恶性肿瘤脑转移暨乳腺癌脑转移化疗进展和分子靶向治疗-2009CSCO年会.ppt

恶性肿瘤脑转移暨乳腺癌脑转移化疗进展和分子靶向治疗 解放军307医院乳腺肿瘤科江泽飞 恶性肿瘤脑转移概述 流行病学 脑转移瘤是最常见的成人颅内肿瘤美国每年大约有170 000脑转移瘤病例20 40 的成人癌症患者可发生脑转移 并以肺癌 乳腺癌 黑色素瘤等实体瘤最为多见死亡率1 3 1 2的癌症患者直接死于脑转移发病率呈上升趋势系统治疗改善了癌症患者的生存期MRI可早期检测出较小的脑转移灶 流行病学概述 LinNU etal JCO2004 不同肿瘤所致脑转移的患者比例 肿瘤原发性灶 肺 乳腺 恶黑 其他不明原发灶 肾 肠 小细胞肺癌 非小细胞肺癌 50 多发性 33 20 50 5 5 15 多发性 多发性 混合性 单发性 单发性 Leietal 1999 WenKhoslaetal 2004 发病机制 脑转移的一般发生机制 基础研究表明 全身的肿瘤细胞通常经动脉循环而血行转移至脑 偶尔也会经Batson静脉丛或邻近组织直接扩散转移至脑肿瘤细胞首先位于灰白质交界处的小血管内 然后散播至脑实质进行增殖 并诱导产生新生血管完善自身的血液供给脑转移的扩散可破坏相邻神经组织的功能 罗荣城 等 肿瘤综合诊疗新进展 第3版 2008 脑转移的分子机制 Stat3 脑转移瘤核心信号通路 SRC 基因转录 GrowthFactors bFGF EGF PDGF Cytokines Oncogenes Src Ras Nuclear Cytoplasmic Extracellular R R ABL JAK RTK EGF IL 6 JAK JAK RTK SRC JAK 调控多种基因表达 BuettnerRetal ClinCancerRes 8 4 945 542002 脑转移的分子机制 Stat3信号通路示意图 脑转移癌中Stat3表达显著升高Stat3可直接调控bFGF MMP 2及VEGF基因的表达Stat3表达增加促进黑色素瘤的脑转移抑制Stat3可降低黑色素瘤的脑转移 脑转移的分子机制 Stat3参与脑肿瘤转移 临床表现 颅内高压 头痛 恶心 呕吐 62 7 感觉障碍 麻木 14 9 运动障碍 包括肌力降低 11 9 意识障碍7 5 共济失调4 4 注意力下降1 4 还有运动性失语 惊厥 面瘫 视力改变等无症状4 5 何静 冯奉仪等 乳腺癌脑转移67例临床分析 癌症 2005 24 1527 临床表现 分布位置 病灶多位于灰质和白质交界处大脑半球80 小脑15 脑干5 数目70 患者的脑转移灶呈多发性 黑色素瘤 肺癌 乳腺癌 30 患者的脑转移灶呈单发性 结直肠癌 肾细胞癌 脑转移灶的数目和分布位置 DeVitaVT etal principles PracticeofOncology 6thEdition 2001 诊断 诊断 病史和查体影像学检查增强MRI扫描增强CT扫描其他 MRA MRS MRP PET和SPECT等如原发病灶未知 则选用下列方法以明确活检胸片CT胸部 腹部 盆腔MMG 预后 年龄体力状况 KPS评分 原发肿瘤类型脑转移病灶数全身肿瘤状况颅外转移原发肿瘤确诊至出现脑转移的时间其中 KPS评分可能是最重要的预测因素 脑转移瘤的主要预后因素 LagerwarrdFJetal IJROBP1999 RTOG RPA分级 GasparL etal IJROBP1997 RTOG采用RPA方法 对1200例脑转移患者进行了预后因素分析 根据患者的年龄 KPS 原发肿瘤控制情况和是否存在颅外转移 将患者的预后分为三个等级RTOG RadiationTherapyOncologyGroupRPA recursivepartitioninganalysis 治疗 手术治疗全脑放疗 WBRT 立体定向放疗 SRS 化疗分子靶向治疗原发肿瘤的治疗肾上腺皮质激素支持治疗 当前的主要治疗方法 乳腺癌脑转移化疗进展和分子靶向治疗 乳腺癌脑转移化疗进展 乳腺脑转移概述 乳腺癌脑转移的发生率约为10 20 尸检发生率高达30 随患者生存期延长和影像学技术的发展 乳腺癌的发病率呈上升趋势转移部位一般幕上多于幕下 以额叶 顶叶居多在发现脑转移时 多数患者已经出现了淋巴结 肺 肝 骨等脏器的转移 自然生存期很短 50 70 的患者在半年内死亡乳腺癌发生脑转移的中位时间为56 5 0 204 个月 年轻患者及雌激素受体阴性者易发生脑转移 Mahmond AhmedAS etal IntJRadiatOncolBiolPhys 2002 54 810 817 ThamYL etal Cancer 2006 107 696 704 李冰 等 国际肿瘤学杂志 2007 4 270 272 乳腺癌脑转移概述 乳腺癌脑转移的诊断和治疗在诊断上 主要需行头颅CT或MRI检查综合治疗 包括手术 放疗 化疗和分子靶向治疗等方法 并根据患者的个体情况制定治疗方案乳腺癌脑转移的治疗的主要目的是最大限度保持患者的神经功能 提高患者的生活质量 Mahmond AhmedAS etal IntJRadiatOncolBiolPhys 2002 54 810 817 ThamYL etal Cancer 2006 107 696 704 李冰 等 国际肿瘤学杂志 2007 4 270 272 2009版的NCCN指南推荐替莫唑胺 TMZ 为实体瘤脑转移的标准化疗用药 数量有限的 1 3 转移灶或多个 3 转移灶复发疾病按原发肿瘤进行治疗替莫唑胺5 28方案 针对特定器官的治疗 TMZ是一种新型咪唑四嗪类口服制剂 属于烷化剂毒性反应低具有良好的中枢神经系统 脑脊液 CSF 渗透性TMZ在肺癌 黑色素瘤和乳腺癌等实体瘤的脑转移治疗中均显示出疗效 替莫唑胺 TMZ EdgardoRivera etal CANCERSeptember15 2006 Volume107 Number6 TMZ联合卡培他滨治疗乳腺癌脑转移的I期临床研究 治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性 乳腺癌脑转移患者N 24 TMZ75 100mg m2 d1 5 8 12 卡培他滨1800 2000mg m2 d1 5 8 12 Q21d 研究设计 剂量递增方案 表1 I期研究所制定的剂量增加方案 患者基线特征 研究终点 主要终点 最大耐受剂量 MTD 次要终点 缓解率 RR 疗效持续时间神经功能 研究结果 疗效 研究结果 安全性 表3 各剂量组患者在整个治疗过程中出现的不同级别的最常见的不良事件 研究结论 TMZ联合卡培他滨治疗乳腺癌脑转移有效且耐受性良好最常见的不良反应是乏力血液学不良反应多为血小板减少和中性粒细胞减少 易于处理 3 4度者少见 替莫唑胺联合同步WBRT治疗脑转移瘤 一项单组II期临床研究 RaffaeleAddeoetal BMCCancer 2007 7 18 研究设计 WBRT 30Gy 3Gy 5d w 2weeks ConcomitantTMZ75mg m2 d 14d PatientswithmeasurableBrainMetastasesn 59 PrimaryEndpoint ResponseandfeasibilitySecondaryEndpoint TTP OS mTTR MaintainTMZ150mg m2 d d1 5 Q28d 6Cycle 研究结果 中位生存期 MST 13 00Mo 中位生存期 13 00个月 总体生存比例 月 TMZ联合WBRT显著提高患者QoL FACT G 评分 月 研究结论 WBRT联合替莫唑胺治疗实体瘤脑转移有效WBRT联合替莫唑胺治疗脑转移能显著提高生活质量 P 0 0001 WBRT联合替莫唑胺在极大多数患者中具有很好的安全性 乳腺癌脑转移分子靶向治疗 靶向治疗有望成为脑转移瘤治疗的新策略之一治疗的靶点包括EGFR及其酪氨酸激酶 内源性信号传导通路 基质金属蛋白酶 细胞周期通路和细胞凋亡途径等目前已进入脑转移瘤临床研究领域的靶向治疗药物主要为EGFR TKI 如吉非替尼 拉帕替尼等近年的研究证实 吉非替尼 拉帕替尼等分子靶向药物对脑转移瘤表现出疗效 1 ChiuCH etal LungCancer 20052 LinNU etal ClinCancerRes 2009 概述 EGFR 表皮生长因子受体TKI 酪氨酸激酶抑制剂 N 3 氯 4 3 氟代苄基 氧 苯基 6 5 2 甲磺酰 乙基 氨基 甲基 2 呋喃基 4 喹唑啉胺 Lapatinib分子结构 拉帕替尼是第一类针对ErbB1和ErbB2的酪氨酸激酶的双重小分子口服抑制剂属于4 苯胺喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂作用于细胞内 可逆结合激酶的胞浆ATP结合位点 从而阻止受体磷酸化和激活体内外试验证明了它对多种实体肿瘤有明显的抑制作用 拉帕替尼 lapatinib SpectorNL etal JClinOncol 2005 拉帕替尼治疗HER 2阳性乳腺癌脑转移患者 一项多中心 II期研究 NancyU Linetal ClinCancerRes2009 15 4 February15 2009 研究设计 研究终点 主要研究终点CNS客观缓解率次要研究终点安全性和耐受性神经征象和症状 NSS PFS和OS 拉帕替尼单药治疗的疗效 表3 拉帕替尼单药治疗的疗效增加 MITT人群 脑转移病灶的体积变化 50 缩小20 50 缩小 0 20 缩小 0 增加 患者人数 自基线起 CNS病灶体积最大变化的百分比 自基线起 CNS病灶体积最大变化的百分比 PFS和脑转移病灶体积变化的相关性分析 表4 PFS 亚组分析 n e 无法评估 肿瘤退缩的持久性 对接受拉帕替尼和卡培他滨治疗且脑转移病灶总体积缩小 20 的20例患者的观察 自基线起 肿瘤体积变化 基线8周16周24周32周 安全性 表2 以最高CTC毒性级别作为统计标准的6种最常见不良反应 不考虑是否与拉帕替尼治