溶血性贫血疾病.doc

溶血性贫血溶血性贫血第一节概述【定义】溶血(hemolysis)是红细胞遭到破坏，寿命缩短的过程。当溶血超过骨髓的代偿能力，引起的贫血即为溶血性贫血(hemolyticanemia，HA)。骨髓具有正常造血68倍的代偿能力，溶血发生而骨髓能够代偿时，可无贫血，称为溶血性疾病。【HA的临床分类】按发病机制，HA的临床分类如下：（一）红细胞自身异常所致的HA1红细胞膜异常(1)遗传性红细胞膜缺陷，如遗传性球形细胞增多症、遗传性椭圆形细胞增多症、遗传性棘形细胞增多症、遗传性口形细胞增多症等。(2)获得性血细胞膜糖化肌醇磷脂(GPI)锚连膜蛋白异常，如阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)。2遗传性红细胞酶缺乏(1)戊糖磷酸途径酶缺陷，如葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏症等。(2)无氧糖酵解途径酶缺陷，如丙酮酸激酶缺乏症等。此外，核苷代谢酶系、氧化还原酶系等缺陷也可导致HA。3遗传性珠蛋白生成障碍(1)珠蛋白肽链结构异常不稳定血红蛋白病，血红蛋白病S、D、E等。(2)珠蛋白肽链数量异常地中海贫血。4血红素异常(1)先天性红细胞卟啉代谢异常如红细胞生成性血卟啉病，根据生成的卟啉种类，又分为原卟啉型、尿卟啉型和粪卟啉型。(2)铅中毒影响血红素合成可发生HA。（二）红细胞外部异常所致的HA1免疫性HA(1)自身免疫性HA温抗体型或冷抗体型（冷凝集素型、D-L抗体型）;原发性或继发性（如SLE、病毒或药物等）。(2)同种免疫性HA如血型不符的输血反应、新生儿HA等。2血管性HA(1)微血管病性HA如血栓性血小板减少性紫癜溶血尿毒症综合征(TTP/HUS)、弥散性血管内凝血(DIC)、败血症等。(2)瓣膜病如钙化性主动脉瓣狭窄及人工心瓣膜、血管炎等。(3)血管壁受到反复挤压如行军性血红蛋白尿。3生物因素蛇毒、疟疾、黑热病等。4理化因素大面积烧伤、血浆中渗透压改变和化学因素如苯肼、亚硝酸盐类等中毒，可因引起获得性高铁血红蛋白血症而溶血。【临床表现】急性HA短期内在血管内大量溶血。起病急骤，临床表现为严重的腰背及四肢酸痛，伴头痛、呕吐、寒战，随后高热、面色苍白和血红蛋白尿、黄疽。严重者出现周围循环衰竭和急性肾衰竭。慢性HA临床表现有贫血、黄疸、脾大。长期高胆红素血症可并发胆石症和肝功能损害。慢性重度HA时，长骨部分的黄髓可以变成红髓。儿童时期骨髓都是红髓，严重溶血时骨髓腔可以扩大，X摄片示骨皮质变薄，骨骼变形。髓外造血可致肝、脾大。【HA发病机制与实验室检查】（一）红细胞破坏、血红蛋白降解1血管内溶血血型不合输血、输注低渗溶液或阵发性睡眠性血红蛋白尿时，溶血主要在血管内发生。受损的红细胞发生溶血，释放游离血红蛋白形成血红蛋白血症。血红蛋白有时可引起肾小管阻塞、细胞坏死。游离血红蛋白能与血液中的结合珠蛋白相结合。结合体分子量大，不能通过肾小球排出，由肝细胞从血中清除。未被结合的游离血红蛋白能够从肾小球滤出，形成血红蛋白尿排出体外。部分血红蛋白在近端肾小管被重吸收，在近曲小管上皮细胞内分解为卟啉、铁及珠蛋白。反复血管内溶血时，铁以铁蛋白或含铁血黄素的形式沉积在上皮细胞内。如近曲小管上皮细胞脱落随尿排出，即形成含铁血黄素尿。血管内溶血过程的实验室检查如下：(1)血清游离血红蛋白血管内溶血时大于40mg/L。(2)血清结合珠蛋白血管内溶血时低于0.5g/L。溶血停止约34天后，结合珠蛋白才恢复原来水平。(3)血红蛋白尿尿常规示隐血阳性，尿蛋白阳性，红细胞阴性。(4)含铁血黄素尿(Rous试验)：镜检经铁染色的尿沉渣，在脱落上皮细胞内发现含铁血黄素。主要见于慢性血管内溶血。2血管外溶血见于遗传性球形细胞增多症和温抗体自身免疫性HA等，起病缓慢。受损红细胞主要在脾脏由单核一巨噬细胞系统吞噬消化，释出的血红蛋白分解为珠蛋白和血红素。珠蛋白被进一步分解利用，血红素则分解为铁和卟啉。铁可再利用，卟啉则分解为游离胆红素，后者经肝细胞摄取，与葡萄糖醛酸结合形成结合胆红素从胆汁中排出。胆汁中结合胆红素经肠道细菌作用，被还原为粪胆原，大部分随粪便排出。少量粪胆原又被肠道重吸收进入血循环，重吸收的粪胆原多再次通过肝细胞重新随胆汁排泄到肠腔中去，形成“粪胆原的肠肝循环”，小部分粪胆原通过肾随尿排出，称之为尿胆原。巨幼细胞贫血、骨髓增生异常综合征等因造血有缺陷，幼红细胞在成熟前已在骨髓内破坏，称为无效性红细胞生成(ineffectiveerythropoiesis)或原位溶血，可伴有溶血性黄疸，是一种特殊的血管外溶血。血管外溶血的实验室检查如下：(1)血清胆红素：溶血伴有的黄疸称溶血性黄疸，以血清游离胆红素增高为主，结合胆红素少于总胆红素的15%。黄疽的有无除取决于溶血程度外，还与肝处理胆红素的能力有关，因此HA不一定都有黄疽。慢性HA由于长期高胆红素血症导致肝功能损害，可合并肝细胞性黄疸。(2)尿常规:尿胆原增多，呈强阳性，而胆红素阴性。(3)24小时粪胆原和尿胆原:血管外溶血时粪胆原和尿胆原排出增多，前者每日排出量大于40280mg,数量受腹泻、便秘和抗生素等药物的影响。后者每日排出量大于4mg，但慢性溶血患者尿胆原的量并不增多，仅在肝功能减退不能处理从肠道重吸收的粪胆原时才会增加。（二）红系代偿性增生循环红细胞减少，可引起骨髓红系代偿性增生。此时外周血网织红细胞比例增加，可达0.050.20。血涂片检查可见有核红细胞，在严重溶血时尚可见到幼粒细胞。骨髓涂片检查显示骨髓增生，红系比例增高，以中幼和晚幼红细胞为主，粒红比例可以倒置。部分红细胞含有核碎片，如Howell-Jolly小体和Cabot环。(三）红细胞具有缺陷或寿命缩短可通过针对各类HA发病机制的实验室检查来发现红细胞的缺陷（详见以后各节）。红细胞的寿命可以用放射性核素(51)Cr标记红细胞的方法进行测定。【HA的诊断与鉴别诊断】（一）诊断1详细询问病史了解有无引起HA的物理、机械、化学、感染和输血等红细胞外部因素。如有家族贫血史，则提示遗传性HA的可能。2有急性或慢性HA的临床表现，实验室检查有红细胞破坏增多或血红蛋白降解、红系代偿性增生和红细胞缺陷寿命缩短三方面实验室检查的依据并有贫血，此时即可诊断HA。3溶血主要发生在血管内，提示异型输血，PNH，阵发性冷性血红蛋白尿等HA的可能较大;溶血主要发生在血管外，提示自身免疫性HA，红细胞膜，酶，血红蛋白异常所致的HA机会较多。4抗人球蛋白试验(Coombs试验)阳性者考虑温抗体型自身免疫性HA，并进一步确定原因。阴性者考虑Coombs试验阴性的温抗体型自身免疫性HA；非自身免疫性的其他溶血性贫血。（二）鉴别诊断以下几类临床表现易与HA混淆:贫血及网织红细胞增多：如失血性、缺铁性或巨幼细胞贫血的恢复早期;非胆红素尿性黄疽：如家族性非溶血性黄疽（Gilbert综合征等）；幼粒幼红细胞性贫血伴轻度网织红细胞增多：如骨髓转移瘤等。以上情况虽类似HA，但本质不是溶血，缺乏实验室诊断溶血的三方面的证据，故容易鉴别。无效性红细胞生成时兼有贫血及非胆红素尿性黄疽，是一种特殊的血管外溶血，应予注意。遗传性球形细胞增多症【病因和发病机制】遗传性球形细胞增多症(hereditaryspherocytosis)是一种红细胞膜异常的遗传性溶血性贫血(HA)。系常染色体显性遗传，有8号染色体短臂缺失。患者红细胞膜骨架蛋白有异常，引起红细胞膜通透性增加，钠盐被动性流入细胞内，凹盘形细胞增厚，表面积减少接近球形，变形能力减退。其膜上Ca(2+)-Mg(2+)-ATP酶受到抑制，钙沉积在膜上，使膜的柔韧性降低。这类球形细胞通过脾脏时极易发生溶血。【临床表现】2/3为成年发病，贫血、黄疸和脾大为主要临床表现，轻重程度不一。青少年者生长迟缓并伴有巨脾。感染可加重临床症状。常有胆囊结石(50%)，其次是踝以上腿部慢性溃疡，常迁延不愈。此外尚有先天性畸形，如塔形头、鞍状鼻及多指（趾）等。患者可并发再障危象(aplasticcrisis)，常为短小病毒(parvovirus)感染或叶酸缺乏所引起。患者表现为发热、腹痛、呕吐、网织红细胞减少，严重时全血细胞减少，一般持续1014天。贫血加重时并不伴黄疽加深。【诊断】有HA的临床表现和血管外溶血为主的实验室依据（见第一节）;外周血涂片中胞体小、染色深、中央淡染区消失的球形细胞增多（10%以上）;Coombs实验阴性，渗透性脆性试验提示渗透性脆性增加。红细胞的渗透性脆性与红细胞的面积体积的比值有关，球形红细胞面积体积的比值缩小，脆性增加，细胞在0.51%0.72%的盐水中就开始溶血，在0.45%0.36%时已完全溶血。红细胞于37温育24小时后再做渗透性脆性试验，有助于轻型病例的发现。据以上三点即可诊断。如伴有常染色体显性遗