNA阳性的慢性乙型肝炎 ALT升高 2 ULN 观察 暂不用抗HBV药 禁忌证 重型肝炎和失代偿期肝硬化 不宜用于慢性HBV携带者 剂量和疗程 5MUtiw 疗程 6个月 完全应答者多数可获持久疗效 干扰素应答者可降低肝硬化和肝细胞性肝癌的发生 不良反应较多 较大 干扰素 治疗慢性乙型肝炎的优点1 有抗HBV及免疫调节作用2 完全应答者有持久应答3 治疗后一般无病毒变异4 减少肝硬化和肝癌的发生 干扰素 治疗慢性乙型肝炎的缺点 抑制HBV的疗效较弱较慢持久应答率较低 30 40 不良反应较多 较重须注射治疗 使用不方便 聚乙二醇化干扰素 2a 40KD 派罗欣 和聚乙二醇化干扰素 2b 12KD peg intron 具有半衰期长 可以持久保持血中干扰素有效浓度 提高疗效 每周注射1次 使用方便 新的HBV治疗药物 派罗欣 90 g 派罗欣 治疗乙肝的联合应答率 p 0 036 HBeAg消失 HBVDNA 500 000c mL 并且ALT恢复正常 0 5 10 15 20 25 30 4 5MIUIFN 2a 应答比率 180 g 270 g 12 n 51 27 n 49 28 n 46 19 n 48 PEGASYS Alldoses 24 n 143 派罗欣和干扰素对下降HBeAg定量的作用 4 5MIUIFN 2a90 gPEG IFN 2a 40KD 180 gPEG IFN 2a 40KD 270 gPEG IFN 2a 40KD 时间 周 平均HBeAg PEIU mL 0 200 400 600 800 1000 1200 1400 4 8 12 16 24 基线 20 17 25 17 44 HBVDNA降低 HBeAg消失 IFN4 5MIUtiw PEG IFNa 2a 40KD qw 应答率 派罗欣对难治乙肝患者 的疗效 n 16 n 6 n 16 n 6 基线ALT低 2xULN 且病毒载量高 HBVDNA 8log10copies mL II期临床研究已经显示派罗欣 治疗慢性乙肝疗效优于常规干扰素 更大数量病例的 期临床试验正在进行 抗HBV及抗HCV核苷类似物 第一代核苷类似物第二代核苷类似物阿糖腺苷 Vidarabine 拉米夫定 Lamivudine 无环鸟苷 Acyclovir 泛昔洛韦 Famciclovir 更昔洛韦 Ganciclovir 阿德福韦 Adefovir 病毒唑 Ribavirin Emtricitabine FTC Clevudine L FMAU 左旋脱氧胸腺嘧啶 LdT 左旋脱氧胞嘧啶 LdC 拉米夫定治疗慢性乙肝的优点 1 抑制HBV作用快而强2 毒性低 不良反应轻3 口服使用方便 拉米夫定治疗慢性乙肝的缺点 1 须长期治疗 难以确定疗程2 治疗后未出现HBeAg血清转换者 停药后易复发 并可出现病情恶化 3 长期治疗可发生病毒变异及耐药 可引起病情复发 阿德福韦 Adefovir 腺嘌呤核苷类似物阿德福韦双酯 adefovirdipivoxil 为阿德福韦前体药及口服剂口服吸收后 迅速转化为阿德福韦 能抑制病毒 阻止病毒复制体外能抑制HBV HIV HSV CMV的作用在体内和体外均能抑制YMDD变异株感染 阿德福韦 ADV 治疗慢性乙型肝炎的临床研究 入选病例 185例慢性乙型肝炎病人 HBeAg 或 HBVDNA 1 105copies ml ALT1 5 15 ULN 167例病人在治疗前和治疗48周二次肝穿 作肝组织学检查 按Knodell法计分 治疗后计分较治疗前 2分则为改善 分组 治疗组 ADV10mg d 安慰剂组疗程 48周 按2 1随机分组 研究方法 为随机 双盲 安慰剂 对照临床研究Hadziyanniss etal 37thEASLApril18 21Madril Spain Adefovirdipivoxil ADV 治疗慢性乙型肝炎的疗效 HBeAg阳性CHB 阿德福韦用药52周时的HBeAg血清转换 患者 安慰剂 阿德福韦 6 12 炎症坏死 排序评估 ITT 48周 HBeAg HBeAg aCochran Mantel Haenszel检验 Marcellinetal2003 Hadziyannisetal2003 阿德福韦的不良反应与耐药 不良反应与安慰剂相似报道的耐药率 1 6 拉米夫定耐药患者应用阿德福韦后的血清HBVDNA改变 Wilcoxon秩和检验 与拉米夫定单药治疗比较 p 0 001 p 0 001 Peters 2002 慢性乙型肝炎抗毒治疗疗效不满意的原因 抑制HBV复制 很难消除HBV HBVcccDNA很难清除 免疫耐受 病毒变异 对抗病毒药耐药 HBVDNA与宿主细胞整合 目前治疗乙肝的策略 HBV感染及复制过程 部分双链的DNA 胞浆膜 细胞核 细胞浆 内质网 A n 有感染性的HBV毒粒 DNA mRNA cccDNA 有感染性的HBV毒粒 有包膜的前基因组 肝细胞 转录 逆转录 翻译 HBVcccDNA的特性HBV cccDNA的特性 半衰期长 约30 50天 是HBV复制的原始模板 到目前为止 尚无任何药物和方法可以将其清除 HBV cccDNA是HBV持续复制和抗病毒治疗复发的根本原因 清除HBV cccDNA 部分双链的DNA 胞浆膜 细胞核 细胞浆 内质网 A n 有感染性的HBV毒粒 DNA mRNA cccDNA 有感染性的HBV毒粒 有包膜的前基因组 肝细胞 转录 逆转录 翻译 1 长期 有效的抗HBV治疗 使HBVcccDNA库耗竭2 有效打破免疫耐受 提高特异性和非特异性免疫功能 清除HBVcccDNA 清除HBV cccDNA 慢性乙型肝炎的免疫治疗 1 非特异性免疫调节剂 胸腺肽 胸腺素 1 左旋咪唑 中药等 2 HBV特异性免疫调节剂Pre S2和S蛋白疫苗HBV免疫复合物CTL多肽疫苗DNA疫苗 未来乙肝的治疗方向 打破免疫耐受 发展新的药物和免疫治疗方法 清除HBVcccDNA以根治HBV感染多种抗病毒药物的联合或序贯治疗 延长疗程 提高疗效研究个体化乙肝治疗方案 丙型肝炎抗病毒治疗的一些进展 WHO WklyEpidemiolRec 2000 75 18 19 HCV感染 全球性流行 10 Nodataavailable HCV感染的流行情况 全球HCV感染 1 7亿中国HCV感染 流行率为3 2 约4千万 HCV感染存在的问题 1 输血传播虽渐得到控制 但不洁注射尤其注射吸毒 及性传播 如艾滋病并发HCV感染 不容忽视2 隐匿性 不易早期发现及诊断3 目前尚无疫苗预防 丙肝的转归过程 AlfredoAlberti JournalofHepatology38 2003 S104 S118 急性丙肝 慢性丙肝75 85 肝硬化10 30 失代偿6 10 肝癌5 10 死亡5 10 10 40年 慢性丙肝治疗的研究进展 1 McHutchisonJGetal NEnglJMed 1998 339 1485 1492 2 PoynardTetal Lancet 1998 352 1426 1432 3 ZeuzemSetal NEnglJMed 2000 343 1666 1672 4 LindsayKLetal Hepatology 2001 34 395 403 5 MannsMPetal Lancet 2001 358 958 965 6 HadziyannisSJ EASLAnnualMeeting 2002 SVR 6 13 41 39 61 0 10 20 30 40 50 60 70 干扰素24周1998年1 干扰素48周1998年1 干扰素 RBV1998年1 2 Pegasys2000年3 4 Pegasys RBV2002年5 6 ITT分析 75 Pegasys RBV2002年 取得EVR并坚持全量的病人 派罗欣 联合利巴韦林HCV基因型1型与SVR 0 10 20 30 40 50 60 24周 48周 29 41 40 51 n 101 n 118 n 250 n 271 RBV800mg 日 RBV1000 1200mg 日 RBV800mg 日 RBV1000 1200mg 日 PEG IFN 2a 40KD 180mgqw SVR HadziyannisSJ EASLAnnualMeeting 2002 派罗欣 联合利巴韦林 HCV基因型非1型与SVR 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 78 78 73 77 n 106 n 162 n 111 n 165 SVR 24周 48周 RBV800mg 日 RBV1000 1200mg 日 RBV800mg 日 RBV1000 1200mg 日 PEG IFN 2a 40KD 180mgqw HadziyannisSJ EASLAnnualMeeting 2002 所有基因型1型患者需要派罗欣 联合RBV1000 1200mg 日 疗程48周HCV基因型非1型患者仅需派罗欣 联合RBV800mg 日 疗程24周